KR830000084B1 - 코르티코이드-17-(알킬 카보네이트)의 제조방법 - Google Patents

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Description

코르티코이드-17-(알킬 카보네이트)의 제조방법

본 발명은 하기 일반식(I)을 가지며 항염증제로 유효한 스테로이드-21-한로게노-17-(알킬 카보네이트)의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서

A는

그룹을 나타내며,

Y는 수소, 불소 또는 염소원자를 나타내고,

Z는 수소, 염소, 불소 또는 메틸그룹을 나타내고,

R₁은 불소, 염소, 브롬 또는 요드를 나타내고,

R₂는 탄소수 1내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 나타내고,

R₃는 수소, α-또는 β-위치에 존재하는 메틸기, 불소 또는 하나 또는 두개의 불소원자로 임의로 치환된 메틸렌그룹을 나타내며,

표시는 3-데옥소-스테로이드핵의 2번과 3번의 위치에 융합되어 있고 임의로 두개의 질소원자중의 하나에 탄소수 1내지 4의 알킬기를 갖거나 할로겐 치환이 가능한 페닐그룹을 임의로 함유하는 피라졸환을 나타내며 이외에도 스테로이드 모핵의 1,2-위치 및 또는 2,3-및/또는 6,7-및/또는 9,11-위치에 이중결합이 임의로 더 있는 경우가 있다.

본 발명에 따라 일반식(I)화합물은 다음과 같이 제조한다.

a) R₂, R₃, A, Y, Z 및

이 일반식(I)에서 정의된 바와 같으며 R₁은 R₄가 탄소수 1내지 4의 알킬기, 페닐기, 메틸페닐기, 에틸페닐기, 플루오로페닐기, 브로모페닐기, 클로로페닐기나 니트로페닐기로 표시되는

기이며, 1,2-및/또는 2,3-및/또는 6,7-및/또는 9,11-위치에 이중결합이 있을 수도 있는 일반식(I)의 스테로이드-21-알킬-또는-아릴-설포네이트-17-(알킬카보네이트)를 불활성 유기용매 및/또는 임의로 수성매질중에서 상전이법에 따라 할로겐음이온을 공여하는 화합물과 반응시키거나, 또는

b)A, Y, Z,

, R₂와 R₃가 일반식(I)에서 정의된 바와 같고, 1,2-및/또는 2,3-및/또는 6,7-및/또는 9,11-위치에 이중결합을 가질 수도 있는 일반식(II)의 코르티코스테로이드-17,21-(디알킬 오르토카보네이트)를 불활성유기 용매중에서 할로겐을 공여하는 무기 또는 유기산 할라이드 또는 트리페닐메틸 클로라이드와 반응시킨다.

상기 제조방법 a)에서 출발물질로 사용되는 화합물로서 R₁이 알킬-, 아르알킬-또는 임의로 치환된 아릴-설폰산 에스테르기를 표시하는 일반식(I)의 스테로이드-21-알킬-또는-아릴-설포네이트-17-(알킬 카보네이트) 화합물은 DE-OS 2,735,110호에 기술된 방법에 따라 제조할 수도 있다. 제조방법 b)에서 사용되는 일반식(II)의 스테로이드-17α, 21-(디알킬오르토카보네이트) 화합물은 일반적으로 독일연방공화국 특허 명세서 제1,668,079호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.

다음과 같은 17,21-디하이드록시-스테로이드 또는 코르티코이드의 스테로이드 -17 α, 21-(디알킬오르토카보네이트) 및 스테로이드-21-알킬-또는-아릴-설포네이트-17-(알킬카보네이트)화합물로 사용할 수 있다.

크티손, 하이드로코티손, 라이히스타인 물질 S, 프레드니손, 프레드니솔론, 6α -메틸프레드니솔론, 16α-및 16β-메틸프레드니솔론, 9α-플루오로-및 9α-클로로-프레드니솔론, 16-메틸렌-프레드니솔론, 6α, 9α-디플루오로프레드니솔론, 6α-메틸-9α-플루오로-프레드니솔론, 6α-플루오로프레드니솔론, 9α-플루오로-16α-메틸-프레드니솔론, 9α-플루오로-프레드니솔론, 9α-플루오로-16α-메틸-프레드니솔론, 9α-플루오로-프레드니솔론, 9α-플루오로-16α-메틸-프레드니솔론, 6α-플루오로-16α-메틸-프레드니솔론, 6α-플루오로-16β-메틸-프레드니솔론, 6α-플루오로-16-메틸렌-프레드니솔론, 6α,9α-디플루오로-16α-메틸-프레드니솔론, 6α, 9α-디플루오로-16β-메틸-프레드니솔론, 6α,9α-디플루오로-16-메틸렌-프레드니솔론, 9α-플루오로-6α,16α-디메틸프레드니솔론, 9α,16α-디플루오로-프레드니솔론, 6α,9α-트리플루오로 -프레드니솔론, 17α,21-디하이드록시-Δ 4(5),9( 11 )-프레그나디엔-디온(3,20), 17α, 21-디하이드록시-9β-11β-옥시도-Δ⁴-프레그넨-디온-(3,20), 17α, 21-디하이드록시-9α, 11β-디클로로-Δ^1＇4-프레그나디엔 -디온-(3,20), 17α, 21-디하이드록시-Δ4(5),6(7)-프레그나디엔-디온(3,20), 데속시코르티코스테론, 코르티코스테론, 16α-메틸-코르티스테론, 9α-플루오로-16α-메틸-코르티코스테론, 6α, 9α-디플루오로-16α-메틸-코르티코스테론, 6α-플루오로 -16α-메틸-코르티코스테론, 6,16α-2-디메틸-4,6-프레그나디엔-11β-17α, 21-트리온-〔3,2-C〕-2'-페닐피라졸 및-2'-p-플루오로페닐피라졸과 불소에 의해 9-위치에서 치환된 상응하는 화합물이며 또한 6α-플루오로 및/또는 9α-플루오로 및/또는 11β-하이드록시 치환체 대신에 상응하는 구조로 배향된, 클로로 치환체를 갖는 상술한 코르티코이드도 사용할 수 있다. 상술한 스테로이드-21-알킬-또는-아릴-설포네이트-17-(알킬카보네이트) 화합물중에서 다음 화합물들이 바람직하다.

21-메탄-, 21-벤젠-, 21-톨루엔, 21-p-클로로벤젠-및 21-p-니트로벤젠-설폰산 에스테르는 물론 17-메틸-, 17-에틸-, 17-n-프로필-, 17-n-부틸-및 17-n-펜틸카보네이트가 있다. 바람직한 스테로이드-17,21-(디알킬오르토카보네이트)류로는 17,21-디메틸, 17,21-디에틸-, 17,21-디-n-피로필, 17,21-n-부틸 및 17,21-n-펜틸, 카보네이트가 있다.

제조방법 a)의 불소, 염소, 브롬 또는 요드와 같은 할로겐원자에 대한 21-알킬-또는 21-아릴-설폰산 에스테르의 친핵성 교환반응은 기지 방법에 따라 수행된다. 이목적을 위하여서는 스테로이드-21-설폰산-17-(알킬카보네이트)를 0℃에서 용매의 비점까지의 온도, 바람직하게는 70°내지 120℃사이의 온도에서 1분에서 7일까지, 바람직하게는 0.5내지 16 시간동안 알카리금속, 알카리토금속 또는 트리알킬 암모니움 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 요다이드와 반응 시키는데, 바람직한 알카리금속으로는 리튬, 나트륨 또는 칼륨, 알카리토금속으로 바람직하기는 마그네슘 또는 칼슘, 트리알킬 암모니움으로 바람직하기는 트리메틸-, 트리에틸-, 트리프로필-, 트리부틸-암모니움과 불활성용매, 바람직하게는 비양자성 및 극성용매, 예를들면 아세톤, 에틸 메틸케톤, 디메틸포름아마이드, N, N-디메틸-아세트아마이드, 아세토니트릴, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸-인산트리아마이드, 디메틸설폭사이드나 임의로 상기한 용매혼합용매 중에서 실제적으로 무수 조건하에서 반응시켜서 분리하고 통상의 방법대로 반응혼합물을 임의로 염화나트륨을 함유하는 물에다 부어 생성된 고체나 유상 침전물을 여과하거나 또는 적절한 유기용매로 추출하여 물로 세척한 다음 용매를 증류하여 버리고 적합한 용매나 용매혼액으로 재결정하는 방법으로 정제한다.

