FI78111C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-17 -ol 17-aromatisk- heterocykliska karboxylater. - Google Patents

Description

! 78111

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 3,20-diokso-l,4-pregna-dieeni-17ö(-oli 17-aromaattis-heterosyklisten karboksylaattien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av tera-peutiskt aktiwa 3,20-dioxo-l,4-pregnadien-17o(-ol 17-aromatisk-heterocykliska karboxylater Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 3,20-diokso-l,4-pregnadieeni-17o(-oli 17-aromaattis-hetero-syklisten karboksylaattien valmistamiseksi, joiden kaava (I) on (I)f ° i t· z jossa A on vety tai, edellyttäen, että Y on (H, OH), niin A voi olla myös kloori, fluori tai metyylij X on vety tai fluori, kloori tai bromi; Y on happi (H, OH) tai, edellyttäen, että X on vety, niin Y voi olla myös (H,H) tai, edellyttäen, että kun X on kloori tai bromi, niin Y voi olla myös (Η,/3-halogeeni), jolloin β-halogeeni on fluori, kloori tai bromi ja on vähintään yhtä elektronegatiivinen kuin X; Z on vety, metyyli, kloori tai fluori; Z' on vety tai, edellyttäen että Z on vety, niin Z' voi olla myös fluori, kloori tai bromi; Y on tiofeenikarboksyylihapon, pyrrolikarboksyylihapon tai furaanikarboksyylihapon asyyliradikaali tai sen metyyli-tai halogeeni-substituoitu johdos; 2 78111 W on (H,H), (H, alempi alkyyli) tai *CH2; G on fluori, kloori tai bromi tai -QV2# jossa Q on happi-tai rikkiatomi ja V2 tarkoittaa vetyä tai karboksyyli-radikaalia, jossa on korkeintaan 8 hiiliatomia.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä tulehdustilojen hoidossa.

Tässä yhteydessä käytettynä nimitys "alempi alkyyli" tarkoittaa sellaisia ryhmiä, joissa on enintään 6 hiiliatomia. Nimitys käsittää suorat ja haarautuneet ryhmät. Esimerkkejä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-butyyli, n-pentyyli, isopentyyli, n-heksyyli ja 2,3-dimetyyli-butyyli.

Kaavan I ryhmän V määritelmän yhteydessä tarkoitettuja aromaattisten heterosyklisten karboksyylihappojen asyyliradikaaleja ovat radikaalit, jotka ovat peräisin seuraavista: 2-furaanikarboksyylihappo, 3-furaanikarboksyylihappo, 2-tiofeenikarboksyylihappo, 3-tiofeenikarboksyylhappo, 2-pyrrolikarboksyylihappo, 3-pyrrolikarboksyylihappo.

Niiden metyyli- ja halogeeni-substituoituihin johdoksiin kuuluvat 5-metyyli-2-fiofeenikarboksyylihappo, N-metyyli-2-pyrrolikarboksyylihappo ja 5-bromi-2-furaanikarboksyylihappo. Suositeltuja 17-estereitä ovat 17-furoyyli- ja 17-tenoyyli-esterit.

Parhaina pidettyjä asyyliryhmiä ovat ryhmät, jotka ovat peräisin 8 hiiliatomia sisältävistä alemmista alkaali-hapoista, erityisesti etikkahaposta, propionihaposta, voi-haposta, valeriaanahaposta, kapryylihaposta, kapronihaposta ja t-butyylietikkahaposta, ja bentsoehaposta tai edellä mainituista substituoiduista bentsoehapoista, sekä edellä mainittujen asyyliryhmien vastaavat Ci_5 alkoksi- ja alkyyli- 3 78111 tiojohdokset, erityisesti metoksiasetyyli ja metyylitio-asetyyli.

Parhaina pidettyjä 21-0-esterifunktioita ovat 21-asetaatti ja 21-metoksiasetaatti. Parhaina pidettyjä 21-tioli-21-este-reitä ovat 21-tioli-alempi alkanoaatit ja -alempi alkoksi alkanoaatit, erityisesti 21-tioli-21-pivalaatti.

Kaavan I mukaiset 3,20-diokso-l,4-pregnadieeni-17o( -oli 17-aromaattis-heterosykliset karboksylaatit ovat tavallisesti valkoisia tai epäpuhtaan valkoisia kiteisiä aineita, jotka eivät liukene veteen (lukuunottamatta estereiden alkalimetallisuoloja, kuten niiden hemisukki-naatti- ja fosfonaattiestereitä) ja jotka liukenevat useimpiin orgaanisiin liuottimiin, erityisesti asetoniin, dioksaaniin, dimetyyliformamidiin ja dimetyylisulfoksidiin, vaikkakin niiden liukoisuus on rajoitettu polaarittomiin liuottimiin, kuten dialkyylieettereihin ja alkyylihiili-vetyihin.

Kaavan I mukaisilla 3,20-diokso-l,4-pregnadieeni-17 o(-oli-17-aromaattis-heterosyklisillä karboksylaateilla, erityisesti niillä, joissa G on QV2, jossa V2 on vety tai edellä määritelty asyyliryhmä, on yleisesti kortikosteroidi-aktiivisuutta. Niillä yhdisteillä, joissa on halogeeni sekä C-9 että C-ll asemassa tai happi tai /3-hydroksyylifunktio C-ll-asemassa ja halogeeni tai vety C-9-asemassa, on glykokortikoidi-aktiivisuutta ja ne ovat erityisen arvokkaita anti-inflamma-toorisina aineina.

Erityisen hyödyllisiä paikallisia anti-inflammatoorisia aineita ovat kaavan i mukaiset 17-furoyyli- ja 17-tenoyyli-esterit, joissa G on halogeeni tai QV2» ja C-2 ja C-7 ovat substituoimattomia, erityisesti ne yhdisteet, jotka on a 78111 substituoitu C-16-asemassa alemmalla alkyyliryhmällä (erityisesti 16-metyyliryhmällä, esimerkiksi 16o(-metyyli ).

Näillä yhdisteillä on yleiseti parempi paikallinen anti-inflammatoorinen aktiivisuus kuin kaavan I mukaisilla 17-ei-heterosyklisillä karboksylaattijohdoksilla.

Kaavan I mukaiset 17-asyylioksi-21-desoksi-johdokset, joilla samalla on anti-inflammatoorinen aktiivisuus, ovat yleensä arvokkaampia progestationaalisina aineina.

Eräs suositeltu ryhmä 3,20-asyylioksi-l,4-pregnadieeni-17 -oli 17-aromaattis-heterosyklisiä karboksylaatteja, joilla on erityisen hyödyllinen anti-inflammatoorinen aktiivisuus, voidaan esittää yleiskaavalla II

CH2G* c-o xj (II)

<y iT

Z” jossa X' on fluori tai kloori; Y' on (Η,βOH) tai, edellyttäen, että X' on kloori, Y' voi olla myös (Η,β-halogeeni), jolloin β-halogeenin atomipaino on alle 100 ja -halogeeni on vähintään yhtä elektronegatii-vinen kuin X'; Z" on vety tai fluori; 781 1 1 5 W on (H, H) tai (H, CH3); V on furaanikarbonyyli tai tiofeenikarbonyyli; ja 6' on kloori tai fluori tai 0^2*· 3ossa Q on rikki tai parhaiten happi ja V2' on vety tai retiinihapon enintään 12-hiiliatomisten (parhaiten enintään 8) karboksyylihappojen tai fosforihapon asyyliradikaali ja joka voi olla mono-tai di-alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuola muodossa.

Parhaina pidettyjä yhdisteitä ovat seuraavien yhdisteiden 17-(2'-furoaatti), 17-(3'-furoaatti), 17-(2'-tenoaatti) ja 17-(3'-tenoaatti)-esteri johdokset:

Parhaina pidettyjä yhdisteitä ovat seuraavien yhdisteiden 17-(21-furoaatti), 17-(3'-furoaatti), 17-(2'-tenoaatti) ja 17-(3'-tenoaatti)-esteri johdokset: 90(,11/3,21-trikloori-16o(-metyyli-l, 4-pregnadieeni-17o(-oli- 3.20- dioni; 9o(, ll/3-dikloori-16o(-metyyli-l, 4-pregnadieeni-17<X,21-dioli- 3.20- dioni 21-asetaatti; 9o(-kloori- (ja vastaava 9<X-fluori-)16o(-metyyli-1,4-pregna-dieeni-ll/i, 17o<,21-trioli-3,20-dioni 21-asetaatti; 9<X-kloori- (ja vastaava 9«*-fluori-)21-kloori-160<-metyyli- 1,4-pregnadieeni-ll(3,17o(-dioli-3,20-dioni; sekä edellisten seuraavat 21-analogit: 21-fluori-, 21-metoksiasetaatti ja 21-tio-21-pivalaatti. Suositeltuja yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ovat myös edellisten 6d-fluori-johdokset, joista mainittakoon: 6 78111 öof-fluori-!?**, ll/)-dikloori-16cl-metyyli-l, 4-pregnadieeni-17<*,21-dioli-3,20-dioni 17-(2'-furoaatti ) 21-asetaatti, ja 6oi—f luori-9a, 110, 21-trikloor i-16o<-metyyli-l, 4-prengadieeni-17a-oli-3,20-dioni (17-(2'-furoaatti).

Muita erityisen maininnan arvoisia yhdisteitä ovat edellisten yhdisteiden 16-substituoimattomat analogit sekä niiden 16(3-metyyliepimeer i t.

Edellä mainituista yhdisteistä ovat erityisen arvokkaita 9 Of, 11β, 21-trikloori-16«-metyyli-l, 4-pregnadieeni-17«-oli- 3.20- dioni 17-(2'-furoaatti) ja 9Oi, 21-dikloori-16o(-metyyli-l, 4-pregnadieeni-ll/3,17«-dioli- 3.20- dioni-17-(2'-furoaatti) ja 9ck- fluori-16«-metyyli-1,4-pregnadieeni-ll^i, 17«, 21-tr ioli- 3.20- dioni 17-(2'-furoaatti), joilla on voimakas tooppinen ja paikallinen anti-inflanuna-toorinen aktiivisuus.

Muita maininnanarvoisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 1,4-pregnadieeni-llfl,17af 21-trioli-3,20-dioni 17-(2'-furoaatti) 21-asetaatti, 16<X-metyyli-l, 4-pregnadieeni-ll/3,17<*, 21-trioli-3,20-dioni 17-(2'-furoaatti) 21-asetaatti, 1,4,6-pregnatrieeni-ll/3,17«, 21-trioli-3,20-dioni 17-(2'-furoaatti) 21-asetaatti, 7 78111 4-pregneeni-ll/3,170(, 21-trioli-3-3,20-dioni 17- (2' -furoaatti ) 21-asetaatti, 16a-metyyli-l,4-pregnadieeni-17ft,21-dioli-3,20-dioni-17-(2'-furoaatti) 21-asetaatti, 70r-kloori-16Ä-metyyli-l, 4-pregnadieeni-ll/3,17<*, 21-trioli- 3.20- dioni 17-(2'-furoaatti) 21-asetaatti; 21-desoksipregnadieenit (so, kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa G on vety): 9Ä,ll/3-dikloori-16ft-metyyli-l, 4-pregnadieeni-170i-oli-3,20-dioni 17-(2'furoaatti), 9«-f luori-160i-metyyl-l, 4-pregnadieeni-110,17ft-dioli-3,20-dioni 17-(2'-furoaatti), 9 k-f luori-16-metyleeni-l,4-pregnadieeni-lip,17c*,21-trioli- 3.20- dioni 17-(2'-furoaatti) 21-asetaatti, ja 9<x-f luor i-1,4-pregnadieeni-ll/3,16uf, 17<K, 21-tetroli-3,20-dioni 17-(2'-furoaatti) 16,21-diasetaatti.

Suomalaisessa patenttijulkaisussa 63947 on kuvattu erittäin laaja joukko anti-inflammatoorisia steroidien 7<*-halogeeni-johdoksia, mukaan luettuna 17CH~ ja 21-esterit. US-patentti-julkaisu 4.221.787 kuvaa anti-inflammatooristen steroidien tarkkaan määriteltyjä 17oi- ja 21-esteri lääkeaineiden esimuotoja. Kuvatut 17o(-esterit käsittävät heterosykliset esterit mutta ei aromaattisia heterosyklisiä estereitä. Brittiläinen patentti 1 191 965 kuvaa betametateonin yhtä ainoata lltf-esteriä, nimittäin betametatsoni-17oi-bentso-aattia. Edellä olevan hakemuksen mukainen keksintö kuitenkin kohdistuu erittäin rajoitettuun ryhmään uusia 17<X-steroidi- β 78111 estereitä, nimittäin 17«-aromaattis-heterosyklisiä estereitä, jotka verrattuna tunnettuihin tehokkaampiin 17flf-estereihin, esimerkiksi betametatsoni-17-bentsoaattiin ja betametatsoni-17a-valereaattiin ovat yllättäen huomattavasti tehokkaampia mitä yhdisteiden anti-inflammatooriseen aktiivisuuteen tulee.

Keksinnön mukaisesti voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistaa yhdellä tai useammalla seuraavalla yleismenetel-mällä A - D:

As Liitetään haluttu esteriryhmä 16a, 17a- ja/tai 21-asemaan, tai B: Hydrolysoidaan esteriryhmä, joka on läsnä yhdessä tai useammassa 11 -, 16a- ja 21-asemassa tai 16tf, 17<X- tai 17a,21-ortoesteriryhmä, tai C: Halogenoidaan yhdessä tai useammassa 9<tf, 11/5- ja 21 asemassa, tai

D: Pelkistetään 11-oksoryhmä l'lfl-hydr oksi ryhmäksi. Yleismenetelmä A

Oheisen keksinnön mukaiset 17®<-aromaattis-heterosykli8et karboksylaatit voidaan valmistaa tarkoituksenmukaisesti edellisellä yleismenetelmällä A, jossa esteröidään vastaava 17o(-oli-lähtöaine, jonka molekyylissä on muita haluttuja substituentteja. Tämä menetelmä soveltuu erityisesti sellaisten yleiskaavan I mukaisten suositeltujen yhdisteiden valmistamiseen, joissa sekä X että Y tarkoittavat klooria tai joissa X on fluori ja Y on fl-hydroksi ja G on ryhmän -QV2 määritelmässä mainittu asyyliryhmäj so. yleiskaavan I mukaisten määrättyjen 17a,21-diestereiden valmistamiseksi.