특히 우수한 본 제조방법에 따라 상술한 금속할라이드의 양이온을 착이온형성에 적합한 용매, 바람직하게는 “크라운 에테르”와 착화합물을 형성시킨다. 결과적으로 일어나는 각 할라이드 이온의 친핵성도가 증가됨으로써 0°내지 30℃사이의 온도에서도 충분히 용이하게 할로겐에 대해서 설포네이트기가 교환될 수 있다.

예를들면 이런 목적을 위해서는 스테로이드-17-(알킬카보네이트)-21-설폰산 에스테르를 상술한 용매나 용매혼합물에 용해하고 임의로 클로로포름이나 메틸클로라이드 또는 벤젠, 톨루엔 또는 사이클로헥산과 같이 비염소화된 탄화수소를 첨가하여 얻어진 용액을 1내지 3몰당량의 크립레이트용액 〔특정한 금속할라이드를 크라운에테르 (예 : 18-크라운 6) 또는 폴리옥사디아자마크로비사이클 (예 : 크립토픽스^(R)211 또는 221 또는 222)과 특정용매중의 하나중에서 임의로는 촉매량의 저분자알콜, 바람직하게는 메탄올이나 에탄올, 또는 1내지 5몰 당량의 지정된 금속할라이드 하나와 촉매량의 크라운 에테르 또는 상기 형태(0.001내지 0.01몰당량)의 폴리옥시 디아자마크로비사이클과 반응시켜 제조〕과 24시간 내지 14일동안 바람직하기는 7일간 0°내지 60℃사이의 온도에서, 바람직하게는 실온에서 반응화합물을 통상의 방법으로 처리한다.

특정 할라이드 이온중의 하나에 대해 스테로이드-21-설폰살 에스테르를 친핵적으로 교환하는 반응은 소위 “상전이촉매”에 의해 강하게 촉진시킬 수 있다. 이러한 경우에, 친핵교환 반응은 촉매량의 제4급 암모니움이나 포스포니움 염 또는 크라운 에테르 존재하에 할라이드 이온을 염의 형태로 첨가하였을 때 유기용매 또는 용매혼합물과 수성층 사이에서 일어난다. 이 반응을 진행시키기 위해서는 예를들면 스테로이드-21-설포네이트를 전술한 용매중의 하나, 바람직하게는 아세토니트릴 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매나, 칼륨플루오라이드, 염화칼륨, 브롬화칼륨이나 요드화칼륨과 같은 전술한 알카리금속 또는 알카리토금속 할라이드를 물과 촉매로서 트리카프릴메틸-암모니움클로라이드, 트리-n-옥틸메틸암모니움 클로라이드, 트리부틸헥사데실-포스포니움 요오드나 브로마이드와 같은 4급 암모니움 할라이드 또는 암모니움설포네이트 0.01내지 1몰 당량에 녹인 용액에 용해시키거나 또는 촉매로서 “〔18〕 크라운-6”와 같은 크라운 에테르에 용해시킨다. 반응혼액은 10분 내지 100시간동안 바람직하게는, 30분에서 48시간동안 0℃내지 반응혼합물의 비점까지의 온도, 바람직하게는 60°내지 110℃의 온도에서 반응시킨다.

반응혼합물은 통상의 방법, 예를들면 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 염소화된 유기용매로 한차례 또는 수차례 추출하고 물로 세척하여서 용매를 증발시킨다. 잔사는 통상적인 방법에 따라 처리하여 순수한 물질을 얻는다.

제조방법 b)에 따라 본 발명의 스테로이드-17-(알킬카보네이트)-21-할라이드를 기본물질인 스테로이드-17,21-(디알킬 오르토카보네이트)를 실리할라이드와 같은 유기 또는 무기 할로겐 공여물질, 예를들면 트리에틸실릴 또는 트리메틸클로라이드, 브로마이드, 요오다이드나 플루오라이드를 인산 또는 인산할라이드 바람직하게는 인옥시클로라이드, 인트리 및 펜타클로라이드 또는 브로마이드 또는 아실 클로라이드, 바람직하게는 아세틸 및 옥살릴클로라이드 또는 p-톨루엔-설폰산 클로라이드나 메탄-설폰산 클로라이드와 같은 설포닐 할라이드와 용해시키거나 N-클로로석신이미드, N,N-디브로모벤젠-설폰아마이드와 같은 N-할로아마이드나 이미드, 또는 트리페닐메틸클로라이드와 같은 트리페닐알킬 할라이드와 전술한 유기용매중의 한가지나 또는 용매혼액 중에서 1분 내지 60시간, 바람직하게는 5분 내지 24시간동안 0℃내지 사용된 용매의 비점사이의 온도, 바람직하게는 실온에서 120℃까지의 온도사이에서 반응시킨다.

이 반응에서 17,21-(디알킬 오르토카보네이트)환을 환상의 오르토카보네이트가 개환되어 직선상의 17-(알킬카보네이트)가 되도록 하는 반면 할로겐이 21번 위치에 있도록 개환화시킨다.

사용한 스테로이드-17-(알킬카보네이트)-21-설폰산 에스테르나 21-올스는 DE-OS 2,735,110에 기술된 방법에 따라 제조되며 기본 스테로이드-17,21-(디알킬오르트카보네이트)는 독일연방공화국 특허 제1,668,079호에 기술되어 있는 공정에 따라 제조될 수 있다.

공정 생성물은 중요한 약리학적 성상을 지니고 있다. 우선 이 화합물들은 매우 강한 국소적인 항 염증(熱素)효과를 지니며 항염증 효과의 국소대 전신 비는 약리학적 표준 검사로부터 추론할 수 있을 정도로 바람직하다.

이들 화합물은 매우 강한 국소 및 항염증효과 때문에 이들은 여러가지 이유에서 기인하는 염증성 피부병치료에 현탁제, 연고, 크림, 용액, 스프레이 및 기타형태로 인체 및 가축에 유효하게 사용된다. 인체 및 가축에 사용할 때는 본 발명의 화합물을 0.025내지 1%함유하는 제제를 사용한다.

강조해둘 것은 본 화합물은 항염증효과의 국소대 전신비가 높기 때문에 다량을 장기간 사용해도 아주 가벼운 전신반응만이 나타나는 장점을 갖고 있다는 점이다. 이 밖에도, 본 화합물은 출발물질인 사이클릭코르티코이드-17,21-오르토카보네이트보다도 더 산에 안정하다는 사실이다. 바로 이 점이 본 화합물의 치료제로서의 용도에 결정적으로 중요한 점이다.

다음의 실시예들은 본 발명을 설명한 것이다.

융점은 토톨리 장치(Tottoli apparatus)로 측정했으며 보정은 하지 않았다.

IR스펙트럼(KBr)은 퍼킨-엘마 521그레이팅 스펙트로포토메타를 사용하여 기록하였다. 각 경우마다 특징있는 벤드만 표시하였다. UV스펙트럼(메탄올사용)은 벡크만 DK 1A스펙트로포토메타를 사용하여 측정하였다. 매스 스펙트럼(MS)은 MS 9장치 (Messrs, AEI)를 사용하였다.

시판품 실리카겔 F₂₅₄판(Messrs, Merck)을 TLC측정을 위해 사용하였다.

달리 언급이 없으면 사용된 용매는 메틸렌클로라이드 : 메탄올=19 : 1인 용매계를 사용한다. 각 경우마다 전개는 1회만 행한다. TLC를 행한후 10%강도를 가진 메탄올성 황산을 분무하여 100℃까지 가열하면 반점들이 나타난다. Rf치는 언제나 상대적인 값으로 측정한다. 컬럼 크로마토그라피를 행하기 위해서는 입자크기가 0.093내지 0.2mm(Messrs, Merck)인 실리카겔 60을 사용한다.

[실시예 1]

a) 2.2g의 건조 리튬클로라이드를 20ml의 무수 디메틸포름아마이드 1g의 프레드니솔론-17-(에틸카보네이트)-21-메탄 설포네이트를 녹인 용액에다 혼합하여 두시간 동안 100℃, 질소기류중에서 교반한다. 반응혼액을 염화나트륨을 함유하는 물 150ml정도에다 부어 놓은 뒤 이 혼합액을 메틸렌클로라이드로 세게 추출한다. 유기층은 물로 세척하고 건조시키고 진공상태하에서 증류시켜 용매를 완전 제거한다. 1.2g의 거품상 물질이 얻어지는데 이를 30g의 실리카겔을 사용한 크로마토그라피를 메틸렌클로라이드를 사용하여 행한다. (컬럼의 크기 : 2.5x10cm). TLC에서 비교적 일정한 Rf치 0.60을 나타내는 용출액들을 모아 증류시켜 용매를 제거한다. 잔사는 메탄올/디이소프로필 에테르로 재결정시켜 융점이 167°내지 168℃인 690mg의 21-데옥시-프레드니솔론-17-(에틸카보네이트)-21-클로라이드를 얻는다.

특징 IR밴드 3520, 3430, 1740, 1725, 1650, 1270cm^-1

매스 스펙트럼

=450

TLC : Rf =0.63

UV

max=238nm;

=15,100

바인슈타인 시험

(Beilstein test)양성

b) 프레드니솔론-17-(에틸카보네이트)-21-메탄설포네이트 대신에 동몰량의 프레드니솔론-17-(에틸카보네이트)-21-톨루엔설포네이트와 21-p-클로로벤젠설포네이트를 반응시켜 실시예 1a)의 조건과 동일하게 수행했을 때 실시예 1a)에 표시된 것과 동일한 결과를 갖는 화합물이 생성된다.

[실시예 2]

실시예 1a)나 1b)에서 리튬 클로라이드)대신에 동몰량의 리튬브로마이드를 사용하여 전술한 바에 따라 반응시키고 메탄올/에테르로 재결정시키면 융점이 164°내지 166℃인 21-데속시-프레드니솔론-17-(에틸카보네이트)-21-브로마이드가 490mg얻어진다.

IR 밴드 : 3440, 1730, 1655, 1610, 1270cm^-1

TLC : Rf=0.63

UV :

max=238nm;

=14,750

바일슈타인 실험 : 양성

[실시예 3]

460mg의 요도화 나트륨을 46ml의 무수 에틸메틸케톤에 2.3g의 프레드니솔론-17-(에틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트를 녹인 용액을 가한다. 이 혼합물을 2시간 동안(30분 후 쯤 침전이 나타난다)환류시킨 다음 450ml의 염화나트륨을 함유하는 물에 붓고 메틸 렌클로라이드로 세게 추출한다. 함께 모은 추출액을 물로 세척하여 건조하고 증류시켜 용매를 제거하면 거품상의 잔사가 얻어지면 이 잔사는 디에틸에테르로 결정화시킨다. 2.1g의 무정형 21-데옥시-프레드니솔론-17-(에틸카보네이트) -21-요드가 얻어진다.

IR 밴드 : 3400, 1730, 1650, 1610, 1270cm^-1

UV :

max=238nm;

=15150

TLC : Rf=0.50

(운출제 : 톨루엔 : 메탄올), (아세톤=80 : 20 : 5)

요드분석치 : 이론치 : 23,4%, 실측치 : 21.6%

[실시예 4]

21-데속시-21-플루오로-프레드니솔론-17-(에틸카보네이트)

1g의 프레드니솔론-17-(에틸카보네이트)-21-메탄설포네이트를 8ml의 아세토니트릴에 145mg의 18-크라운-6과 190mg의 칼륨플루오라이드를 가하여 35분간 실온에서 미리 교반시킨 현탁액에 가한다.

교반을 질소기류(N₂)하에 80℃에 8시간동안 계속한다. 냉각시킨 후에 계속 교반하면서 50ml의 물에 첨가하여 통상대로 진행하면(메틸렌클로라이드로 추출, 물로 재차 세척, 감압하에서 증류에 의해 용매제거, 실시예 1에서와 같이 크로마토그라피에 의해 정제 및 용출잔사를(TLC에서 균일) 메탄올/디이소프로필에테르로 재결정시킴) 융점이 170℃인 310g의 21-데속시-21-플루오로-프레드니솔론-17-(에틸카보네이트)를 얻는다.

IR 밴드 : 3520, 1735, 1720, 1650, 1270cm^-1

UV :

max=238nm,

=1480

프레드니솔론-17-(에틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠 설포네이트의 제법

1.8g의 p-클로로벤젠설폰산 클로라이드를 0℃에서 35ml의 무수아세톤과 12ml의 무수피리딘에 3g의 프레드니솔론-17-(에틸카보네이트를)를 녹인 용액에다 가한다. 0°에서 부터 22℃까지 온도를 점차로 올리면서 20시간동안 교반후 반응액을 물에 가하고 침전되는 유상의 물질을 여과하여 메틸렌 클로라이드에 취하고 세척하여서 용매를 감압하에서 농축시킨다. 잔사는 메틸렌 클로라이드를 용출제로 사용하여 실리카겔(컬럼 4x14cm) 컬럼크로마토그라피를 행한다. TLC상에서 Rf치가 0.60인 부분을 함께 모아서 에탄올/에테르로 결정화시킨다. 융점이 188℃인 2.6g의 프레드니솔론-17-(에틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트를 얻는다.

매스스펙트럼 : M⁺=605

IR : 3430, 3320, 1740, 1655, 1620, 1600, 1510, 1370, 1280, 1190, 1030cm^-1

[실시예 5]

a) 2.2g의 건조리튬 클로라이드를 20ml의 무수디메틸포름아마이드에 1g의 프레드니솔론-17-(n-프로필 카보네이트)-21-메탄-설포네이트를 녹인 용액에다 가하여 이 혼합액을 두시간 동안 100℃에서 질소기류하에 교반한다. 반응액은 염화나트륨을 함유하는 약 150ml의 물에다 부어 넣은다음 전체용액을 메틸렌 클로라이드로 세게 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 건조하며 용매는 감압하에 증류로 제거시킨다. 1.2g의 거품상 잔사가 얻어지며 이 잔사는 메틸렌클로라이드를 용출제로 하여 30g의 실리카겔을 사용한 컬럼크로마토 그라피(컬럼의 크기 2.5x10cm)를 행하여 정제한다.

TLC에서 균일한 Rf치인 0.60을 나타내는 용출액 부분을 모으고 증류를 행하여 용매를 제거한다. 잔사는 메탄올/디이소프로필에테르로 재결정시킨다. 융점이 128°내지 130C인 710g의 21-데속시-프레드니솔론-17-(n-프로필카보네이트)-21-클로라이드를 얻는다.

IR밴드 : 3420,1730,1650,1610,1270,1080cm^-1

TLC : Rf=0.60

UV :

max=238nm;

=15300

b) 실시예 5a)와 같은 조건하에 프레드니솔론-17-(n-프로필카보네이트)-21-메탄설포네이트 대신에 동몰당량의 프레드니솔론-17-(n-프로필카보네이트)-21-톨루엔 설포네이트 또는-21-n-클로로벤젠설포네이트를 반응시켜 실시예 5a)와 동일한 성상결과를 가지는 물질이 얻어진다.

[실시예 6]

실시예 5a)나 5b) 반응에서 동몰당량의 리튬브로마이드를 리튬클로라이드대신 사용하고 동일한 조건하에 실험을 행하여서 생성물을 기술한 대로 처리하고 메탄올/에테르로 결정화시키면 490g의)융점이 102°내지 105℃인 21-데속시-프레드니솔론-17-(n-프로필카보네)-21-이트브로마이드를 490g 얻는다.