78111

Reaktio suoritetaan tyypillisesti esteröimällä 17ohydrokai-21-asylaatti-lähtöaine halutun aromaattis-heterosyklisen karboksyylihapon kanssa, tavallisesti hapon reaktiivisena johdoksena, kuten happohalogenidina (esimerkiksi happokloridina tai happoanhydridinä) emäksisen katalyytin, parhaiten 4-dialkyy-liaminopyridiinin, kuten 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa .

17a-esteröinti suoritetaan parhaiten olosuhteissa, jotka minimoivat ei-toivotut sivureaktiot, kuten molekyylissä läsnäolevien muiden esterifunktioiden hydrolysoitumisen.

Yleensä on siten vältettävä käyttämästä vesipitoisia tai alkoholipitoisia väliaineita. Reaktio suoritetaan parhaiten vedettömissä olosuhteissa reagoimattomassa orgaanisessa liuottimessa. Esimerkkejä reagoimattomista orgaanisista liuottimista ovat aeetonitriili, tetrahydrofuraani, pyridiini, dimetyyliformamidi ja parhaana pidetty metyleenikloridi. Vaikkakin esteröinti voidaan suorittaa missä tahansa sopivassa lämpötilassa, käytetään parhaiten huoneen lämpötilaa, so. noin 20°C. Reaktio tapahtuu tavallisesti loppuun 24 - 120 tunnin kuluessa riippuen reaktiokomponenteista ja käytetyistä reaktio-olosuhteista.

Ennen 17a-hydroksiryhmän esteröintiä on toivottavaa suojöta kaikki lähtöaineen molekyylissä sijaitsevat vapaat llB-hyd-roksi- (tai 16a-hydroksi)-funktiot tunnetulla tavalla sopivalla suojaryhmällä, joka poistetaan C-17-asemassa suoritetun esteröinnin jälkeen.

Keksinnön piiriin kuuluvat 17<*, 21-diesterit voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa 21-asyloimalla vastaava 21-hydroksi-17a-esteri-lähtöaine kyseeseen tulevalla hapolla, tavallisesti reaktiivisena johdoksena, kuten happoanhydridinä tai happo-kloridina ja parhaiten tertiäärisen emäksen, kuten pyridiinin läsnäollessa. Kaikki mahdolliset C-ll- tai C-16-asemassa sijaitsevat hydroksiryhmät on tarkoituksenmukaista suojata edellä kuvatulla tavalla.

10 781 1 1

Zl-divetyfosfaattiesteri voidaan valmistaa saattamalla vastaava 21-hydroksiyhdiste reagoimaan pyrofosforyylikloridin kanssa. Divetyfosfaattiesterin mono- ja di-alkalimetallisuolat ja maa-alkalimetallisuolat voidaan saada neutraloimalla osittain tai kokonaan alkalimetallimetoksidilla tai maa-alkali-metallimetoks idillä.

C-17-asemassa tapahtuva esteröinti on myös tarkoituksenmukainen menetelmä valmistaa sellaisia keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa X on vety, Y on happiatomi ja G on ryhmän -QV2 määritelmän yhteydessä mainitunlainen asyyliryhmä. C-17-asemassa tapahtuvan esteröinnin jälkeen voidaan 11-oksoryhmä haluttaessa pelkistää keksinnön mukaiseksi 113 , 17x , 21-trio li 17,21-diasy-laatiks i.

Ne keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa W kaavan I 16-asemassa on ryhmän -OV^ määritelmän yhteydessä mainitunlainen asyyliryhmä, so. yleiskaavan I mukaiset 16a-esterit, voidaan valmistaa esteröimällä vastaava 16 -hydroksiryhmä samalla tavoin kuin on mainittu C-21-asemassa tapahtuvan esteröinnin yhteydessä, jolloin C-ll- tai C-21-asemassa sijaitsevat vapaat hydroksiryhmät on tarvittaessa suojattu.

Yleismenetelmä B

Oheisen keksinnön mukaiset 17a-asyylioksi-21-hydroksiyhdisteet voidaan valmistaa edellä mainitulla yleismenetelmällä B, jossa vastaavaa 17a,21-esteri 21-deasyloidaan. Hydrolyys ivaihe suoritetaan tyypillisesti happamissa olosuhteissa käyttämällä vahvaa mineraalihappoa, parhaiten 70-prosenttista perkloori-happoa metanolissa. Kun halutaan deasyloida lähtöaineen molekyylissä oleva II3- ja/tai 16a-esterifunktio, tämä voidaan samalla tavoin suorittaa käyttämällä alalla tunnettuja sopivia hydrolyysiolosuhteita.

Keksinnön mukaiset 17a-asyylioksi-21-hydroksiyhdisteet sekä 17a-asyy1ioksi-16a-hydroksiyhdisteet voidaan myös η 78111 valmistaa hydrolysoimalla vastaavasti 17α,21-ortoesteri tai 16a ,17 α-ortoesteri. Hydrolyysi voidaan suorittaa lievästi happamissa olosuhteissa, esimerkiksi, kun mukana on alempaa alkaanihappoa (esimerkiksi etikkahappo tai propionihappo) tai vahvaa mineraalihappoa (esimerkiksi suolahappo tai rikk ihappo).

Lähtöaineena käytetty ortoesteri voidaan valmistaa tunnetulla tavalla saattamalla kyseeseen tuleva dioli, esimerkiksi vastaava 17a,21-dioli reagoimaan trialkyyli-heterosyklisen ortoesterin, kuten 2-trimetyyli-ortotenoaatin, 2-trimetyyli-ortofuroaatin tai 2-trimetyyli-ortopyrroloaatin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa (esimerkiksi dioksaanin ja bentseenin seos) katalyytin (esimerkiksi pyridinium p-tolueenisuifonaatti) läsnäollessa.

Yleismenetelmä B käsittää myös viimeisenä vaiheena ll3-ja/tai 16o-suojatun hydroksiryhmän hydrolyYsin käyttämällä alalla tunnettuja sopivia hydrolyysiolosuhteita, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen yhdiste. Menetelmää voidaan käyttää myös yleiskaavan I mukaisten 17a*21-diestereiden valmistamiseen.

Yleismenetelmä C

Keksinnön mukaisten yhdisteiden yleisessä valmistusmenetelmässä, jota edellä kutsutaan menetelmäksi C, halogenoidaan yhdessä tai useammassa 9α,11β- ja 21-asemassa. Tämä menetelmä sopii erityisesti sellaisten suositeltujen yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa G on halogeeni, erityisesti kloori tai fluori, tai ryhmän -QV^ määritelmän yhteydessä määritelty asyyliryhmä, ja X ja Y tarkoittavat kumpikin klooria tai X on kloori tai fluori ja Y on 3-hydroksi.

Kun halutaan yleiskaavan I mukainen 9oi,ll3-diklooriyhdiste, 9(11)-dehydro-lähtöäine, jossa on kaikki muut halutut rakenneosat, voidaan siten käsitellä kloorilla halogenoidussa liuottimessa (esimerkiksi hiilitetrakloridi) tertiäärisen 12 781 1 1 amiinin, kuten pyridiinin läsnäollessa.

Keksinnön mukaisen 21-halogeeniyhdisteen valmistamiseksi voidaan vastaava 21-sulfonaatti, kuten 21-mesylaatti tai 21-tosylaatti tai vastaava esteri käsitellä sopivalla halutun halogeeni-ionin lähteellä, esimerkiksi tetra-alkyyliammonium-halogenidilla (esimerkiksi kloridi tai fluoridi) tai alkali-metallihalogenidilla, parhaiten litiumkloridilla, kun halutaan 21-klooriyhdiste. Reaktio voidaan tyypillisesti suorittaa kuumentamalla reaktiokomponentteja sopivassa liuottimessa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa. Tämä menetelmä soveltuu pääasiallisesti sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa X on fluori ja Y on 3-hydroksi tai joissa X ja Y tarkoittavat kumpikin klooria.

Keksinnön mukaiset 9 α, 11β , 21-trihalogeeniyhdisteet valmistetaan parhaiten 21-halogenoimalla ja sen jälkeen 9a,Ιΐβ-halogenoi-ma11a.

Keksinnön mukaiset 9a-ha logeeni-HB-hydroks iyhdisteet, erityisesti 9a-kloori-HB-hydroksiyhdisteet voidaan valmistaa vastaavasta 9(11)-dehydro-lähtöäineesta saattamalla tämä reagoimaan sopivan halogenointiaineen, kuten N-kloori-amidin, parhaiten 1,3-dikloori-5,5-dimetyylihydantoiinin ja vahvan mineraalihapon, parhaiten perkloorihapon kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten kosteassa dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa.

Vaihtoehtoisesti voidaan yleiskaavan I mukaiset 9a-halogeeni-Ιΐβ-hydroksiyhdisteet valmistaa käsittelemällä vastaava 9 8, 11 8-oks ido-läh töa ine kloorivedyllä tai f lu ori vedy llä sopivassa inertissä liuottimessa. Siten esimerkiksi yleiskaavan I mukaiset 9a-kloori-ll β-hydroks iyhdisteet (jotka ovat eräs suositeltu yhdisteryhmä) voidaan valmistaa käsittelemällä vastaava 9B,llB-oksido-yhdiste, parhaiten huoneen lämpötilassa, vedettömällä kloorivedyllä sopivassa inertissä väliaineessa, kuten jääetikassa.

13 781 1 1 21-halogenointi ja samanaikainen halutun 17-aromaattis-hetero-syklisen esteriryhmän liittäminen voidaan saavuttaa käsittelemällä 17a,21-aromaattis-hetero8yklinen ortoesteri triaryyli-silyylihalogenidilla (kuten tritolyylieilyyli- tai trifenyy-lisilyylihalogenidi) tai tri-alempi alkyylisilyylihalogenidilla (kuten trimetyyihalogenidi) sinänsä tunnetulla tavalla, kuten on kuvattu esimerkiksi US-patentissa 3,992,422.

Yleismenetelmä D

Oheisen keksinnön mukaisten 110-hydroksi-17a-aromaattis-hetero-syklisten karboksylaattien yleismenetelmässä D pelkistetään vastaava ll-okso-17a-esteri 11-asemassa. Tämä menetelmä soveltuu erityisesti keksinnön mukaisten 113-hydroksi-17a-aromaattis-heterosykli-karboksylaatti 21-asylaattien valmistamiseen. Pelkistäminen voidaan suorittaa tunnetulla tavalla, tyypillisesti käsittelemällä ll-okso-17a,21-diesteri-lähtöaine sopivalla pelkistimellä mukaanlukien natrium-, kalium-tai litiumboorihydridillä, tetra-n-butyyliammoniumboorihydri-dillä tai litium tri-t-butoksi-alumiinihydridillä inertissä liuottimessa, parhaiten natriumboorihydridillä inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa. Pelkistäminen suoritetaan tavallisesti jonkin verran alennetuissa lämpötiloissa, so. 0°C:ssa tai noin 0°C:ssa.

Edellä mainittuja menetelmiä A - D on havainnollistettu seuraavissa esimerkeissä, jotka liittyvät pääasiassa oheisen keksinnön mukaisten 3,20-diokso-l,4-pregnadieenien valmistamiseen. Käyttämällä kyseeseen tulevia lähtöaineita voidaan kuitenkin valmistaa samalla tavoin vastaavia 3,20-dioks o-4~ pregeneenejä ja 3,20-diokso-l,4,6-pregnatrieenejä. Kun edellä olevilla menetelmillä A - D valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on substituentti yhdessä tai useammassa 2-, 6-, 7- ja 16-asemassa, tämä substituentti voi tarkoituksenmukaisesti olla jo mukana edellisissä menetelmissä käytetyssä lähtöaineessa.

14 78111 ESIMERKKI 1 9¾ 113-dik loori-16-metyyli-1,4-preqnadieeni-17a, 21-dioli- 3.20-dioni 17-heterosyklinen karboksylaatti 21-alkanoaatit A) 901,11 &-dikloori-16 ο-mety y li-114-preqnadieeni-17ot,21-dioli- 3.20-dionl 17-(2 * - furoaa11i) 21-asetaatti 4-dimetyyliaminopyridiiniä (12 g) 9a,116-dikloori-16a-metyyli- l,4-pregnadieeni-17a,21-dioli-3,20-dioni 21-asetaattia (4,8 g) ja 2-furoyylikloridia (2 ml) liuotetaan metyleeniklori-diin (62 ml) ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes seoksen osan ohutlevykromatografia osoittaa, että haluttua tuotetta ei muodostu lisää. Reaktioseos haihdutetaan, saatuun jäännökseen lisätään ylimäärä laimeaa suolahappoa, sekoitetaan 30 minuuttia ja liukenematon aines otetaan talteen. Lisätään ylimäärä laimeaa natriumkarbonaattia, sekoitetaan 30 minuuttia, kiinteä aines otetaan talteen, pestään vedellä ja kuivataan 60°C:ssa. Näin saadaan 9<x , 110-dik lo ori-16a-metyy li-1,4-pregna-dieeni-17a,21-dioli-3,20-dioni 17-(2furoaatti) 21-asetaattia.

Raakatuote puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen metyleeni-kloridin (75 ml) ja eetterin (300 ml) seoksesta. Puhdistetaan edelleen kirkastamalla tämän uudelleenkiteytetyn tuotteen mety leenikloridiliuos suodattamalla painovoiman avulla hiilen (Darco G-60) läpi, minkä jälkeen kiteytetään tuote uudelleen lisäämällä eetteriä (200 ml) mety leenikloridiliuok-seen, jonka tilavuudeksi oli säädetty 45 ml Darco-käsittelyn jälkeen, ja väkevöidään 200 ml:ksi. Lisätään vielä 50 ml eetteriä, kiteet erotetaan suodattamalla ja kuivataan 45°C:ssa tyhjiössä, jolloin saadaan puhdistettua tuotetta /a/^p +65,7° (dioksaani); Xmax. 245nm ( 23,060); teor. (prosenttia) C 61,8, H 5,72; saatu C 61,84, H 5,57.

15 781 1 1 B) 9oc ,ΙΙβ -dikloori-16y3 -metyyli-1,4-preqnadieeni-l7#f , 21-diolä-3t20-dioni 17-(2'-furoaatti) 21-asetaatti 9a,113-dikloori-16$-metyyli-l,4-pregnadieeni-17ct,21-dioli-3,20-dioni 21-asetaatti käsitellään samalla tavoin kuin esimerkin IA ensimmäisessä kappaleessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.

Raakatuote puhdistetaan preparatiivisella ohutlevykromatogra-fialla silikageeIillä käyttämällä ajoaineena kloroformi:etyyliasetaattia (19:1). Haluttu nauha tehdään näkyväksi ultraviolettivalolla, poistetaan nauha ja eluoidaan etyyliasetaatilla. Haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä uudelleen metyleeni-kloridin:eetteristä saadaan puhdistettua 9a,11B-dikloori-163-metyyli-1,4-pregnadieeni-17 a, 21-dio li-3,20-dioni 17— (2 * — furoaatti) 21-asetaattia: λ max 245 nm (e 23,340); 252nm (ε 22,990); massapplektri (ei emäionia): 491, 490, 4B9, 379, 351, 349, 279, 277, 95, 43.

C) 9 a.11 8-dik loori-16 ot-metyyli-1.4-preqnadieeni-17a. 21-dioli- 3.20-dioni-heterosyklinen karboksylaatti 21-asetaatti

Korvaamalla esimerkin IA ensimmäisen kappaleen 2-furoyyli-kloridi 3-f uroyy likloridilla , 2-tenoyy likloridilla ja 5-bromi-2-f uroyy lik loridilla saadaan samalla tavoin 9 a, 1¾ -dikloori-16 o-metyyli-l,4-pregnadieeni-17a,21-dioli-3,20-dioni 17-(3 1 — furoaatti) 21-asetaatti: λ max. 237nm (e 17,600); massaspektri (ei emäionia 563): (491, 489) 279, 121, 75, 43; 9a, 11 B-dikloori-16 -metyyli-1,4-pregnadieeni-17a»21-dioli- 3,20-dioni 17-(2’-tenoaatti) 21-asetaatti: \ max. 241 nm (ε 22,900), taivutus 270nm; massaspektri (ei emäionia): 507, 506, 505, 380, 349, 279, 111, 43; ja 9a, 11 3-dikloori-16 a-metyy li-1,4-pregnadieeni-17 a» 21-dioli-3,20-dioni 17-/2(51-bromifuroaatti)/ 21-asetaatti: massaspektri: (ei emäionia) 569, 567, 469, 467, 452, 451, 450, 434, 351, 350, 349, 173, 43.

Kukin tuote puhdistettiin esimerkin IB toisessa kappaleessa kuvatulla preparatiivisella ohutlevykromatografia-menetelmällä, i6 781 1 1 minkä jälkeen kiteytettiin saadut jäännökset uudelleen vastaavasti etyyliasetaatti:heksaanista, metyleenikloridi: heksaanista ja etyyliasetaatti:heksaanista.

D) 9ΰ(,1ΐβ -dikloori-16,X-metyyli-l, 4-preqnadieeni-17<> 21-dioli- 3,20-dioni 17-(21-furoaatti) 21-propionaatti 9a,113-dikloori-16a-metyyli-l,4-pregnadieeni-17a, 21-dioli- 3,20-dioni 21-propionaatti käsitellään esimerkin IA ensimmäisessä kappaleessa kuvatulla tavalla 2-furoyylikloridilla, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä.

Saatu raakatuote puhdistetaan kuten esimerkin IB toisessa kappaleessa, jolloin saadaan puhdistettua 9a,llf3-dikloori-16a-metyyli-l,4-pregnadieeni-17a,21-dioli-3,20-dioni 17-(2'-fu-roaatti) 21-propionaattia: Xmax 244nm (244-258nm leveä) (e 23,000); massaspektri (ei emäionia) 491, 489, 371, 353, 351, 311, 315, 313, 279, 277, 95, 57.

ESIMERKKI 2 9ό*' 121 - trikloori-16-metyyli-l, 4-pregnadiesni-17X-oli-3,21-dioni 17-heterosykliset karboksylaatit A) 16-metyyli-l,4,9(ll)-preqnatrieeni-17a,21-dioli-3.20-dioni 17-heterosyklinen karboksylaatti 21-asetaatit

Metyleenikloridiin (150 ml) liuotetaan 16a-metyyli-1,4,9(11)-pregnatrieeni-17a, 21-dio li-3,20-dioni 21-asetaattia (9,96 g, 25 millimoolia), 2-furoyylikloridia (4,95 ml, 50 millimoolia) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (30,35 g, 250,0 millimoolia) ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes reaktioseoksen osan ohutlevykromatografia osoittaa, että tuotetta ei muodostu lisää. Seos haihdutetaan ja jäännös käsitellään laimealla suolahapolla ja sen jälkeen natriumkarbonaatilla esimerkissä IA kuvatulla tavalla. Talteenotetut liukenemattomat ainekset liuotetaan asetoniin (300 ml) ja lisätään kyllästettyyn natriumkloridiliuokseen, jolloin 16a-metyy1i-1,4,9/11)-pregna- 17 781 1 1 trieeni-17a,21-dio1i-3,20-dioni 17-(2'-furoaatti) 21-asetaatti saostuu.

Puhdistetaan kromatograafisesti silikageelillä eluoimalla kloroformi:etyyliasetaatilla (9:1). Ohutlevykromatografian avulla määritetyt jakeet yhdistetään ja haihdutetaan, jolloin saadaan puhdistettua tuotetta.

2) 16 3-m etyy li-1,4,9( 11 )-pregnatrieeni-17a, 21-dio li-3,20-dioni 21-asetaatti käsitellään esimerkin 2A(1) tavalla, jolloin saadaan 163-metyyli-1,4,9(11)-pregnatrieeni-lTx , 21-dio 1 i-3 ,20-dion i 17-(2’-furoaätti) 21-asetaatti.

3) Esimerkin 2A(1) 2-furoyylikloridi korvataan 3-furoyyliklori-dilla ja 2-tenoyylikloridilla, jolloin saadaan vastaavasti 16 -metyyli-1,4,9 (11 )-pregnatrieeni-17a ,21-dio li-3,20-dioni 17-(3'-furoaatti) 21-asetaatti ja 16a-metyyli-1,4,9(11)-pregnatrieeni-17 a* 21-dio li-3,20-dion i 17-(2'-tenoaatti) 21-asetaatti.

B) 16-metyyli-1.4.9(ll)-preqnatrieeni-17at21-dioli-3.20-dioni 17-heterosykliset karboksylaatii 1) Esimerkissä 2A(1) valmistetun yhdisteen (4,46 g) suspensioon metanolissa (125 ml) lisätään huoneen lämpötilassa tipottain 70-prosenttista perkloorihappoa. (4,9 ml). Annetaan seistä yön yli. Liukenematon aines erotetaan suodattamalla. Suodos lisätään kyllästettyyn natriumkloridiliuokseen, kiinteä aines otetaan talteen ja kuivataan 45°C:ssa, joloin saadaan 16a-metyyli-l,4,9 (11 )-pregnat rieen i-17oc, 21-dio li-3,20-dioni 17-(2'-furoaattia).

2) Jokainen esimerkin 2A(2) ja (3) 17-heterosyklinen karboksy-laatti 21-asetaatit hydrolysoidaan samalla tavoin, jolloin saadaan vastaavat 17-heterosyklinen karboksylaatti 21-hydroksi-yhdisteet.

ib 78111 C) 16-metyyli-l,4,9(ll)-preqnatrieeni-17g.21-dioli-3.20-dioni 17-heterosykliset karboksylaatti 21-mesylaatit 1) Esimerkissä 2B(1) valmistetun yhdisteen (3 g) 9 - 2°C:een jäähdytettyyn liuokseen pyridiinissä (43 ml) lisätään tipottain mesyylikloridia (5,1 ml) ja annetaan seistä yksi tunti. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja saatu sakka otetaan talteen ja kuivataan, jolloin saadaan 16a-metyyli-1,4,9(11)-pregnatrieeni-17ct,21-dioli-3,20-dion i 17-(2'-furoaatti) 21-mesylaattia.

2) Valmistetun 16|3-metyy liyhdisteen (0,361 g) 0 - 5°C:een jäähdytettyyn liuokseen lisätään tipottain mesyylikloridia (0,62 ml) ja annetaan seistä yksi tunti. Reaktioseos kaadetaan kyllästettyyn natriumkloridi1iuokseen, saatu sakka otetaan talteen ja kuivataan 60°C:ssa, jolloin saadaan 16B-metyyli-l,4,9(ll)-pregnatrieeni-17a,21-d io1i-3,20-dioni 17-(2'-furoaatti) 21-mesylaatti.

3) Esimerkissä 2B(2) valmistetut 17-(3'-furoaatti)- ja 17-(2'-tenoaatti)-yhdisteet käsitellään kumpikin esimerkissä 2C(1) kuvatulla tavalla, jolloin saadaan vastaavat 17-heterosykliset karboksylaatti 21-mesylaatit.

D) 21-kloori-16-metyyli-l,4,9(11) -preqnatrieeni-17ot-oli-3.20-dion i 17-heterosykliset karboksylaatit 1) Esimerkin 2C(1) tuotetta (3,4 g) ja litiumkloridia (3,4 g) sekoitetaan dimetyy1 iformamidissa (51 ml) 9 tuntia 80°C:ssa. Reaktioseos lisätään kyllästettyyn natriumkloridiliuokseen, saatu sakka otetaan talteen ja kuivataan 50°C:ssa, jolloin saadaan 21-kloori-16 -metyy1i-1,4,9(11)-pregnatrieeni-17a-oli-3,20-dioni 17-(2'-furoaatti).

2) Esimerkin 2C(2) tuote käsitellään esimerkissä 2D(1) kuvatullä tavalla, jolloin saadaan 21-kloori-16$-metyyli- 19 781 1 1 l,4,9(ll)-pregnatrieeni-17a-oli-3,20-dioni 17-(2'-furoaatti). Tämä tuote puhdistetaan preparatiivise11a ohutlevykromato-grafialla silikageelillä käyttämällä ajoliuoksena kloroformi: etyyliasetaattia (19:1). Haluttu vyöhyke tehdään näkyväksi ultraviolettivalolla, vyöhyke poistetaan ja eluoidaan etyyliasetaatilla. Haihduttamalla liuotin saadaan puhdistettu tuote.

3) Kukin esimerkissä 2C(3) valmistettu yhdiste käsitellään esimerkissä 2D(1) kuvatulla tavalla.

Saatu puhdistamaton 21-kloori-16a-metyyli-1,4,9(11)-pregna-trieeni-17a-oli-3,20-dioni 17-(3'-furoaatti) puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridi:heksaanista, minkä jälkeen suoritetaan preparatiivinen ohut levykromatograf ia käyttämällä ajoaineena kloroformi:etyyliasetaattia (8:1).

Raaka 21-kloori-16a-metyyli-1,4,9(11)-pregnatrieeni-17a-oli- 3,20-dioni 17-(2’-tenoaatti) puhdistetaan esimerkin 2D(2) toisen kappaleen menetelmällä.

E) 9gt118.21-trikloori-16-metyyli-1.4-preqnadieeni-17oi-oli- 3.20-dioni 17-heterosykliset karboksylaatit 1) Esimerkin 2D(1) tuotteen (2,3 g, 4,0 millimoolia) ja pyridiinihydrokloridin (1,42 g) liuokseen metyleenikloridissa (37 ml) -35°C - -40°C:ssa lisätään hiilitetrakloridia, joka sisältää klooria (3,26 ml; 128 mg Cl^/ml), ja sekoitetaan 20 minuuttia. Liuotin haihdutetaan, saatuun jäännökseen lisätään vettä ja liukenematon aines otetaan talteen, jolloin saadaan 9α,11β,21-trikloori-16a-metyyli-1,4-pregnadieeni-17 -oli-3,20-dioni 17-(2'-furoaattia ).

Tuote puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridi: eetteristä ja sen jälkeen suorittamalla preparatiivinen ohut levykromatograf ia silikageelillä käyttämällä ajoliuoksena kloroformi:etyyliasetaattia (9:1). Haluttu vyöhyke tehdään 781 1 1 20 näkyväksi ultraviolettivalolla, vyöhyke poistetaan ja eluoidaan etyyliasetaatilla. Liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan puhdistettu tuote: Xmax 245,5nm (e 24,300), olka 254 nm; teor. (prosentteina) C 60,08, H 5,41, Cl 19,71; saatu C 60,37, H 5,49, Cl 19,59.