IR 밴드 : 3440,1730,1650,1610,1270

TLC : Rf; 0.63

UV :

max=238nm;

=14900

[실시예 7]

460mg의 요드화나트륨을 46ml의 무수에틸메틸케톤에 2.3g의 프레드니솔론-17-(n-프로필카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트를 녹인 용액에다 가한다. 두시간 동안 환류시킨다음 반응혼액을 교반시키면서 염화나트륨을 함유하는 450ml의 물에다 첨가하여 메틸렌클로라이드로 세게 추출한다. 추출물은 모아서 물로 세척하고 건조하며 용매는 증류해 버리며 이렇게 하면 2g의 거품상 잔사인 21-데속시-프레드니솔론-17-(n-프로필카보네이트)-21-요다이드가 얻어진다.

IR밴드 : 3420,1730,1650,1610,1255cm^-1

바일슈타인실험 : 양성

TLC : Rf=0.50(용출제=톨루엔; 메탄올아세톤=80 : 20 : 5)

UV :

max=237nm;

=13800

[실시예 8]

실시예 4에 기술된 방법에 따라 1g 의 프레드니솔론-17-(n-프로필 카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트를 반응시켜 21-데속시-프레드니솔론-17-(n-프로필카보네이트)-21-플루오라이드를 얻는다.

UV :

max=238nm;

=13900

프레드니솔-17-(n-론프로필카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트

1.75g의 n-클로로벤젠설폰산 클로라이드를 0℃에서 3g의 프레드니솔론-17-(n-프로필카보네이트)를 35ml의 무수아세톤과 12ml의 무수 피리딘에 녹인 용액에다 적가한다. 반응액은 20시간동안 온도를 0°에서 22℃까지 점차 올리면서 교반한 다음 물에다 부어 메틸렌클로라이드로 추출하고 세척한 뒤 추출물은 진공에서 농축한다. 잔사는 메틸렌클로라이드를 용출제로 사용하여 실리카켈(컬럼 4x4cm)크로마토그라피를 행한다.

TLC상의 Rf치가 0.60인 분획은 모아 에탄올/에테르로 결정한다.

융점이 105℃인 2.5g의 프레드니솔-17-(n-론프로필카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트를 얻는다.

매스스펙트럼 :

=620

IR : 3430,1730,1655,1610,1600,1350,1265,1170,1030cm^-1

[실시예 9]

실시예 1 a)에 준하는 방법에 따라 1g의 프레드니솔론-17-(n-부틸카보네이트) -21-메탄설포네이트를 2g의 리튬클로라이드와 반응시킨다. 디이소프로필에테르를 사용하여 결정화시켜서 융점이 151°내지 15℃인 670mg의 21-데속시-프레드니솔론-17-(n-부틸카보네이트)-21-클로라이 드를 얻는다.

IR밴드 : 3430,1740,1660,1610,1270cm^-1

UV :

max=238nm;

=14750

바일슈타인 실험 : 양성

[실시예 10]

1g의 프레드니솔론-17-(n-부틸카보네이트)-21-메탄설포네이트를 4.5g의 리튬브로마이드와 반응시켜 실시예 1a)에 기술된 방법에 따라 처리한다. 약간의 디이소프로필 에테르를 가한다음 분해를 수반한 융점이 140℃인 685mg의 21-데속시-프레드니솔-17-(n-론부틸카보네이트)-21-브로마이드를 얻는다.

UV :

max=238nm;

=15200

바일슈타인 실험 : 양성

[실시예 11]

2.3g의 프레드니솔론-17-(n-부틸카보네이트)-21-p클로로벤젠설포네이트를 460mg의 요드화나트륨과 반응시키며 반응산물은 실시예 3에 기술된 바와 같이 처리한다. 약간의 에테르를 가한 후 분해를 수반한 융점이 100℃인 2.3g의 21-데속시-프레드니솔론-17-(n-부틸카보네이트)-21-요다이드를 얻는다.

UV :

max=237nm;

13600

바일슈타인실험 : 양성

1g의 프레드니솔론-17-(n-부틸카보네이트)-21-클로로벤젠설포네이트를 불화칼륨과 반응시키고 그생성물을 실시예 4에 기술된 바와 같이 처리하면 21-데속시-프레드니솔론-17-(n-부틸카보네이트)-21-플루오라이드가 얻어진다.

UV :

max=238nm;

=14400

프레드니솔-17-(n-론부-틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트는 프레드니솔론-17-(에틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트를 제조하기 위하여 실시예 4의 두번째 부분에 기술된 방법에 따라 프레드니솔론-17-(n-부틸카보네이트)와 -p-클로로벤젠설폰산 클로라이드로부터 제조된다.

[실시예 12]

1g의 프레드니솔론-17-(n-부틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트를 반응시키고 생성된 물질은 실시예 4에 기술된 방법과 동일한 방법으로 처리하여 21-데속시-프레드니솔론-17-(n-부틸카보네이트)-21-플루오라이드를 얻는다.

UV :

max=238nm;

14400

프레드니솔론-17-(n-부틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트는 프레드니솔론-17-(에틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트를 제조하기 위해 실시예 4의 두번째 부분에서 기술된 방법에 따라서 프레드니솔론-17-(n-부틸카보네이트)와 p-클로로벤젠설폰산클로라이드로부터제조된다.

[실시예 13]

1g의 프레드니솔론-17-(n-펜틸카보네이트)-21-메탄설포네이트를 2g의 염화리튬과 반응시키고 그생성물은 실시예 1a)에서 기술된 대로 처리한다. 디이소프로필 에테르로 결정화시켜 540mg의 융점이 118°내지 124℃인 21-데속시-프레드니솔론-17-(n-부틸카보네이트)를 얻는다.

IR밴드 : 3430,1740,1660,1610,1270cm^-1

UV :

max=238nm;

=14400

바일슈타인실험 : 양성

[실시예 14]

1g의 프레드니솔론-17-(n-펜틸카보네이트)-21-메탄설포네이트를 4.5g의 리튬브로마이드와 반응시켜서 생성된 화합물은 실시예 1a)에서 기술된 방법대로 처리한다. 약간의 디이소프로필에테르를 첨가한 후 분해를 수반한 융점이 100℃인 525mg의 데속시-프레드니솔론-17-(n-펜틸카보네이트)-21-브로마이드를 얻는다.

UV :

max=238nm;

=14800

바일슈타인실험 : 양성

[실시예 15]

2.3g의 프레드니솔론펜-17-(n-펜틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트를 460g의 요드화나트륨과 반응시켜서 반응생성물은 실시예 3에 기술된 바와 같이 처리한다. 에테르로 소화한 다음 2.0g의 무정형 21-데속시-프레드니솔론-17-(n-펜틸카보네이트)-21-요오다이드가 얻어진다.

UV :

max=238nm;

=13000

바일슈타인 실험 : 양성

[실시예 16]

1g의 프레드니솔론-17-(n-펜틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트를 실시예 4의 방법에 따라 반응시키면 21-데속시-프레드니솔론-17-(n-펜틸카보네이트)-21-플루오라이드가 얻어진다.

UV :

max=238nm;

=14100

프레드니솔론-17-(n-펜틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트는 실시에 4의 두번째 항의 프레드니솔론-17-(에틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트 제조방법에 따라 프레드니솔론-17-(n-펜틸카보네이트)와 p-클로로벤젠설폰산 클로라이드로부터 제조한다.