2) Esimerkissä 2E(l) kuvatulla tavalla käsitellään kukin esimerkkien 20(2), (3) ja (4) tuotteet kloorilla hiilitetra-kloridissa, jolloin saadaan vastaavat 9α,11β,21-trikloori 17-hete rosyk li set karboksylaatit, so. 9α-11β,21-trikloori-163-metyyli-l,4-pregnadieeni-17a-oli-3,20-dioni 17-(2'-furoaatti) ; 9a,116,21-trikloori-16a-metyyli-l,4-pregnadieeni-17a-oli-3,20-dioni 17-(31 - furoaatti): Xmax 236 nm (ε 16,300); teor. (prosentteina) C 60,06, H 5,41; saatu C 59,77, H 5,29; ja 9 ,11 , 21-trikloori-16 -metyyli-1,4-pregnadieeni-17 -oli- 3.20- dioni 17-(2'-tenoaatti)s max 240 nm ( 22,390); teor.

(prosentteina) C 58,33, H 5,26, Cl 19,13; saatu C 57,90, H 5,10, Cl 19,34.

ESIMERKKI 3 9a-fluori-16-metyyli-lt4-preqnadieeni-llB.17a.21-trioli-3.20-dioni 17-heterosykliset karboksylaatit A) 9a-fluori-16-metyyli-lt4-preqnadieeni-17a,21-dioli-3t11,20-trioni-17-heterosyklispt- ^karboksylaatti 21-asetaatit 4-dimetyyliaminopyridiinin (8,4 g, 70 millimoolia) liuokseen metyleenikloridissa (42 ml) lisätään tipottain ja samalla sekoitaen 2-furoyy1iklorid ia (1,8 ml, 18,2 millimoolia).

Lisät ään 9a-fluori-16a-metyyli-l,4-pregnadieeni-17a,21-dioli- 3.11.20- trioni 21-asetaattia (3 g, 6,9 millimoolia) ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes reaktioseoksen osan ohutlevykromatografiän perusteella tuotetta ei enää muodostu. Reaktioseos haihdutetaan ja saatu jäännös käsitellään hiertämällä peräkkäin laimean suolahapon ja laimean natriumkarbonaatin kanssa; liukenematon aines otetaan talteen, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa, jolloin saadaan 21 781 1 1 9a-fluori-16a-metyyli-l,4-pregnadieeni-17a,21-dioli-3,ll,20- trioni 17-(2'-furoaatti) 21-asetaattia.

Raakatuote puhdistetaan preparatiivise11a ohutlevykromatogra-fialla silikageelillä: Levyt kehitetään kaksi kertaa kloroformi :etyyliasetaatissa (40:1). Haluttu vyöhyke tehdään näkyväksi ultraviolettivalolla, vyöhyke poistetaan ja eluoidaan etyyliasetaatilla. Haihduttamalla eluaatti saadaan puhdistettua 9a-fluori-16a-metyyli-1,4-pregnadieeni-17a,21-dioli-3,ll,20-trioni 17-(2furoaatti) 21-asetaattia.

2) Esimerkin 3A(1) menetelmässä korvataan 2-furoyylikloridi ekvivalenttimäärillä 3-furoyylikloridia ja 2-tenoyylikloridia, jolloin saadaan 9a-fluori-16a-metyyli-1,4-pregnadieeni-17a,21-dioli-3,11,20-trioni 17-(3'-furoaatti ) 21-asetaattia ja 9a-fluori-16a-metyyli-1,4-pregnadieeni-17a,21-dioli-3,11,20-trioni 17-(2'-tenoaatti) 21-asetaattia.

3) 9a-fluori-168-metyyli-1,4-pregnadieeni-17a,21-dioli- 3,11,20-trioni 21-asetaattia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkin 3A(1) ensimmäisessä kappaleessa, mutta metylee-nikloridi korvataan dimetyyliformamidi:metyleenikloridilla (1:1).

Raaka 9a-fluori-163-metyyli-1,4-pregnadieeni-17a,21-dioli-3,11,29-trioni 17-(21 - furoaatti) 21-asetaatti puhdistetaan esimerkin 3A(1) toisen kappaleen menetelmällä, minkä jälkeen suoritetaan toinen preparatiivinen ohutlevykro-matograafinen puhdistus käyttämällä ajoliuoksena heksaani: etyyliasetaattia (2:1).

B) 9a-fluori-16-metyyli-1,4-pregnadieeni-llg,17a,21-trioli- 3.20-dioni 17-heterosvkliset karboksylaatti 21-asetaatit

Esimerkissä 3A(l) valmistetun yhdisteen (0,986 g, 1,866 mi 1limoolia) liuokseen seoksessa, jossa on dimetyy1 iformamidia (26 ml), metanolia (30 ml) ja vettä (3 ml) ja joka on jäähdytetty 0 - 2°C:een, lisätään typpikaasukehän alla kiinteää 22 781 1 1 natriumboorihydridiä (0,212 g, 5,56 millimoolia). 20 minuutin kuluttua lisätään 1 N suolahappoa (6 ml), odotetaan 1 minuutti ja reaktioseos kaadetaan kyllästettyyn natriumkloridiliuokseen (600 ml). Sakka otetaan talteen ja kuivataan 60°C:ssa.

Raakatuote puhdistetaan preparatiivise11a ohutlevykromatogra-fialla silikageeIillä käyttämällä levyjen kehittämiseen kloroformi:etyyliasetaattia (9:1). Haluttu vyöhyke tehdään näkyväksi ultraviolettivalolla, vyöhyke poistetaan ja eluoidaan etyyliasetaatilla. Liuotin haihdutetaan ja saatu jäännös kiteytetään uudelleen etyleenikloridi:eetteristä, jolloin saadaan 9a-fluori-16a-metyyli-l,4-pregnadieeni-ll8,17a,21-trioli-3,20-dioni 17-(2'-furoaatti) 21-asetaattia; Xmax 247 nm (ε 25,890); teor (prosentteina) C 65,89, H 6,29, F 3,59; saatu C 65,92, H 6,23, F 3,58.

2) Esimerkin 3B(1) ensimmäisen kappaleen menetelmässä korvataan 17-(2'-furoaatti) esimerkin 3A(2) tuotteilla, typpi korvataan argonilla ja reaktio suoritetaan 0 - 5°C:ssa, jolloin saadaan vastaavasti 9a-fluori-16a-metyyli-l,4-pregnadieeni-ll8,17a,21-triol i-3,20-dioni 17-( 3 1 - f uroaat t i) 21-asetaattia ja 9<*-fluori-16 -metyyli-1,4-pregnadieeni-118,17a,21-trioli-3,20-dioni 17-(2'-tenoaatti) 21-asetaattia.

Raaka 17-(3'-furoaatti) ja 17-(2·-tenoaatti) puhdistetaan esimerkin 3B(1) toisen kappaleen mukaisesti preparatiivise11a ohutlevykromatografia 11a korvaamalla kehitysliuottimet kloroformi:etyyliasetaatilla suhteessa (19:1) ja (13:1), jolloin saadaan vastaavasti puhdistettua 17-(3'-furoaat-tia): Xmax 237 nm (ε 16,700); /α/2^ +9,0° (dioksaani); massaspektri (ei emäionia): 508, 456, 455, 397, 396, 395, 279, 278, 215, 187, 112, 95, 43; ja puhdistettua 17-(2’-tenoaattia) max 232 nm (e 22,310), 270 nm (taipuminen) (e 11,373); massaspoktri (ei emäionia): 524, 431, 315, 295, 277, 128, 111, 73, 43.

3) Esimerkissä 3A(3) valmistetun yhdisteen (26 mg, 0,0494 millimoolia) liuokseen seoksessa, joka sisältää metanolia 781 1 1 23 (2,5 ml) ja vettä (0,3 ml) ja joka on jäähdytetty 0 - 5°C:een, lisätään typpikaasukehän alla natriumboorihydridiä (7 mg, 0,148 millimoolia). 20 minuutin kuluttua lisätään laimeaan suolahappoon ja uutetaan etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 9a-fluori-163-metyyli-l,4-pregnadieeni-118,17a,21-trioli-3,20-dioni (17-(2'-furoaatti) 21-asetaattia.

Raakatuote puhdistetaan esimerkin 3B(1) toisen kappaleen mukaisesti preparatiivisella ohutlevykromatografiällä korvaamalla kehitinliuotin kloroformi:etyyliasetaatilia (19:1), jolloin saadaan puhdistettua tuotetta: Xmax 248 nm (β 25,500); massaspektri (ei emäionia): 508, 455, 396, 315, 295, 277, 112, 95, 43.

C) 9ot-fluori-16-metyyli-lt4-preqnadieeni-113,17a.21-trioli- 3,20-dioni 17-heterosykliset karboksylaatit 1) Esimerkissä 3B(1) valmistetun yhdisteen (334 mg, 0,634 millimoolia) suspensioon metanolissa (9 ml) lisätään typpi-kaasukehässä sekoittaen 70-prosenttista perkloorihappoa (0,34 ml). 18 tunnin kuluttua liukenematon aines erotetaan ja kirkas reaktioseos lisätään kyllästettyyn natriumkloridin vesiliuokseen (150 ml); sakka otetaan talteen ja kuivataan 60°C:ssa, jolloin saadaan 9a-fluori-16a-metyyli-l,4-pregna-dieeni-118,17a,21-trioli-3,20-dioni 17-(2'-furoaattia).

2) Esimerkissä 3B(3) valmistettu yhdiste käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 3C(1), jolloin saadaan 9a-fluori-163-metyyli-l,4-pregnadieeni-118,17a-21-trioli-3,20-dioni 17-(2'-furoaatti).

Raakatuote puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaat-ti:heksaanista ja sen jälkeen käsittelemällä tavalliseen tapaan preparatiivisella ohutlevykromatografia 11a ja käyttämällä kehitinliuottimena kloroformi:etyyliasetaattia (4:1).

24 781 1 1 3) Esimerkin 3C(1) menetelmässä korvataan 17-(2·-furoaatti) ekvivalenttimäärillä 17-(3'-furoaattia) ja 17-(2'-tenoaattia), jolloin saadaan vastaavia !fc-fluori-16a-metyyli-l,4-pregna-dieeni-ll$,17a,21-trioli-3,20-dioni 17-(3'-furoaattia) ja 9a-fluori-16a-metyyli-l,4-pregnadieeni-113,17a,21-trioli- 3,20-dioni 17-(2'-tenoaattia).

D) 9g-fluori -16ot-metyy 1 i-1 .4-preqnadieeni-llB.17a.21-trioli- 3,20-dioni 17-(21 - furoaatti) 21-propionaatti 1) Esimerkin 3C(1) yhdisteen (0,1 g, 0,021 millimoolia) 0 - 2°C:een jäähdytettyyn liuokseen pyridiinissä (3 ml) lisätään propionyylikloridia (0,3 ml, 0,033 millimoolia).

17 tunnin kuluttua lisätään laimeaan suolahappoon ja uutetaan etyyliasetaatilla. Haihduttamalla etyyliasetaattiuute saadaan jäännöstä, joka sisältää 9 a-f luori-16 o-metyy li-1,4-pregnadieeni- 113,17 a, 21-trioli-3,20-dioni 17-(2'-furoaatti) 21-propionaat-tia.

Raakatuote puhdistetaan preparatiivise11a ohutlevykromato-grafialla käyttämällä kehitinliuottimena kloroformi:etyyli-asetaattia (8:1), minkä jälkeen kiteytetään uudelleen metyleeni-kloridi:heksaanista; λ max 246 nm (326,300); massaspektri (ei emäionia) 522, 457, 456, 455, 427, 374, 315, 295, 277, 95, 57.

2) Esimerkin 30(1) menetelmässä käsitellään esimerkkien 3C(2) ja (3) tuotteet propionyylikloridilla, jolloin saadaan vastaavat 17-heterosyklinenkarboksylaatti 21-propinaatit.

ESIMERKKI 4 9a-fluori-21-kloori-16-metyyli-l.4-preqnadieeni-lD.17x-dioli-3.20-dioni 17-heterosykliset karboksylaatii Α) 9α-fluori-16a-metyyli-1.4-preqnadieeni-llg,17a,21-trioli- 3.20-dioni 17-heterosvkliset karboksylaatti 21-mesylaatit 25 781 1 1 1) Esimerkin 3C(1) yhdiste (269 mg, 0,553 millimoolia) liuotetaan mesyylikloridin (0,43 ml, 5,53 millimoolia) ja pyridiinin (2,75 ml) 0 - 2°C:ssa pidettyyn seokseen.

Tunnin kuluttua reaktioseos lisätään kyllästettyyn natrium-kloridiliuokseen. Liukenematon aines otetaan talteen ja kuivataan 40°C:ssa, jolloin saadaan 9a-fluori-16a-metyyli-l,4-pregnadieeni-ΙΙβ,17a,21-trio li-3,20-dioni 17-(2'-furoaatti) 21-mesylaattia.

2) Esimerkin 4A(1) mukaisesti käsitellään esimerkeissä 3C(2) ja (3) valmistetut yhdisteet, jolloin saadaan vastaavat 17-heterosyklinen karboksylaatti 21-mesylaatit.

B) 9a- fluori-21-kloori-16q-roetyyli-l,4-pregnadieeni-llfi.17«-dioli-3.20-dioni 17-heterosykliset karboksylaatit 1) Esimerkin 4A(1) mukainen yhdiste (279 mg, 0,494 millimoolia) ja litiumkloridia (350 mg) liuotetaan dimetyyliformamidiin (4 ml) ja pidetään 21 tuntia 80°C:ssa. Reaktioseos lisätään kyllästettyyn natriumkloridiliuokseen, liukenematon aines otetaan talteen ja kuivataan 50°C:ssa, jolloin saadaan 9a-fluori-21-kloori-16a-metyyli-l,4-pregnadieeni-ll3,17a-dioli-3,20-dioni 17-(2'-furoaattia).