[실시예 17]

a) 2.2g의 건조 리튬 클로라이드를 20ml의 무수 디메틸포름아마이드에 1g의 덱사메타손-17-(에틸 카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트를 녹인 용액에다 가하며 이 혼합액을 두시간동안 100℃에서 질소기류하에 교반한다. 다음에 이 반응혼액을 대략 100ml의 염화나트륨을 함유하는 물에다 붓고 메틸렌클로라이드로 세게 추출해낸다. 유기층은 물로 세척하고 건조하여 진공하에 증류시켜 용매를 제거한다. 1g의 거품상물질이 얻어지는데 이 물질은 메틸렌클로라이드를 용출제로 사용하여 30g의 실리카겔 크로마토그라피(컬럼크기 2.5x10cm)를 행한다. 실질적으로 TLC에서 균일한 Rf치 0.60을 나타내는 용출분획을 모아 증류시켜 용매를 제거한다. 잔사는 메탄올/디이소프로필에테르로 재결정시킨다. 융점이 222℃인 21-데속시-덱사메타손-17-(에틸카보네이트)-21-클로라이드가 620mg 얻어진다. 반응 생성물을 재결정시키지는 않고 단지 디이소프로필 에테르로 예비정제를 시키면 융점의 범위가 140°내지 145℃인 생성물이 얻어진다.

IR밴드 : 3420,1730,1655,1600,1260cm^-1

매스스펙트럼 :

=482

TLC Rf=0.35(에틸아세테이트/톨루엔 1 : 1)

UV

max=238nm;

=15000

b) 덱사메타손-17-(에틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트대신에, 동몰량의 덱사메타손-17-(에틸 카보네이트)-21-톨루엔설포네이트나-21-메탄설포네이트를 상기의 방법에 따라 반응시켜서 실시예 17a)에서와 동일한 결과를 나타내는 생성물을 얻는다.

[실시예 18]

실시예 17a)와 17b)에서 리튬클로라이드 대신에 동몰량의 리튬브로마이드를 사용하여 동일한 방법(예외로서는 반응을 2시간이 아니고, 3.5시간동안 지속시킬 것)에 따라 반응시키고 반응혼합액을 물에 부어서 생성된 침전은 여과해서 물로 세척하고 70℃에서 고진공하에 오산화인상에서 건조시키면 융점이 165℃인 21-데속시-덱사메타손-17-(에틸카보네이트)-21-브로마이드가 얻어진다.

IR밴드 : 3430, 1725, 1655, 1610, 1270cm^-1

TLC : Rf=0.32(톨루엔/에틸아세테이트 55 : 45)

매스스펙트럼 : M⁺=416

바일슈타인실험 : 양성

UV :

max=238nm;

=15400

[실시예 19]

800mg의 요드화나트륨을 46ml의 무수에틸메틸케톤에 2.3g의 덱사메타손-17-(에틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트를 녹인 용액에다 가한다. 혼액은 2시간동안 환류시킨 다음 교반시키면서 450ml의 염화나트륨을 함유하는 물에다 가한다. 생성된 침전은 여과하고 물로 세척하여 진공하에서 오산화인을 사용하여 건조시키고 디에틸 에테르로 침출시킨다. 2.1g의 21-데속시-덱사메타손-17-(에틸카보네이트)-21-요오다이드가 얻어진다.

IR밴드 : 3420, 1730, 1660, 1610, 1270

TLC : Rf=0.50(용출제 : 톨루엔 : 메탄올 : 아세톤 : 80 : 20 : 5)

바일슈타인실험 : 양성

UV :

max=237nm;

=14600

[실시예 20]

실시예 4에 준하는 방법에 따라서 1g의 덱사메타손-17-(에틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트를 반응시켜 처리하면 21-17-데속시메타손-21-(에틸카보네이트)-21-플루오라이드가 얻어진다.

UV :

max=238nm;

=14600

덱사메타손-17-(에틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트의 제조방법

1.8g의 p-클로로벤젠설폰산 클로라이드를 0℃에서 35ml의 무수아세톤과 12ml의 무수피리딘에 3g의 덱사메타손-17-(에틸카보네이트)를 녹인 용액에다 가한다. 혼합액은 20시간 동안 0℃에서 22℃까지 점차로 온도를 올리면서 교반하여 물에다 붓고 생성된 유상침전물을 여과하고 메틸렌글로라이드에 취하여 세척하고 용매는 진공중에서 농축하여 버린다. 잔사는 디이소프로필에테르로 결정화시키면 융점이 123℃인 덱사메타손-17-(에틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트 3.8g이 기포와 더불어 얻어진다.

매스 스펙트럼 : M⁺=638

IR : 3430, 1730, 1655, 1620, 1600, 1370, 1260, 1180

UV :

max=232nm;

=24500

[실시예 21]

21-데속시-21-클로로덱사메타손-17-(프로필카보네이트)의 제법

a) 46.8g의 덱사메타손-17-(프로필카보네이트)를 470ml의 아세톤과 173ml의 피리딘 혼액에다 녹인다. 0℃로 냉각시킨 후 33ml의 메실클로라이드를 교반하면서 적가한다. 교반을 5 1/2시간동안 0°내지 5℃까지에서 계속한 뒤 혼액을 대략 4리터의 물에다 붓는다. 혼액을 잠시 방치한 후 생성된 침전을 흡입여과하고 메틸렌클로라이드에 취한다. 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하여 메틸렌클로라이드 추출액은 진공하에 농축 건조시킨다. 증류잔사는 톨루엔/디이소프로필 에테르로 재결정시킨다. 융점이 161내지 163℃인 덱사메타손-17-(프로필카보네이트)-21-메탄-설포네이트가 얻어진다.

b) 40.0g의 덱사메타손-17-(프로필카보네이트)-21-메탄설포네이트를 400ml의 무수디메틸포름아마이드와 120℃진공에서 건조시킨 80.0g의 리튬 클로라이드에 첨가한다. 반응혼액은 100℃의 내부온도에서 질소하에 6시간동안 교반한다. 다음에 외부온도 50℃에서 진공하에 증발건조시키며 얻어진 잔사는 100ml의 톨루엔과 100ml의 에틸아세테이트 혼액과 교반하고 리튬염을 제거하고 200ml의 물을 첨가한다. 수층은 분리해 버리고, 건조시켜 혼합액은 다시 농축시키고 거의 불용성인 물질을 제거하며 잔사는 에틸아세테이트중에서 톨루엔으로 침출시킨다. 원액은 회전증발기중에서 증발시키며 그 잔사는 용출제로 톨루엔/에틸아세테이트 4 : 1을 사용한 1.6kg의 실리카겔컬럼 크로마토그라피를 행한다.

TLC는 용출제로 톨루엔/에틸아세테이트 65 : 35을 사용하여 시행한다. 에틸아세테이트와 에탄올로부터 재결정시키면 융점이 189내지 190℃인 21-데속시-덱사메타손-17-(프로필카보네이트)-21-클로라이드를 10.2g얻는다.

[실시예 22]

21-데속시-우르바손-17-(프로필카보네이트)-21-클로라이드

1.1g의 우르바손-17-(프로필카보네이트)을 4ml의 무수 피페리딘과 1ml의 메실클로라이드 혼액에다 0℃에서 교반하며, 가한다. 실온에서 1시간동안 교반을 더 한다. 다음에 반응액은 교반하면서 대략 50ml의 빙냉 1N염산에다 첨가한다. 생성된 침전은 흡인여과시키고 물로 세척하며 염화칼슘상에서 진공하에 건조하며 30내지 40℃에서 메탄올과 약간의 에테르로 재결정시킨다. 융점이 143°내지 145C인 우르바손-17-(프로필카보네이트)-21-메탄설포네이트가 1.21g 얻어진다.

1.0g의 우르바손-17-(프로필카보네이트)-21-메실레이트를 20ml의 무수 디메틸포름아마이드에 용해하여 2g의 무수 리튬클로라이드를 첨가하며 이혼액을 4시간동안 내부온도 95℃하에 질소기류중에서 교반시킨다. 다음에 반응액을 교반하며 100ml의 냉수에 가하고 생성된 침전을 흡입여과하며 소량의 물로 세척하여서 생성된 여과잔사는 메틸렌클로라이드에 취하여 다시 물로 세척, 황산나트륨상에서 건조, 진공하에 소량으로 농축시키고 용출제로 톨루엔/에틸아세테이트를 사용한 50g의 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 행한다. 실시예 1b)의 조건에 따라 메틸렌클로라이드/헥산으로 재결정하여서 융점이 117°내지 120℃인 21-데속시-우르바손-17-(프로필카보네이트)-21-클로라이드를 380mg얻는다.