Tuote puhdistetaan preparatiivise 11a ohutlevykromatografia 11a käyttämällä kehitinliuottimena kloroformi:etyyliasetaattia (8:1). Saatu kromatografiauute kiteytetään uudelleen mety-leenikloridi:heksaanista, jolloin saadaan puhdistettua otsikkoyhdistettä: ^max 247 nm (ε 26,210); teor. (prosentteina) C 64,22, H 5,99, saatu C 64,13, H 5,66.

2) EEeimerkissä 4A(2) valmistetut yhdisteet käsitellään esimerkin 4B(1) tavalla, jolloin saadaan vastaavat 21-kloori 17-heterosykliset karboksylaatit, so., 9α-fluori-21-kloori- 26 78111 168-metyyli-l,4-pregnadieeni-118, 17a-dioli-3,20-dioni 17-(2 ' - f uroaatt i ): Xmax 248 nui (ε 24,800); massaspektri (ei emäionia): 486, 485, 484, 374, 373, 372, 317, 316, 315, 297, 296, 295, 95, 43; 9a-fluori-21-kloori-16a-metyyli- 1.4- pregnadieeni-118,17a-dioli-3,20-dioni 17-(3'-furoaatti);

Xmax 238 nm (ε 18,400); massaspektri (ei emäionia): 484, 372, 295, 277, 95; ja 9a-fluori-21-kloori-16ct-metyyli-l,4-pregnadieeni-118,17a-dioli-3,20-dioni 17-(21-tenoaatti):

Xmax 243 nm (ε 24,460), taive 260 ja 272 nmrssä; teor. (prosentteina) C 62,24, H 5,80, S 61,5, F 3,65; saatu C 62,07, H 5,73, S 6,59, F 3,53.

ESIMERKKI 5 1.4- preqnadieeni 118,17ot-trio 1 i-3,20-dioni 17-(2'-furoaatti) 21-asetaatti ja sen 9a-Fluorijohdos A) l,4-preqnadieeni-17a,21-dioli-3.11,20-trion i 17-(2 * - furoaatti) 21-asetaatti 1.4- pregnadieeni-17a,21-dioli-3,ll,20-trioni 21-asetaatti käsitellään samalla tavoin kuin esimerkin IA ensimmäisessä kappaleessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.

Tuote puhdistetaan peräkkäisillä preparatiivisilla ohutlevykro-matografiakäsittelyillä käyttämällä ensin kehitinliuottimena kloroformi : etyyliasetaattia (9:1) ja sen jälkeen heksaani:etyyli-asetaattia (2:1).

B) 1,4-preqnadieeni-113,17at21-trioli-3.20-dioni 17-(21 -furoaatti) 21-asetaatti

Natriumboorihydridiä (34,1 mg) lisätään typpikaasun alla 0 - 2°C:een jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää esimerkin 5A yhdistettä (148 mg), metanolia (15 ml), dimetyyliformamidia (10 ml) ja vettä (1,5 ml). 20 minuutin kuluttua lisätään laimeaan suolahappoon (250 ml) ja liukenematon aines otetaan talteen. Vesiliuos uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen 27 781 1 1 faasi haihdutetaan ja yhdistetään jäännös ja liukenematon aines, jolloin saadaan l,4-pregnadieeni-ll$,17a,21-trioli- 3.20- dioni 17-(2'-furoaatti) 21-asetaattia.

Raakatuote puhdistetaan tavalliseen tapaan preparatiivisella ohutlevykromatografia 11a käyttämällä kehitinliuottimena kloroformi:etyyliasetaattia (4:1), minkä jälkeen kiteytetään uudelleen metyleenikloridi:heksaanista, jolloin saadaan puhdistettua tuotetta: Xmax 249 nm (e 26,510); massaspektri (ei emäionia): 496, 384, 283, 265, 250, 237, 223, 95, 43.

C) 9a-fluori-lt4-preqnadieeni-118,17a,21-trioli-3.20-dioni 17-(21 - furoaatti) 21-asetaatti 9 -fluori-l,4-pregnadieeni-17a,21-trioli-3,11,20-trioni 21-asetaatti käsitellään 2-furoyylikloridilla ja tuote puhdistetaan esimerkissä 5A kuvatulla tavalla. Näin valmistettu 17-( 2 '-ifuroaatti) pelkistetään natriumboorihydridillä ja puhdistetaan esimerkissä 5B kuvatulla tavalla otsikkoyhdis-teeks i.

ESIMERKKI 6 16- mety yli -1.4-preqnadieeni-llg,17«,21-trio li-3.20-dioni 17- (21 - furoaatti) 21-asetaatit

Sekä ΙόΛ-metyyli-1,4-pregnadieeni-17a,21-dioli-3,11,20-trioni 21-asetaatti että 168-metyyli-1,4-pregnadieeni-17a,21-dioli-

3.11.20- trioni 21-a9etaatti käsitellään esimerkeissä 5A

ja 5B kuvatulla tavalla, jolloin saadaan vastaavat 16a-metyy-li-l,4-pregnadieeni-118,17a,21-trioli-3,20-dioni 17 —(2f — furoaatti) 21-asetaatti ja 163-metyyli-1,4-pregnadieeni-11β,17a,21-trioli-3,20-dioni 17-(2'-furoaatti) 21-asetaatti.

7811 1 28 ESIMERKKI 7 9g. Il B-dikloori-16a-rnetyy Ii-1,4-preqnadieeni-17g,21-dioli- 3.20-dioni 17-(5'-metyyli-2'-tenoaatti) 21-asetaatti 4-dimetyyliaminopyridiiniä (3 g), 9a, llg-dikloori-16a-metyyli-l,4-pregnadieeni-17a,21-dioli-3,20-dioni 21-asetaatia (I g) ja 5-metyyli-2-tenoyylikloridia (0,6 ml) liuotetaan metyleenikloridiin (10 ml) ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes seoksen osan ohutlevykromatografiän perusteella haluttua tuotetta ei enää muodostu. Saatu seos laimennetaan metyleenikloridilla (200 ml), lisätään laimeaa suolahappoa ja sekoitetaan 43 minuuttia. Metyleenikloridifaasi erotetaan, pestään laimealla natriumkarbonaatilla ja sen jälkeen vedellä ja orgaaninen faasi haihdutetaan.

Raakatuote puhdistetaan preparatiivise11a ohutlevykromatogra-fialla silikageelillä käyttämällä kehitinliuottimena kloroformi : etyy liasetaattia (40:1). Haluttu vyöhyke tehdään näkyväksi ultraviolettivalolla, vyöhyke poistetaan ja eluoidaan etyyliasetaatilla. Toistetaan preparatiivinen ohutlevykromatograf ia käs it te ly käyttämällä kehittimenä kloroformi:etyyliasetaat-tia (13:1). Eluoidaan etyyliasetaatilla, liuotin haihdutetaan ja saatu jäännös kiteytetään uudelleen metyleenikloridi: eetteristä, jolloin saadaan puhdasta 9a,11g-dikloori-16a-metyyli-1,4-pregnad ie en i-17a,21-d io 1 i-3,20-dioni 17-(5'-metyyli-2’-tenoaa11i ) 21-asetaattia:λ max 241 nm (ε 20, 570), 277 nm (ε 14,100); massaspektri (ei emäsionia): 519, 349, 279, 126, 125, 43.

ESIMERKKI 8 9otr-fluori-16a-metyyli-l,4-preqnadieeni-ljg,17a,21-trioli-3.20-dioni 17-(51-metyyli-21-tenoaatti) 21-asetaatti 9 a-f luori-16 a-metyyli-l,4-pregnadieeni-11β,17 a,21-trioli- 3,20-dioni 21-asetaattia käsitellään samalla tavoin kuin 7811 1 29 esimerkissä 7 ensimmäisessä kappaleessa, mutta lisäämällä 2,5 ml dimetyyliformamidia. Näin saadaan otsikkoyhdiste.

Raakatuote puhdistetaan tavalliseen tapaan preparatiivisella ohutlevykromatografia 11a käyttämällä kehittimenä kloroformi: etyyliasetaattia (50:1). Puhdistetaan uudelleen preparatiivisella ohutlevykromatografiällä käyttämällä kehitinliuottimena kloroformi:etyyliasetaattia (10:1) ja saatu jäännös kiteytetään uudelleen metyleenikloridi:heksaanista, jolloin saadaan puhdistettua tuotetta: Xmax 244 nm (e 21,770), 277 nm (ε 13,450); massaspektri (ei emäsionia): 4B7, 485, 374, 343, 316, 315, 296, 125, 43.

ESIMERKKI 9 9a,ll8-diklo ori-16ot-mety y li-1,4-preqnadieeni-17a,21-dioli- 3.20- dioni 17-(N-metyyli-21-pyrrolyyli-karboksylaatti) 21-asetaatti 9a,118-dikloori-16Ä-metyyli-1,4-pregnadieeni-17a,21-dioli- 3.20- dioni 21-asetaattia (3 g) liuotetaan metyleenikloridiin (30 ml) ja lisätään 4-dimetyyliaminopyridiiniä (8,4 g) ja N-metyylipyrroli-2-karbonyylikloridia (2 ml). Sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes seoksen osan ohut levykromatogra-fian perusteella haluttua tuotetta ei enää muodostu. Reaktio-seos haihdutetaan, lisätään laimeaa natriumkarbonaattia ja sekoitetaan 1 tunti. Liuos uutetaan kolme kertaa 200 ml:11a metyleenikloridia, orgaaniset faasit yhdistetään, pestään vedellä ja haihdutetaan jäännökseksi, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä.

Raaka yhdiste puhdistetaan silikageelikromatograafisesti eluoimalla etyyliasetaatilla. Ohutlevykromatografiän avulla määritetyt vastaavat jakeet yhdistetään ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä. Puhdistetaan edelleen preparatiivisella ohutlevykromatografia 11a käyttämällä kehitinliuottimena kloroformi:etyyliasetaattia (20:1).

3° 78111 Näytevyöhyke uutetaan tavalliseen tapaan etyyliasetaatilla, haihdutetaan ja kiteytetään saatu jäännös uudelleen eetteristä, jolloin saadaan puhdasta otsikkoyhdistettä: massaspektri (ei emäsionia): 502, 279, 277, 271, 142, 108, 43.

E5IMERKKI 10 6ot-fluori-16a-metyyli-l, 4-pregnadieeni-17a-oli-3,20-dioni 17-aromaattiset heterosykliset karboksylaatii A) 6a-fluori-16ot-metyyli-l. 4-preqnadieeni-ll8,17a,21-trioli- 3.20- dioni 17-(21 - furoaatti) 21-asetaatti 1) 6ot- fluori -16 -metyyli-1,4-preqnadieeni-17cx,21-dioli-3,11,20-trioni 17-(2'-furoaatti) 21-asetaatti 4-dimetyyliaminopyridiiniä (9 g) ja 2-furoyylikloridia (2,1 ml) liuotetaan metyleenikloridiin (40 ml) ja lisätään 6a-fluori-16a-metyyli-l,4-pregnadieeni-17a,21-dioli-3,ll,20-trioni 21-asetaattia (2,9 g) metyleenikloridissa (20 ml) ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 96 tuntia. Reaktioseos laimennetaan metyleenikloridilla (300 ml) ja pestään sen jälkeen laimealla suolahapolla. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan jäännökseks i.

Saatu jäännös liuotetaan metyleenikloridiin (100 ml) ja liuos suodatetaan neutraalin alumiinioksidin läpi, jolloin saadaan puhdistettua otsikkoyhdistettä. Puhdistetaan edelleen ohutlevykromatograafisesti käyttämällä levyjen kehittämiseen etyyliasetaatti:heksaania (1:1). Vyöhyke uutetaan tavalliseen tapaan etyyliasetaatilla ja uute haihdutetaan jäännökseksi, jolloin saadaan puhdistettua tuotetta.

2) 6g-fluori-16ct -metyyli- l,4-pregnadieeni-ll^,17at21-trioli- 3.20- dioni 17-(21 - furoaatti) 21-asetaatti 31 78111

Esimerkin 10A(1) tuote (0,360 g) liuotetaan dimetyyliformamidin (10 ml) ja metanolin (10 ml) seokseen. Liuos jäähdytetään 0°C:een ja siihen lisätään typpikaasukehän alla natriumboori-hydridiä (0,073 g). Sekoitetaan 30 minuuttia 0°C:ssa. Reaktio-seokseen lisätään laimeaa suolahappoa (18 ml) ja saatu liuos kaadetaan natriumkloridilla kyllästettyyn jääveteen.

Saatu kiinteä aine otetaan talteen ja puhdistetaan prepara-tiivisella ohutlevykromatografiällä käyttämällä kehitin liuottimena kloroformi:etyyliasetaattia (2:1). Tuote uutetaan tavalliseen tapaan etyyliasetaatilla, haihdutetaan jäännökseksi ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti:heksaanista (3:1), jolloin saadaan puhdistettua otsikkoyhdistettä: Xmax 247 nm (e 27,800); massapsketri: 528, 455, 315, 112, 95, 43.

B. 6a-fluori-9g,118-dikloori-16a-metyyli-1.4-preqnadieeni-17a,21-dioli-3,20-dioni 17-(21-furoaa11i) 21-asetaatti 1) 6a-fluori-16a-metyyli-1.4.9(ll)-preqnatrieeni-17a.21-dioli- 3.20- dioni 21-asetaatti

Liuos, joka sisältää 6a-fluori-16a-metyyli-1,4-pregnadieeni-118,17a,21-trioli-3,20-dioni 21-asetaattia (12,5 g), dimetyy-liformamidia (25 ml) ja kollidiinia (25 ml), jäähdytetään 0°C:een typpikaasukehän alla. Lisätään hitaasti metaanisul-fonyylikloridi/S02-liuosta (1,41 g CHjS02Cl/ml) ja sekoitetaan 45 minuuttia 0°C:ssa ja sen jälkeen 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Saatu reaktioseos kaadetaan jääveteen (1,1 litraa), liukenematon aines otetaan talteen ja pestään vedellä, jolloin saadaan puhdistamatonta otsikkoyhdistettä. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, suodatetaan silikageelin läpi ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan puhdistettua tuotetta.