[실시예 23]

16α-메틸-21-데속시-프레드니솔론-17-(n-프로필카보네이트)

9α, 21-디클로라이드

0.544g의 9α-클로로-16α-메틸-

프레드니솔론-17-(n-프로필카보네이트)를 2ml의 무수피리딘에 녹이고 0.5ml의 메탄설폰산 클로라이드를 0℃에서 첨가한다. 반응액을 실온에서 30분간 교반을 계속한 다음 반응액을 빙냉의 1N 염산 25ml에 교반하면서 가한다. 형성된 침전은 흡입여과시키고 물로 세척하며 메탄올로 재결정하여 융점이 203내지 204℃인 9α-클로로-16α-메틸-프레드니솔론-17-(n-프로필카보네이트)-21-메탄설포네이트를 470mg 얻는다. 200mg의 21-메탄설포네이트를 4ml의 무수 디메틸포름아마이드에 녹인다 400mg의 건조 리튬브로마이드를 첨가한 후에 혼합액을 100℃에서 6시간동안 교반시킨다. 이혼액을 교반하면서 25ml의 물에 가하고 형성된 침전은 흡입 여과하고 메틸렌클로라이드에 취해서 소량의 물로 세척한다.

황산나트륨상에서 건조한 다음 진공하에 증발건조시켜서 증류잔사물을 소량의 메틸렌클로라이드에 용해하여 20g의 실리카겔을 사용한 크로마토그라피를 행하는데 메틸렌클로라이드를 용출제로 사용하며 TLC검사를 병행한다. 필요한 분획은 모아서 진공하에 농축한다. 디이소프로필 에테르/석유에테르로 재결정시키면 융점이 193내지 196℃인 16α-메틸-21-데속시-프레드니솔론-17-(n-프로필카보네이트)-9α, 21-디클로라이드를 115mg얻는다.

출발물질로 사용되는 9α-클로로-16α-메틸프레드니솔론-17-(n-프로필 카보네이트)는 DE-AS 1,668,079에 기술된 방법대로 제조할 수 있다. 바람직한 방법에 의하면 3.3g의 9α-클로로-16α-메틸-프레드니솔론을 97ml의 무수디옥산에 녹이고 190mg의 9-톨루엔설폰산을 첨가한 후에 이 혼액을 실온에서 4시간동안 교반한다. 반응액은 1% 수성 중탄산나트륨 500ml에 가한다. 형성된 침전은 흡입 여과시키고 에탄올/석유에테르로 재결정시킨다. 이 결정물질을 메탄올을 1%함유하는 소량의 메틸렌클로라이드에 녹이고 동일한 혼합용매를 용출제로 사용한 20g의 실리카겔크로마토그라피를 행한다.

TLC에 의해서 각 분획을 검사하여서 융점이 222내지 225℃인 9α-클로로-16α-메틸-프레드니솔론-17,21-(디프로필오르토카보네이트)를 2.68g얻는다. 이렇게 얻어진 오르토카보네이트 2.5g을 0.61ml의 물을 함유하는 빙초산 136ml에 첨가하여 이 용액을 실온에서 4시간동안 교반한다. 이 반응액을 교반하면서 500ml의 염화나트륨액에다 가하고 형성된 침전은 흡인여과하여 소량의 물로 세척하고 진공하에 80℃에서 건조한다. 융점이 230내지 235℃인 9α-클로로-16α-메틸-프레드니솔론-17-(n- 프로필카보네이트)를 2.2g얻는다.

[실시예 24]

6α-메틸-21-데속시-21-클로로-프레드니솔론-17-(프로필카보네이트)

1g의 우르바손-17-(프로필카보네이트)-21-메탄설포네이트를 27ml의 아세톤에 녹이고 0℃, 질소기류하에 교반하면서 죤스(Jones) 방법에 의한 0.7ml의 Cr O₃용액 (25ml의 물과 5.33ml의 농황산혼액에 6.67g의 3산화크롬용)을 적가한다.

0℃에서 2시간동안 교반하고 실온에서 1시간동안 교반한 다음 디이소프로필에테르와 에틸아테이트로 추출하며 유기층을 물로 철저하게 세척하여 황산나트륨상에 건조한다. 진공에서 농축한 후 얻어지는 유성물질을 디이소프로필에테르로결정화시킨다. 융점이 92내지 95℃인 6α-메틸-프레드니솔-17-(프로필카보네이트)-21-메탄설포네이트를 0.78g 얻는다.

이렇게 얻어진 700mg의 화합물을 7ml의 무수 디메틸설폰아마이드와 1.4g의 건조 티륨클로라이드에 습기가 오염되지 않도록 조심히 섞어서 90℃에서 4시간 동안 건조 질소기류하에 4시간 동안 교반한다. 생성물은 실시예 1(30g의 실리카겔 크로마토그라피)에 기술된대로 수행한다. 융점이 123 내지 126℃인 6α-메틸-21-데옥시-21-클로로-프레드니솔론-17-(프로필카보네이트)를 175mg 얻는다.

[실시예 25]

9α-플루오로-16α-메틸-21-데속시-21-클로로-프레드니손-17-(프로필카보네이트)

2.7g의 덱사메타손-17-(프로필카보네이트)-21-메탄설포네이트(실시예 21)를 81ml의 아세톤에 녹여 실시예 24에 기술된 방법대로 2.16ml의 죤스 시약으로 처리한다. 통상의 방법대로 시행하여서 분해를 수반한 융점이 100 내지 150℃인 2.27g의 9α-플루오로-16α-메틸-프레드니솔론-17-(프로필 카보네이트)-21-메탄설포네이트를 얻는다.

이 화합물 1.5g을 무수 아세톤 55ml와 34ml의 무수 디메틸포름아마이드 혼액에 용해해서 3g의 건조 리튬클로라이드를 첨가한 후 이 혼액을 교반하면서 6시간동안 환류시킨다. 질소기류하에 진공중에서 1/3 용적으로 농축하고 실시예 3의 방법대로 처리한다.

융점이 152°내지 155℃인 9α-플루오로-16α-메틸-21-데속시-21-클로로 프레드니손-17-(프로필카보네이트)를 840mg 얻는다.

[실시예 26]

a) 실시예 17 a)에 기술된 방법에 따라 1g의 덱사메타손-17-(n-부틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트 1g을 2g의 염화리튬과 반응시켜 처리한다. 디이소프로필에테르로 정제한 후 융점이 136℃인 21-데속시-덱사메타손-17-(n-부틸카보네이트)-21-클로라이드를 600mg 얻는다.

IR 밴드 : 3430, 1730, 1660, 1610, 1260, 1280cm^-1

UV :

max=238nm;

=15200

매스스펙트럼 : M⁺=510

b) 실시예 17 a)의 방법에 따라 1g의 덱사메타손-17-(n-부틸카보네이트)-21-메탄설포네이트를 4.5g의 리튬브로마이드와 반응시킨다. 약간의 디이소프로필 에테르를 가한 다음 분해를 수반한 융점이 120°내지 125℃인 21-데속시-덱사메타손-17-(n-부틸카보네이트)-21-브로마이드를 585mg 얻는다.

UV :

max=238nm;

=14750

[실시예 27]

실시예 19의 방법에 준하여서 2.3g의 덱사메타손-17-(n-부틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트를 460mg의 요드화나트륨과 반응시키고 처리한다. 약간의 에테르를 가하고 처리하면 2.0g의 21-데속시-덱사메타손-17-(n-부틸카보네이트 )-21-요오다이드가 얻어진다.

UV :

max=238nm;

=13600

바일슈타인실험 : 양성

덱사메타손-17-(n-부틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트를 프레드니솔론-17-(에틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트를 제조하기 위한 실시예 4의 두번째 부분에 기술된 방법에 따라 덱사메타손-17-(n-부틸카보네이트)와 p-클로로벤젠설폰산으로부터 제조한다.

IR: 3430, 1730, 1660, 1610, 1600, 1370, 1270, 1180

UV :

max=231nm;

=23700

[실시예 28]

실시예 17 a)의 방법에 준하여서 1g의 덱사메타손-17-(n-펜틸카보네이트)-21-메탄설포네이트를 2g의 염화리튬과 반응시켜 처리한다. 디이소프로필에테르와 사이클로헥산으로 재결정시키면 480g의 21-데속시-덱사메타존-17-(n-부틸카보네이트)-21-클로라이드가 얻어진다.

IR 밴드 : 3430, 1740, 1660, 1610, 1270cm^-1

UV :

max=238nm;

=13500

바일슈타인실험 : 양성

[실시예 29]

실시예 17 a)에 따라 1g의 덱사메타손-17-(n-펜틸카보네이트)-21-메탄설포네이트를 4.5g의 리튬브로마이드와 반응시킨다. 약간의 디이소프로필에테르/헥산을 첨가하면 520mg의 무정형 데속시-덱사메타손-17-(n-펜틸카보네이트)-21-브로마이드가 얻어진다.

UV :

max=238nm;

=13400

바일슈타인 실험 : 양성

[실시예 30]

실시예 19에 표시된 방법에 따라서 2.3g의 덱사메타손-17-(n-펜틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트를 460mg과 요드화나트륨을 반응시켜 처리한다. 디이소프로필에테르로 처리하여 무정형의 21-데속시-덱사메타손-17-(n-펜틸카보네이트)-21-요오다이드를 2.0g 얻는다.

UV :

max=238nm;

=12800

바일슈타인실험 : 양성

덱사메타손-17-(n-펜틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트는 프레드니솔론-17-(에틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트를 제조하기 위한 실시예 4의 두번째 항에 기술된 방법에 따라서 덱사메타손-17-(n-펜틸카보네이트)와 p-클로로벤젠설폰산으로부터 제조한다.

[실시에 31]

a) 22g의 건조 염화리튬을 200ml의 무수 디메틸포름아마이드에 10g의 덱사메타손-17-(n-프로필카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트를 용해시킨 용액에다 가하여서 그 혼액을 질소기류하에 100℃에서 30분 내지 1시간동안 교반시킨다. 그 다음 반응액을 염화나트륨을 함유하는 물 1ℓ에다 부어 형성된 침전은 여과해서 물로 세척하고 P₂O₅상에서 진공하에 건조시킨다. 건조된 침전물(7.4g)을 톨루엔/에틸아세테이트(

4 : 1)을 용출제로 사용한 500g의 실리카겔컬럼 크로마토그라피(컬럼크기 : 4.5x70cm)를 행한다. TLC에서 0.60의 Rf치를 나타내는 용출분획을 모아서 증류로 용매를 제거한다. 잔류하는 잔사는 메탄올/디이소프로필에테르로 재결정한다. 이렇게 해서 융점이 190℃인 21-데속시-덱사메타손-17-(n-프로필카보네이트)-21-클로라이드를 5.2g 얻는다.

IR 밴드 : 3430, 1730, 1655, 1610, 1285, 1260cm^-1

매스 스펙트럼 :

=496

TLC : Rf

0.63

UV :

max=239nm;

=15600

b) 덱사메타손-17-(n-프로필카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트 대신에 동몰량의 덱사메타-17-(n-프로필카보네이트)-21-톨루엔 설포네이트를 처리하여 실시예 31 a)에 규정된 바와 등일한 결과를 갖는 생성물이 얻어진다.

[실시예 32]

실시예 31 a)에서 리튬클로라이드 대신에 동몰량의 리튬 브로마이드를 사용하여 처리한 다음 반응 혼액을 물에 부어서 형성된 침전은 70℃에서 고진공하에 오산화인상에서 건조하면 융점이 175°내지 180℃인 21-데속시-덱사메타손-17-(n-프로필카보네이트)-21-브로마이드가 4.8g 얻어진다.

IR 밴드 : 3430, 1730, 1660, 1610

UV :

max=238nm;

=15700

바일슈타인실험 : 양성

[실시예 33]

800mg의 요드화나트륨을 46ml의 무수 에틸메틸케톤에 2.3g의 덱사메타손-17-(n-프로필카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트를 녹인 용액에다 가한다. 혼액은 2시간동안 환류시키고 염화나트륨을 함유하는 물 450ml에다 교반하면서 가하고 생성된 침전물은 여과한다. 물로 세척한 다음 진공하에 P₂O₅상에서 건조시키고 침전물을 디에틸에테르로 침출한다. 2.0g의 21-데속시-덱사메타손-17-(n-프로필카보네이트)-21-요오다이드가 얻어진다.

IR 밴드 : 3420, 1730, 1660, 1610, 1270

TLC : Rf

0.50 (용출제 : 톨루엔 : 메탄올 : 아세톤=80 : 20 : 5)

UV :

max=238nm;

=14900

바일슈타인 설험 : 양성

[실시예 34]

실시예 4에 기술된 방법에 따라서 1g의 덱사메타손-17-(n-프로필카보네이트 )-21-p-클로로벤젠설포네이트를 반응시켜 21-데속시-덱사메탄손-17-(n-프로필카보네이트)-21-플루오라이드를 얻는다.

UV :

max=238nm;

=15100

덱사메타손-17-(n-프로필카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트의 제조방법

2.6g 의 p-클로로벤젠설폰산 클로라이드를 0℃에서 35ml의 무수아세톤과 12ml의 무수 피리딘에 3g의 덱사메타손-17-(n-프로필카보네이트)을 녹인 용액에다 가한다. 이 혼액은 20시간동안 온도를 0°내지 22℃까지 점차로 올리면서 교반하고 물에다 부어서 생성된 유상물질은 여과하여 메틸렌클로라이드에 취하고 용매는 진공하에 증발시켜 버린다. 융점이 87℃인 덱사메타손-17-(n-프로필카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트를 3.8g을 거품상으로 얻는다.

메스 스펙트럼 :

=652

IR : 3430, 1730, 1660, 1620, 1600, 1370, 1260, 1180

UV :

max=232nm;

=27900

[실시예 35]

21-데속시-21-플루오로-덱사메타손-17-(에틸카보네이트)

a) 0.7ml의 트리메틸실릴플루오라이드를 5ml의 무수 디메틸포름아마이드에 0.5g의 덱사메타손-17, 21-(디메틸오르토카보네이트)를 녹인 용액에다 가하여서 3시간동안 25℃에서 교반한다. 그 다음 교반시키면서 30ml의 물에다 부어넣고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 메틸렌추출액을 모아서 재차 물로 세척하고 유기층은 진공하에 농축건조시킨다. 증류잔사는 극히 소량의 메틸렌클로라이드에 녹여서 통상의 조건하에 메틸렌클로라이드를 용출제로 사용하여 20g의 실리카겔컬럼 크로마토그라피를 시킨다. 아세톤/헥산으로 재결정시킨후 융점이 167 내지 170℃인 21-데속시-21-플루오로-덱사메타손-17-(에틸카보네이트)를 160mg 얻는다.

b) 500mg의 덱사메타손-17-(에틸카보네이트)-21-메탄설포네이트를 실온에서 35분간 73mg의 18-크라운-6과 95mg의 불화칼륨을 4ml의 아세토니트릴에 가하여 교반시킨 현탁액에다 가한다. 이 용액을 질소기류하에 80℃에서 8시간동안 교반한다. 냉각시킨 후 a)항에서 기술한 방법에 따라 20ml의 물에다 첨가한다. 140mg의 21-데속시-21-플루오로-덱사메타손-17-(에틸카보네이이트)를 얻는데 이 화합물은 a)항의 생성물과 동일하다.

[실시예 36]

실시예 17 a)항에서 기술된 대로 행하되, 덱사메타손-17-(에틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트 대신에 프레드니손-, 코티솔, 코티손-, 6α-메틸-프레드니솔론-, 베타메타손-, 베클로메타손-, 6α-플루오로-덱사메타손-, 6,10α-2-디메틸 -4,6-프레그나디엔 -11β, 17α, 21-트리올-3,2-C-2-페닐피라졸(비메드라졸)-, 6α-플루오로-프레드니솔론-, 16α-나 16β-메틸-프레드니솔론-, 6α,16α-나 β-디메틸-프레드니솔론-이나 9α-클로로-프레니솔론-21-p-클로로벤젠 설포네이트의 17-에틸 카보네이트나 17 -n-프로필카보네이트 또는 17-n-부틸카보네이트를 반응시키고 처리하여서 상응하는 21-클로로-21-데속시-17-(알킬카보네이트)-코르티코이드를 얻는다.