2) 6a-fluori-16a-metyyli-lt4.9(ll)-preqnatrieeni-17at21-dioli- 3.20- dioni 17-(21 furoaatti ) 21 asetaatti

Esimerkin 10B(1) tuote käsitellään esimserkin 2A(1) ensimmäi- 32 7 81 1 1 sessä kappaleessa kuvatulla tavalla, jolloin saadaan otsikko-yhdistettä. Raakatuote puhdistetaan tavalliseen tapaan preparatiivisella ohutlevykromatografiällä kehittämällä heksaani:etyyliasetaatalla (2:1).

3) 6a-fluori-9a,llg-dikloori-16a-metyyli-1,4-preqnadieeni-17a,21-dioli-3t20-dioni 17-(2'-furoaatti ) 21-asetaatti

Esimerkin 10B(2) tuote käsitellään esimerkissä 2E(1) kuvatulla tavalla korvaamalla liuotin heksaani:etyyliasetaatilla (2:1) ja puhdistetaan edelleen kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridi:heksaanista, jolloin saadaan otsikkoyhdis-tettä:X max 243 nm (ε 23,300); massaspektri (ei emäsionia): 509, 507, 398, 397, 395, 289, 287, 269, 267, 247, 229, 95, 43.

C) 6a-fluori-9at118,21-trikloori-16a-metyyli-1,4-preqna-dieeni-17a-oli-3t20-dioni 17-(2 *-furoaatti ) 1) 6a-fluori-16a-metyyli-1.4.9(11)-preqnatrieeni-17a.21-dio li-3,20-dioni 17-(2'-furpaatti)

Esimerkin 10B(2) tuote käsitellään esimerkissä 2B(1) kuvatulla tavalla, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä. Puhdistetaan tavalliseen tapaan preparatiivisella ohut levykr omatografia 11a käyttämällä levyjen kehittämiseen kloroformi:etyyliasetaattia (9:1) ja puhdistetun otsikkoyhdisteen uudelleenkiteyttämiseen heksaani:etyyliasetaattia (2:1).

2) 6a-fluori-16a-metyyli-1.4.9(ll)-preqnatrieeni-17a.21-dioli-3,20-dioni 17-(2'-furoaatti ) 21-mesylaatti

Esimerkin 10C(1) tuote (4,4 g) liuotetaan pyridiiniin (30 ml), lisätään 0 - 2°C:een jäähdytettyä mesyylikloridia (5 ml), sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa typpi-kaasukehän alla. Reaktioseos kaadetaan laimeaan suolahappoon (300 ml) ja liukenematon aines otetaan talteen ja kuivataan, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä.

7811 1 33 3) 6a-fluori-21-kloori-16a-metyyli-1.4.9(ll)-preqna-trieeni-17ot-oli-3,20-dioni 17-(2*-furoaatti)

Esimerkissä 10C(2) valmistestu yhdiste käsitellään esimerkissä 2D(1) kuvatulla tavalla, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä.

4) 6a-fluori-9a,113,21-trikloori-16a-metyyli-l,4-preqna-dieeni-17a-oli-3.20-dioni 17-(2'-furpaatti)

Esimerkissä 10C(3) valmistettu yhdiste käsitellään esimerkin 2E(1) ensimmäisessä kappaleessa kuvatulla tavalla paitsi, että orgaanisen liuottimen haihduttamisen asemesta reaktioseos pestään vedellä, kuivataan orgaaninen faasi vedettömällä natriumsulfaati11a ja haihdutetaan jäännökseksi.

Saatu jäännös puhdistetaan tavalliseen tapaan preparatiivise1la ohut levykromatografiällä käyttämällä levyjen kehittämiseen kloroformi;etyyliasetaattia (19:1) ja tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Kiteytetään uudelleen metyleenikloridi:heksaa-nista, jolloin saadaan puhdistettua otsikkoyhdistettä: Xmax 243 nm (ε 23,000), taive 255 nm; massaspektri 556, 521, 510, 509, 507, 481, 479, 317, 95.

D) 6a-fluori-9a.21-dikloori-16a-metyyli-l.4-preqnadieeni-113.17a-dioli-3.20-dioni 17-(2*-furoaatti)

Esimerkissä 10C(3) valmistettu tuote (0,974 g) liuotetaan tetrahydrofuraaniin (25 ml) ja jäähdytetään 15°C:een. Lisätään perkloorihappoa (0,3 ml 70-prosenttista perkloorihappoa 0,7 ml:ssa vettä) ja 1,3-dikloori-5,5-dimetyylihydantoiinia (0,237 g) ja sekoitetaan typpikaasukehän alla huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos lisätään natriumbisulfiitin vesiliuokseen (2 g 250 ml:ssa) ja kiinteä aines otetaan talteen, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä. Raakatuote puhdistetaan kromatograafisesti silikageelillä G-60, ohutle-vykromatografiän perusteella määritetyt halutut jakeet 34 781 1 1 yhdistetään ja haihdutetaan, jolloin saadaan puhdistettua tuotetta: Xmax 245 nm (e 23,000); massasplekt ri (ei emäsionia): 489, 349, 313, 293, 112, 95, 77, 35.

ESIMERKKI 11 9a.llB-dikloori-16a-metyyli-lt4-preqnadieeni-17at21-dioli«- 3.20- dioni 17-(21-tenoaatti) A) 9a, llB-dikloori-16ot-metvyli-l«4-preqnadieeni-17ott 21-dioli- 3.20- dioni 17x, 21-(2-metyylijrtotenoaatti 9a,11β-dikloori-16a-metyyli-1,4-pregnadieeni-17a,21-dioli- 3.20- dionia (2 g) liuotetaan dioksaanin (20 ml) ja bentseenin (60 ml) seokseen ja refluksoidaan käyttämällä Dean-Stark'in keräyslaitetta. Liuotinta tislataan pois 20 ml ja sen jälkeen lisätään 2-trimetyyliortotenoaattia liuotettuna bentseeniin (1,82 g 10 mltssa) ja pyridinium p-tolueenisulfonaattia (0,072 g). Refluksoidaan 10 minuuttia tislaten ja samalla korvaamalla bentseeni. Ortoesterin ja pyridiinin tosylaatin lisäys- ja tislausvaihe toistetaan vielä neljä kertaa.

Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, lisätään 3 tippaa pyridiiniä ja haihdutetaan tyhjiössä jäännökseksi, joka sisältää otsikkoyhdistettä.

B) 9n , 1 lp-diklo ori-16<y-metyyli-1.4-preqnadieeni-17g ,21-dioli- 3.20- dioni 17-(2'-tenoaatti)

Esimerkissä 11A valmistettu jäännös liuotetaan etikkahappoon (35 ml 90-prosenttista liuosta vedessä) ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos lisätään veteen (300 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä. Raakatuote puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridi:heksaanista ja tavalliseen tapaan preparatiivisella ohutlevykromatograf ia 11a käyttämällä kehit inliottimena kloroformi:etyy1 ia setaa11ia (9:1), jolloin 35 781 1 1 saadaan puhdasta otsikkoyhdistettä: λ max 241 nm (ε 22,310), taitekohdat 251, 258 ja 263 nm:ssä, massaspektri (ei emäs-ionia): 507, 505, 317, 315, 279, 111, 91, 83.

ESIMERKKI 12 9ct-f luori-16a-metyy li-1,4-preqnadieeni-llg .17a.21-trioli-3.2Q-dioni 17-(2>-furoaatti) 21-metoksi-asetaatti

Liuos, joka sisältää 0,115 g 9a-fluori-16a-metyyli-l,4-pregna-dieeni-ΙΙβ,17a,21-trio 1i-3,20-dion 17-(2'-furoaattia) /valmistettu esimerkissä 3C(1)/ 1 ml:ssa pyridiiniä, jäähdytetään 5°C:een ja sen jälkeen lisätään 0,05 ml metoksiasetyyliklori-dia. 5 minuutin kuluttua annetaan lämpötilan nousta huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen seisotetaan 75 minuuttia. Reaktio-seos lisätään vesipitoiseen suolahappoon ja liukenematon aines (100 mg) otetaan talteen. Puhdistetaan preparatiivise11a ohut levykromatografia 11a käyttämällä levyjen kehittämiseen kloroformin ja etyyliasetaatin seosta (2,5:1), vyöhyke uutetaan etyyliasetaatilla ja uute haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä (91 mg; saanto 68 S teoreettisesta). Uudelleenkiteyttäminen voidaan suorittaa uudelleen käyttämällä etyyliasetaatti:heksaani-seosta. Otsikkoyhdiste: massaspektri (ei emäsionia) 540, 539, 538, 426, 315, 295, 95, 45.

Otsikkoyhdisteen vastaava 21-metyylitioasetaatti-analogi voidaan valmistaa samalla tavoin käyttämällä metoksiasetyy-likloridin asemesta metyylitioasetyylikloridia.

ESIMERKKI 13 9g.llB-dikloori-17a.21-dihydroksi-16a-metyyli-l,4-preqna-dieeni-3.20-dioni 17-(2'-f uroaatti) 21-metoksiasetaatti 0,15 ml metoksiasetyylikloridia lisätään sekoittaen 5 ml:aan pyridiiniä 0 - 2°C:ssa. 522 mg 9a,Ιΐβ-dikloori-17a,21-dihyd- 56 78111 roksi-16 -metyyli-l,4-pregnadieeni-3,20-dioni 17-(2'-furoaat-tia) lisätään saatuun suspensioon. 3 minuutin kuluttua reaktioseoksen lämpötilan annetaan nousta huoneen lämpötilaan ja pidetään tässä lämpötilassa sekoittaen 3 tuntia. Tuoteseos lisätään tislattuun veteen, kyllästetään natriumkloridilla ja sen jälkeen valkoinen sakka erotetaan suodattamalla, pestään ja kuivataan tyhjiössä 50°C:ssa, jolloin saadaan 594 mg tuotetta (teoreettinen saanto). Raakatuote kiteytetään kaksi kertaa uudelleen metyleenikloridin ja dieetterin seoksesta refluksointilämpötilassa.

Tuote puhdistetaan edelleen preparatiivisella ohutlevykroma-tografialla 1000 mikronin s ilikagee1ilevyillä käyttämällä kehitinliuottimena kloroformi:etyyliasetaattia (9:1). Haluttu vyöhyke eluoidaan etyyliasetaatilla, eluentti suodatetaan, liuotin poistetaan haihduttamalla huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen jäännös kuivataan tyhjiössä 50°C:ssa, jolloin saadaan 465 mg tuotetta (saanto 78 % teoreettisesta). Kiteyttämällä tuote uudelleen metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta refluksointilämpötilassa saadaan puhdasta otsikko-yhdistettä valkoisina kiteinä (384 mg; saanto 65 % teoreettisesta): λ max 245 nm ( e23,280); massaspektri 522, 491, 489, 410, 379, 377, 351, 349, 315, 313, 279, 277, 121, 112, 95.

ESIMERKKI 14 9 oi -21-dikloori-ll^ ,11 <X -dihydroksi-16gf»metyyli-l, 4-preqna- dieeni-3,20-dioni 17-(21-furoaatti)

Typen alla valmistetaan liuos, joka sisältää 1,80 g 21-kloori-17a-hydroksi-16a-metyyli-l,4,9(ll)-pregantrieeni-3,20'-dioni 17-( 2'-f uroaattia ) /saatu esimerkissä 10C(3) kuvatulla tavalla/ ja 39 ml kuivaa tetrahydrofuraania.

Pidetään typen alla ja jäähdytetään jäähauteessa. Lisätään 37 781 1 1 sekoittaen liuosta, joka sisältää 1,15 ml 70-prosenttista perkloorihappoa 2,53 ml:ssa tislattua vettä, ja välittömästi sen jälkeen 604 mg l,3-dikloori-5,5-dimetyylihydantoiinia. Reaktioseosta sekoitetaan 20 minuuttia ja sen jälkeen lämpötila nostetaan ympäröivään lämpötilaan. Lähtöaineen kulumista seurataan ohutlevykromatograafisesti käyttämällä kloroformi: etyyliasetaattia (9:1) ja heksaani:etyyliasetaattia (1:1). Havaitsimme, että lähtöaine oli kulunut kokonaan näytteen perusteella, joka oli otettu 2 tuntia hydantoiini-komponentin lisäämisen jälkeen. 2,5 tunnin kuluttua hydantoiinin lisäämisestä reaktioseos kaadettiin 500 ml:aan tislattua vettä, joka sisälsi 7 g natriumbisulfiittia. Lisättiin natriumklo-ridia, kunnes liuos oli kyllästynyt. Saostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin perusteellisesti ja sen jälkeen kuivattiin tyhjiössä 50°C:ssa.

Saatu raakatuote puhdistettiin preparatiivise11a kromatogra-fia 11a 1000 mikronin s ilikageelilevyillä käyttämällä kloroformi : etyy liasetaattia (19:1). Haluttu vyöhyke eluoitiin etyyliasetaatilla, eluaatti suodatettiin ja sen jälkeen haihdutettiin huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 1,3 g tuotetta (saanto 65 % teoreettisesta). Tuote kiteytettiin uudelleen liuottamalla refluksoivaan metyleenikloridiin, suodatettiin ja sen jälkeen metyleenikloridi korvattiin refluks öintilämpötilassa metanolilla ja tämän jälkeen metanoli tislatulla vedellä. Tapahtui itseätäänkiteytyrnistä. Suspensio jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja sen jälkeen kuivattiin tyhjiössä 50°C:ssa, jolloin saatiin puhdasta otsikkotuotetta:χ max 247 nm (e 24,940); massaspektri (ei emäsionia) 486, 484, 374, 372, 331, 313, 295, 277, 121, 95.

ESIMERKKI 15 9 crf-kloori-21-f luori-11^ /17flf-dihydroksi-16<*-metvyli-l,4-preqna-· dieeni-3.20-dioni 17-(21- furoaa11i) 7811 1 38 A) 21-fluori-17g-hydroksi-16g-metyyli-114.9(ll)-preqnatrieeni-3,20-dioni 17-(21-furoaatti )

Seosta, joka sisältää 1,411 g 21-fluori-17a-hydroksi-16a-metyy-1i-1,4,9(11)-pregnatrieeni-3,20-dionia (valmistettu Herz'in et ai. menetelmällä, JACS, 7j), 4812(1956)), 1,623 g furaani-happoanhydridiä ja 1,923 g 4-dimetyyliamino-pyridiiniä 16 mlsssa metyleenikloridia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 päivää, kunnes ohutlevykromatografia osoittaa reaktion tapahtuneen 80-85-prosenttisesti. Metyleenikloridi haihdutetaan ilmalla, jäännös hierretään veden kanssa ja sen jälkeen kiinteä tuote otetaan talteen suodattamalla. Tuote kuivataan 50°C:ssa tyhjiössä (saanto 1,79 g). Raakatuote puhdistetaan preparetiivise1la ohut levykromatografia 11a 1000 mikronin silikageelilevyillä käyttämällä kehitinliuottimena kloroformi :etyyliasetaatti-seosta (suhde ensin 9:1 ja sen jälkeen 19:1). Haluttu vyöhyke eluoidaan etyyliasetaatilla, eluaatti suodatetaan ja haihdutetaan huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan 1,35 g (saanto 75,B % teoreettisesta) jäännöstä.

Tuote kiteytetään kaksi kertaa uudelleen metyleenikloridista, jolloin saadaan valkoisina neulasina 21-fluori-17a-hydroksi-16a-metyyli-1,4,9(11) pregnatrieeni-3,20-dioni 17-(2'-furoaat-tia) (764 mg; saanto 43 S teoreettisesta):λ max 246,5 nm (ε 25,430); massaspektri: 452, 437, 340, 325, 307, 279, 224, 171, 95.

B) 9a-klo ori-21-fluori-ΙΙβ,17a-dihydroksi-16a-metyyli-1.4-preqnadieeni-3.20-dioni 17-(21- furoaatti)

Typen alla pidettyyn ja jäähdytettyyn liuokseen (0 - 2°C), joka sisältää 538,5 mg vaiheessa A saatua tuotetta ja 12 ml tetrahydrofuraania, lisätään sekoittaen liuos, jossa on 0,36 ml 70-prosenttista perkloorihappoa 0,8 ml:ssa tislattua vettä, ja välittömästi tämän jälkeen 187,5 mg 1,3-dikloori-5,5'-dimetyyli-hydantoiinia. 5 minuutin kuluttua reaktioseos poistetaan jäähautee lta, typpivirtaus lopetetaan ja reaktio-seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 150 minuuttia, 39 781 1 1 kunnes lähtöaine on oleellisesti kulunut loppuun, mikä osoitetaan ohutlevykromatograafisesti käyttämällä heksaani: etyyliasetaattia (2:1). Tuoteseos kaadetaan 700 ml:aan tislattua vettä, joka sisältää 2 g natriumbisulfiittia.

Natriumkloridia lisätään, kunnes liuos on kyllästynyt.

Sakka erotetaan suodattamalla, pestään runsaalla vedellä ja sen jälkeen kuivataan 60°C:ssa tyhjiössä, jolloin saadaan 597 mg puhdistamatonta tuotetta (saanto 96 % teoreettisesta).

Raakatuote puhdistetaan preparatiivisella ohut levykromatogra-fialla 1000 mikronin silikageelilevyillä käyttämällä kloroformi : etyy liasetaattia (9:1). Haluttu vyöhyke eluoidaan etyyliasetaatilla, eluaatti suodatetaan, liuotin haihdutetaan ja sen jälkeen jäännös hierretään eetterin kanssa ja pääliliuos heitetään pois. Tuote kuivataan huoneen lämpötilassa (saanto 440 mg). Kiteytetään uudelleen metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta refluksointilämpötilassa, jolloin saadaan 375 mg puhdista otsikkoyhdistettä: Xmax 246 nm (metanoli) (e 25,730); massaspektri: 505, 504, 469, 468, 356, 331, 313, 295, 277, 121, 95.

ESIMERKKI 16 9ot-k loori-llg. 17a-dihydroksi-16a-metyy li-21-tioli-1.4-preqnadieeni-3.20-dioni 17-(21-furoaatti) 21-pivalaatti A) 9β.llB-epoksi-17a-hydroksi-16a-metyyli-21-tioli-l#4-pregna-dieeni-3,20-dioni 17-(21 furoaatti) 21-pivalaatti

Valmistetaan seos, joka sisältää 236,3 mg 9β,llg-epoksi-17a-hydroks i-16ot-metyy li-21-t io-1,4-pregnadieeni-3,20-dioni 21-pivalaattia (valmistettu brittiläisen patenttijulkaisun 2,037,290A menetelmällä), 206 mg furaanihappoanhydridiä ja 244,4 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä 2 ml:ssa metyleeni-kloridia. Seosta sekoitetaan suljetussa 7,4 ml pullossa 160 minuuttia. Tänä aikana reaktio tapahtuu oleellisesti 40 781 1 1 loppuun, mikä osoitetaan ohutlevykromatografoimalla näyte silikageelilevyillä käyttämällä eluointiaineena kloroformi s etyyliasetaattia (19:1) ja sen jälkeen heksaani:etyyli-asetaattia (2:1). Tuoteseos haihdutetaan huoneen lämpötilassa ja jäännös hierretään tislatun veden kanssa. Liukenematon aines erotetaan suodattamalla ja kuivataan 60°C:ssa tyhjiössä.

Raakatuote puhdistetaan preparatiivise11a ohutlevykromatogra-fialla 1000 mikronin silikageelilevyillä käyttämällä eluointiaineena kloroformi:etyyliasetaattia. Haluttu vyöhyke uutetaan etyyliasetaatilla ja saadut uutteet haihdutetaan huoneen lämpötilassa. Kiteytetään uudelleen metyleenikloridi: dietyylieetteri:heksaanista, jolloin saadaan 229 mg (saanto 81 % teoreettisesta) 9B,118-epoksi-17a-hydroksi-16a-metyyli-21-tioli-l,4-pregnadieeni-3,20-dioni 17-(2'-furoaatti) 21-pivalaattia: Xmax 250 nm (metanoli) (e 30,320); massa-spektri: 566, 538, 454, 435, 323, 295, 121, 112, 95, 85, 57.

B) 9a-kloori-9g,17a-dihydroksi-16a-metyyli-21-tioli-1.4-preqnadieeni-3.20-dioni 17-(21-furoaatti) 21-pivalaatti

Valmistetaan suspensio, joka sisältää 185 mg vaiheen A tuotetta 1,5 ml:ssa jääetikkaa. Suspensio laitetaan 7,4 ml pulloon, jäähdytetään 0°C:een ja sen jälkeen lisätään sekoittaen 0,3 ml kloorivedyn jääetikkaliuosta (sisältää 10,9 mg kloorivetyä/ml etikkahappoa). Suljetun pullon sisällön annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja tämän jälkeen kaadetaan 45 minuutin kuluttua tislattuun veteen. Sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä, laimealla natriumkarbonaatti-liuoksella ja sen jälkeen uudelleen vedellä. Kuivataan yön aikana ilmaimun alla* jolloin saadaan 185 mg raakatuotetta.

Raakatuote puhdistetaan preparatiivisella ohut levykromatogra-fialla 1000 mikronin silikageelilevyillä käyttämällä eluointiaineena kloroformi : etyy liasetaatt ia (19:1). Haluttu vyöhyke uutetaan etyyliasetaatilla, liuotin haihdutetaan ja sen 7811 1 41 jälkeen jäännös uutetaan metyleenikloridi:dietyylieetteri-heksaani-seoksella. Liuotin poistetaan ilman avulla huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen kuivataan tyhjiössä 50°C:ssa, jolloin saadaan 142 mg (saanto 72 % teoreettisesta) tuotetta. Kiteytetään uudelleen metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta refluksointilämpötilassa, jolloin saadaan valkoisia neulasia. Kuivataan tyhjiösssä 50°C:ssa, jolloin saadaan 101 mg (saanto 52 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä: λ max 245 nm (metanoli) (e 26,330). Massaspektri oli yhtäpitävä otsikkoyhdisteen rakenteen kanssa (molekyylipaino 603,155) piikkien vertaamisen perusteella; saatu; m+566 (vastaa HC1;36 irtoamista), m+471 (vastaa H^C . S . CO . t_-Bu; 131 irtoamista).

ESIMERKKI 17 9Ά -kloori-11/? ,\lcX , 21-trihvdroksi-16^-metyyli-l, 4-pregna-dieeni-3.20-dioni 17-(2,~furoaatti)-21-metoksiasetaatti

Valmistetaan liuos, joka sisältää 480 mg 17a,21-dihydroksi-16a -metyyli l,4,9(ll)-pregnatrieeni-3,20-dioni 17-(2'-furoaatti) 21-metoksisetaattia 9 ml:s83 Letrahydrof uraania. Jäähdytetään 0 - 2°C:een ja lisätään typen alla ja samalla sekoittaen liuos, jossa on 0,17 ml 70-prosenttista perkloorihappoa 0,42 ml:ssa tislattua vettä, minkä jälkeen lisätään välittömästi 127 mg 1,3-dikloori-5,5-dimetyyli-hydantoiinia. Sekoitetaan 5 minuuttia, minkä jälkeen jäähaude poistetaan, lopetetaan typen virtaus ja annetaan lämpötilan nousta huoneen lämpötilaan. Annetaan seistä 2 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos kaadetaan natriumbisulfiitin vesiliuokseen (1,4 g NaHSO^ 400 ml:ssa tislattua vettä). Lisätään natrium-kloridia kyllästämiseen asti. Kiinteä tuote erotetaan suodattamalla, pestään tislatulla vedellä, kuivataan osittain ilmalla ja sen jälkeen kuivataan täydellisesti 60°C;ssa tyhj iössä.

Raakatuote puhdistetaan preparatiivisella ohut levykromatogra-fialla 1000 mikronin silikageelilevyillä käyttämällä eluoin- 42 78111 tiaineena kloro formi:etyy1iasetaa11ia (4:1). Haluttu vyöhyke uutetaan etyyliasetaatilla, suodatetaan, liuotin haihdutetaan ja sen jälkeen jäännös kuivataan 60°C:ssa tyhjiössä, jolloin saadaan 240 mg tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen vesipitoisesta asetonista refluksointilämpötilassa saadaan puhdasta otsikko-yhdistettä hienoina neulasina (saanto 207 mg):X max 247 nm (e 25,680); massaspektri (ei 576, 574) 538, 473, 471, 443, 435, 426, 407, 389, 363, 345, 333, 331, 315, 313, 295, 277, 121, 95.

ESIMERKKI 18 9ct-kloori-118,17a, 21-trihy droks i-16ot-metyy li-1,4-preqnadieeni- 3,20-dioni 17-(2-furoaatti) 21-asetaatti 615,6 mg 17a,21-dihydroksi-16a-metyyli-1,4,9(11)-pregna-trieeni-3,20-dioni 17-(2furoaatti) 21-asetaattia käsitellään esimerkissä 17 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan puhdistamisen jälkeen 256 mg (saanto 37,6 S teoreettisesta) puhdasta otsikkoyhdistettä: Xmax 247 nm (ε 26,820); massaspektri 545,544, 473, 471, 333, 331, 315, 313, 295, 279, 277, 95, 43.

Otsikkoyhdiste valmistetaan vaihtoehtoisesti käyttämällä esimerkin 16 mukaista menetelmää.

ESIMERKKI 19 9g-f luori-16a-metyyli-ΙΙβ,17a,21-trioli-1.4-preqnadieeni-3t20-dioni 17-(21-furoaatti) 21-asetaatti A) 9ot-f luori-16a-metyy li-118,17a, 21-trioli-1.4-preqnadieeni- 3,20-dioni 11β -trifluoriasetaatti 21-asetaatti

Valmistetaan liuos, joka sisältää 1,36 g trifluorietikka- happoanhydridiä 10 ml:ssa pyridiiniä. 5 ml tätä 0 - 2°C:een jäähdytettyä reagenssia lisätään jäähdytettyyn liuokseen, ” 78111 joka sisältää 434,5 mg deksametasoniasetaattia pyridiinissä. Sekoitetaan 15 minuuttia ja sen jälkeen saatu tummanvihreä liuos kaadetaan 200 ml:aan 3,6 N rikkihappoliuosta.

Vihreä kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään vedellä, suspendoidaan uudelleen veteen, sekoitetaan, suodatetaan uudelleen, pestään ja sen jälkeen kuivataan tyhjiössä huoneen lämpötilassa. Raakatuote puhdistetaan preparatiivisessa kromatografiällä 1000 mikronin silikageelilevyllä käyttämällä kloroformi:etyyliasetaattia (9:1). Haluttu alue uutetaan etyyliasetaatilla, uute suodatetaan ja sen jälkeen haihdutetaan huoneen lämpötilassa. Raakatuote tehdään kiinteäksi dietyyli-eetterillä ja heksaanilla ja sen jälkeen kuivataan 50°C:ssa tyhjiössä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä (198 mg; saanto 37 % teoreettisesta).