[실시예 37]

덱사메타손-17-(에틸카보네트)-21-p-클로로벤젠 설포네이트 대신에 프레드니손-, 코리솔-, 코티손-, 6α-메틸프레드니솔론-, 베타메타손-, 베클로메타손-, 6α-플루오로덱사메타손-, 6,16α-2-디메틸-4,6-프레그나디엔-11β, 17α, 21-트리올-3,2-C-2-페닐피라졸(비메드라졸)-, 6α-플루오로프레드니솔론-, 16α-나 16β-메틸-프레드니솔론-, 6α, 16α-또는 β-디메틸-프레드니솔론-이나 9α-클로로 -프레드니솔론-, 21-p-클로로벤젠설포네이트의 17-에틸카보네이트나 17-n-프로필카보네이트 또는 17-n-부틸카보네이트를 사용하여 실시예 18의 방법에 따라서 반응시켜 상응하는 21-브로모-21-데속시-17-(알킬카보네이트)-코르티코이드를 얻는다.

[실시예 38]

덱사메타손-17-(에틸카보네이트)-21-p-클로로벤젠설포네이트 대신에 프레드니손-, 코티솔-, 코티손-, 6α-메틸-프레드니솔론-, 베타메타손-, 베클로메타손-, 6α-플루오로-덱사메타손-, 6,16α-2-디에틸-4,6-프레그나디엔-11β, 17, 21-트리올-3,2-C-2-페닐피라졸(비메드라졸)-, 6α-플루오로-프레드니솔론-, 16α-나 16β -메틸-프레드니솔론-, 6α, 16α-나 β-디메틸-프레드니솔론-이나 9α-클로로 -프레드니솔론-21-p-클로로벤젠설포네이트의 17-에틸카보네이트나 17-n-프로필카보네이트 또는 17-n-부틸카보네이트를 실시예 18의 방법에 따라 반응시켜 상응하는 21 -요오드-21-데속시-17-(알킬카보네이트)-코르티코이드를 얻는다.

[실시예 39]

21-데속시-21-클로로-덱사메타손-17-(에틸카보네이트)와 그 유사체

1ml의 트리메틸실릴클로라이드를 5ml의 무수 디메틸포름아마이드와 아세토니트릴에다 가하여서 25℃에서 16시간동안 교반한다. 다음에 교반하면서 30ml의 물에 교반하면서 가하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드층을 모아 재차 물로 세척하고 유기층은 진공상태에서 농축 건조시킨다. 증류잔사는 매우 소량의 메틸렌클로라이드에 녹여서 메틸렌클로라이드를 용출제로 사용한 20g의 실리카겔을 사용한 컬럼크로마토그라피를 행한다. 아세톤/헥산으로 재결정시켜서 실시예 17 a)의 화합물과 동일한 결과를 갖는 21-데속시-21-클로로-덱사메타손-17-(에틸카보네이트)를 170mg 얻는다.

해당량의 덱사메타손-17,21-(디-n-프로필오르토카보네이트)와 트리메틸실릴클로라이드를 가지고 상기의 방법에 따라 반응시켜서 실시예 21 b)의 생성물과 동일한 융점을 가진 21-데속시-21-클로로덱사메타손-17-(n-프로필카보네이트)를 얻는다.

덱사메타손-17,21-(디-알킬오르토카보네이트) 대신에 0.5g의 프레드니솔론-17,21-(디에틸카보네이트)나 (디-프로필카보네이트)를 사용하여 동일한 방법으로 수행하면 21-데속시-21-클로로-프레드니솔론-17-(에틸카보네이트)나 (n-프로필카보네이트)가 얻어지는데 이 화합물은 실시예 1 및 실시예 5 a)에 의해 얻어진 물질과 결과가 동일한 21-데속시-21-클로로-프레드니솔론-17-(에틸카보네이트) 또는 (n-프로필카보네이트)가 얻어진다.

[실시예 40]

2ml의 CrO₃산화용액(13.39g의 CrO₃를 30ml의 물에 용해하고 11.5ml의 농황산을 가하고 얼음으로 냉각시키면서 50ml이 되게끔 제조)을 0℃에서 교반하며 70ml의 아세톤에 2.5g의 21-데속시-덱사메타손-17-(에틸카보네이트)-21-클로라이드(실시예 17 a에서와 같이 제조됨)를 녹인 용액에다 적가한다. 혼합액은 1시간동안 0℃에서, 20℃에서 1.5시간동안 교반하고 중화반응에 필요한 양만큼 피리딘을 함유한 물에다 붓는다. 혼액은 재차 메틸렌클로라이드로 추출, 수세하고 진공하에 농축, 건조한다. 얻어진 거품상의 물질을 아세톤/디이소프로필에테르로 재결정한다. 214℃의 융점을 가진 21-데옥시-11-데하이드로-덱사메타손-17-(에틸카보네이트)-21-클로라이드가 2.0g 얻어진다.

IR : 1720-1740, 1660, 1625, 1280, 1260cm^-1, 3420cm^-1(OH) 부근에는 밴드가 없음.

UV :

max=238nm;

=15200

21-데속시-11-데하이드로-덱사메타손-17-(에틸카보네이트)-21-클로라이드 대신에 전술한 실시예들에서 제조되며 11-위치에 하이드록시기를, 그리고 21번 위치에 할로겐원자(F, Cl, Br, I) 또는 알킬 또는 아릴 설폰산 에스테르 그룹을 가진 코르티코이드-17-(알킬카보네이트)를 전술한 반응에 사용하면 상응하는 21-데속시-코티코이드 -17-(알킬카보네이트)-21-할라이드 또는 21-알킬설폰산에스테르 또는 -21-알릴설폰산에스테르가 얻어진다.

Claims (1)

1. R₁이

   

   인 일반식(I)의 스테로이드-21-알킬-또는-아릴-설포네이트 -17-(알킬카보네이트)를 불활성 유기용매 중에서 및/또는 임의로 수성매질중에서 상전이방법에 따라 할로겐 음이온을 공여하는 화합물과 반응시키거나, 일반식(II)의 코르티코스테로이드-17,21-(디알킬오르토카보네이트)와 불활성유기용매중에서 할로겐을 공여하는 무기 또는 유기산 할라이드 또는 트리페닐메틸 클로라이드를 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 코르티코이드-17-(알킬카보네이트)를 제조하는 방법.

   

   상기 일반식에서

   A는

   

   를 나타내며

   Y는 수소, 불소 또는 염소원자를 나타내고 Z는 수소, 염소, 불소 또는 메틸그룹을 나타내고 R₁은 불소, 염소, 브롬 또는 요드를 나타내며 R₂는 탄소수 1 내지 10의 탄소원자를 가진 측쇄 또는 직쇄알킬기를 나타내고 R₃는 수소, α- 또는 β- 위치의 메틸, 하나 또는 두개의 불소원자로 임의로 치환된 불소 또는 메틸렌그룹을 나타내고

   

   은 3-데옥소-스테로이드핵의 2번 및 3번 위치에서 융합되며 임의로 두개의 질소원자중의 한개에 탄소수 1개 내지 4개의 알킬그룹을 지니고 있거나 할로겐으로 치환된 페닐그룹을 지니고 있는 피라졸환을 나타내고 R₄는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐, 메틸페닐, 에틸페닐, 플루오로페닐, 브로모페닐, 클로로페페닐 또는 니트로페닐을 나타내며 상기 일반식 (I) 및 (II)에서 1,2- 및/또는 2,3- 및/또는 6,7- 및/또는 9,11- 위치에 이중결합이 임의로 추가될 수 있다.