B) 9a-f luori-16a-metyyli-llB. 17a. 21 — trihvdroksi-1,4-preqna-dieeni-3,20-dioni 11 -tri fluoriasetaatti 17-(21-furoaatti) 21-asetaatti

Esimerkissä 2A kuvatulla tavalla käsitellään 150 mg vaiheen A tuotetta metyleenikloridissa 2-furoyylikloridin ja 4-dime-tyyliaminopyridiinin reaktioseokse 11a sekoittamalla reaktio-seosta 66 tuntia. Reaktioseos laimennetaan metyleenikloridilla, pestään vedellä, sen jälkeen IN suolahapolla ja tämän jälkeen laimealla natriumkarbonaattiliuoksella ja sen jälkeen pH-arvoon 5,6 säädetyllä vedellä. Metyleenikloridiliuos kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja sen jälkeen haihdutetaan, jolloin saadaan 162 mg jäännöstä. Puhdistetaan kromatograa-fisesti esimerkissä 2A kuvatulla tavalla 1000 mikronin silikageelilevyllä käyttämällä eluointiaineena kloroformi: etyyliasetaattia. Tuote liuotetaan dietyylieetteriin, suodatetaan ja sen jälkeen haihdutetaan. Kuivataan 50°C:ssa tyhjiössä, jolloin saadaan 50 mg tuotetta.

781 1 1 u C) 9α-fluori-16a-fnetvvli-116,17a. 21-trihydroksi-1,4-preqna-dieeni-3,20-dioni 17-(2'-furoaatti) 21-asetaatti 21 mg vaiheen B tuotetta käsitellään 3 tuntia sekoittaen 72 mg:lla natriumbentsoaattia 2 ml:ssa metanolia. Reaktioseos kaadetaan natriumkloridin kyllästettyyn vesiliuokseen.

Valkoinen sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja sen jälkeen kuivataan huoneen lämpötilassa.

Puhdistetaan käsittelemälä dietyylieetteri;heksaani11a, jolloin saadaan 25 mg otsikkoyhdistettä, joka on identtinen tuotteen kanssa, joka on saatu esimerkissä 3B(1) pelkistämällä vastaava 11-ketoni.

ESIMERKKI 20 9at21-dikloori-llB.17a-dihydroks i-16a-metyyli-1,4-preqna-dieeni-3,20-dioni 17-(2'-furpaatti) A) 21-kloori-9B,1Ιβ-epoksi-I7a-hydroksi-16a-metyyli-1.4-preqna-dieeni-3.20-dioni

Valmistetaan liuos, joka sisältää 5,0 g 90,ll&-epoksi-17a,21-dihydroksi-16a-metyyli-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia 20 ml:ssa kuivaa pyridiiniä. Jäähdytetään jäähauteella; 1,1 ml mesyylikloridia lisätään tipottain sekoitettuun liuokseen typen alla. Jäähaude poistetaan ja sekoittamista jatketaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Lisätään 2,0 g litium-kloridia ja jatketaan sekoittamista vielä 150 minuuttia. Lisätään erotussuppilossa seokseen, joka sisältää 150 ml etyyliasetaattia ja 100 ml tislattua vettä. Orgaaninen faasi pestään laimealla 3-prosenttisella vesipitoisella suolahapolla, sen jälkeen natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja lopuksi natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin poistetaan. Kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridi:dietyy1ieetteristä saadaan yhteensä 4,62 g otsikkoyhdistettä.

781 1 1 45 B) 21-kloori-98.113-epok8i-17a-hydroka i-16a-metyyli-1.4-preqna-dieeni-3,20-dipni 17-(21-furoaatti)

Argonkaaaun alla valmiatetaan liuos, joka sisältää 8 g 4-dimetyyliamino-pyridiiniä 250 ml:ssa kuivaa metyleeni-kloridia. Jäähdytetään jäähauteella ja sekoitettuun liuokseen lisätään 6,0 ml 2-furoyylikloridia. Jäähaude poistetaan, lämpötilan annetaan nousta huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen lisätään 11,5 g vaiheen A tuotetta. 24 tunnin kuluttua lisätään nopeasti sekoittaen 500 ml vedellä kyllästettyä etyyliasetaattia. Sakka erotetaan suodattamalla ja sen jälkeen liuotin haihdutetaan suodoksesta, jolloin saadaan puhdistamatonta otsikkoyhdistettä, joka käytetään enempää puhdistamatta vaiheessa C.

C) 9at21-dikloori-llB. 17ot-dihydroksi-16y-nnetyyli-1,4-preqna-dieeni-3.20-dioni 17-(2 *-furoaatti)

Vaiheen B tuotteeseen lisätään 50 ml jääetikkaa. Argonkaasun alla sekoitettuun liuokseen lisätään sen jälkeen liuos, joka sisältää 3,5 g vedetöntä kloorivetyä 125 ml:ssa jääetikkaa. Sekoitetaan 15 minuuttia ja sen jälkeen sammutetaan reaktio 500 ml:11a tislattua vettä. Kiinteä aines erotetaan suodattamalla, kiteytetään uudelleen metanoli:vedestä ja kuivataan 24 tuntia tyhjiössä, jolloin saadaan 12,6 g otsikko-yhdistettä (saanto 83 % teoreettisesta), joka on oleellisesti identtinen esimerkissä 14 saadun tuotteen kanssa.

Edellä olevissa esimerkeissä kuvattuja tapoja käyttäen voidaan valmistaa seuraavat yleiskaavan I mukaiset yhdisteet: a) 9a-ll8-dikloori-16a-nietyy li-l,4-pregnadieeni-17ot, 21-dioli- 3,20-dioni 17-(2'-furoaatti) 21-butyraatti: Xmax 245 nm (ε 23,600) 245-258 nm (leveä); massaspektri (ei emä-ionia): 491, 4Θ9, 373, 371, 351, 349, 331, 279, 95, 91, 43; 46 781 1 1 b) 9a-fluori-16a-metyyli-l,4-pregnadieeni-118,17a,21-trioli- 3.20- dioni 17-(2'-furoaatti) 21-butyraatti:λ max 247 nm (e 26,390); massaspektri (ei emäsionia): 536, 456, 455, 315, 295, 95, 71; c) 9a,ll|3-dikloori-16a-metyyli-l,4-pregnadieeni-17a,21-dioli- 3.20- dioni 17-(2'-furoaatti): Xmax 243 nm (ε 20,910) (taivekohdat 247, 251 ja 256 nm:ssä); massaspektri (ei emäionia); 491, 489, 351, 349, 315, 279, 95; d) 9a,ll8-dikloori-16a-metyyli-l,4-pregnadieeni-17a,21-dioli- 3.20- dioni 17-(3'-furoaatti): Xmax 236 nm (ε 17,400) (taivekohdat 255, 262 ja 268 nm:ssä); massaspektri (ei emäionia): 491, 489, 410, 408, 389, 377, 351, 349, 338, 306, 279, 95; e) 9a,118,21-trikloori-168-metyyli-l,4-pregnadieeni-17ouoli- 3.20- dioni 17-(2'-furoaatti): Xmax 245 nm (ε 23,420), 254 nm (ε 22,950); massaspektri (ei emäionia): 491, 489, 351, 349, 315, 313, 279, 277, 95; f) 9a, Ιΐβ-dikloori-21-fluori-16a-metyyli-1,4-pregnadieeni-17a-oli-3,20-dioni 17-(2'-furoaatti):X max 245 nm (ε 22,760); massaspektri (ei emäionia): 488, 486, 451, 390, 376, 374, 351, 349, 349, 325, 315, 313, 279, 277, 95; g) 9a-fluori-16-metyleeni-l,4-pregnadieeni-ll8,17<* , 21-trio li-3 , 20-dioni 17-(21 -furoaatti) 21-asetaatti : Imax 245 nm (ε 25,270); massaspektri 526, 506, 415, 313, 112, 95; h) 9a,21-dikloori-16 -metyy li-1,4-pregnadieeni-lliä, 17α-dioli-3,20-dioni 17-(2'-tenoaatti):X max 243 nm (ε 23,500) (taivekohdat 262:ssa ja 272*.ssa); massaspektri (ei emä-ionia): 502, 500, 451, 423, 295, 111, 91; 47 781 1 1 i Ϊ 9«-kloori-16-metyleeni-l,4-pregnadieeni-H$r17ar21-trioli- 3.20- dioni 17-(2'-furoaatti) 21-asetaatti: λ max 246 nm (€ 24,370); massaspektri 542, 506, 469, 431 295, 293, 111, 95; ja j) 90(-f luori-21-kloori-160f-metyyli-l, 4-pregnadieeni-17a-oli- 3.11.20- trioni 17-(3'-furoaatti)s λ max 237 nm (£ 18,570); massaspektri 504, 502, 453, 423, 405, 281, 96, 95.

Kuten edellä mainittiin, on yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä hyödyllinen kortikosteroidi-aktiivisuus, erityisesti hyödyllinen anti-inflammatoorinen aktiivisuus. Tyypillisillä yleiskaavan I mukaisilla 3,20-diokso-l,4-pregnadieeni-17*-oli 17-aromaattis-heterosyklisillä karboksylaateilla on havaittu olevan yllättävän paljon parempi anti-inflammatoorinen aktiivisuus verrattuna tunnettuihin suuritehoisiin, vertailuna käytettyihin steroidiestereihin. Kun testaus suoritettiin yleisesti tunnettujen 5-päiväisten testien, joissa korvan ödeema aiheutettiin croton-öljyllä, muunnelmalla (B.N. Lutsky, et. ai., Arzneim.-Forsch. 29, 992, 1979), 9/3,11/3,21-trikloori-16oi-metyyli-l, 4-pregnadieeni-17«-oli-3,20-dioni 17- (2' f uro-aatin) paikallinen teho oli noin 8 kertaa ja 9CX,21-dikloori-16oi-metyyli-1,4-pregnadieeni-11/3,17a-dioli-3,20-dioni-17-(21-furoaatin) paikallinen teho oli noin 7,7 kertaa niin suuri kuin betametasoni-17-valeraatin, joka on yleisesti tunnettu paikallinen anti-inflammatoorinen aine.

Claims (5)

1. 48 7811 1
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 3,20-diokso-l,4-pregnadieeni-17o(-oli 17-aromaattis-heterosyklisten karboksy-laattien valmistamiseksi, joiden kaava (I) on fHjO •»rrtr {ik • z jossa A on vety tai, edellyttäen, että kun Y on (H,y0OH), niin A voi olla myös kloori, fluori tai metyyli; X on vety tai fluori, kloori tai bromi; ^ Y on happi (Η,/3θΗ) tai, edellyttäen, että kun X on vety, niin Y voi olla myös (H,H) tai, edellyttäen, että kun X on kloori tai bromi, niin Y voi olla myös (H,β-halogeeni), jolloin β-halogeeni on fluori, kloori tai bromi ja on vähintään yhtä elektronegatiivinen kuin X; Z on vety, metyyli, kloori tai fluori; Z' on vety tai, edellyttäen että kun Z on vety, niin Z' voi olla myös fluori, kloori tai bromi; Y on tiofeenikarboksyylihapon, pyrrolikarboksyylihapon tai furaanikarboksyylihapon asyyliradikaali tai sen metyyli-tai halogeeni-substituoitu johdos; W on (H,H), (H, alempi alkyyli) tai «Cf^; G on fluori, kloori tai bromi tai -QV2, jossa Q on happi-tai rikkiatomi ja V2 tarkoittaa vetyä tai karboksyyliradi-kaalia, jossa on korkeintaan 8 hiiliatomia; tunnettu siitä, että menetelmä käsittää yhden tai .- useamman seuraavista menetelmistä A - D: kaavan IA mukaisessa yhdisteessä 781 1 1 49 CHjc' γΎ> (ia> I *' z jossa V on OH tai OV ja G' on OH tai G edellyttäen, että ainakin toinen ryhmistä V ja G' on OH, ja jossa A, C, Y, Z, 2', V, W ja G on edellä määritelty, esteröidään ainakin yksi hydroksiryhmä asemissa 17* ja/tai 21, joka esterönti suoritetaan karboksyylihapolla, jonka kaava on VOH tai GH, tai niiden reaktiivisella johdoksella, jossa V on edellä määritelty ja G tarkoittaa -QV2* joka edellä on määritelty, ja eristetään näin saatu kaavan I mukainen esteri, B: kaavan IB mukaisessa yhdisteessä f Η*β" X J " <IB> t· z jossa G" on hydrolysoitavissa oleva asyylioksiryhmä, kuten -QV2 kuten edellä on määritelty, ja A, X, Y, Z, Z', V ja W on edellä määritelty, hydrolysoidaan 21-asemaan kaavan IB mukaisessa 17ol,21-diesterissä tai vastaavassa 17o(,21-orto-esterissä, jonka jälkeen eristetään näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, C: halogenoinaan yksi tai useampi asemista 9oi ja lift lähtöaineessa, jonka kaava on IC tai asema 21 lähtöaineessa, jonka kaava ID 50 781 1 1 CHjG Γ**”1*3 z z (IC) <ID) jossa kaavassa IC Q1 ja Q2 yhdessä muodostavat -O- tai tarkoittavat kaksoissidosta ja A, X# Y, Z, Z', V, W ja G on edellä määritelty, ja jossa kaavassa ID on reaktiivinen esteri-ryhmä, tai q3 yhdessä ryhmän -0V kanssa tarkoittaa reaktiivista 17o< ,21-ortoesteriryhmää, ja A, X, Y, Z, Z', V ja W on edellä määritelty, ja erotetaan näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, D: pelkistetään 11-ketoryhmä lähtöyhdisteessä, jonka kaava IE CK2e λΎ^ΓΊ ' <IE) .^AA. z jossa A, Z, Z', V, W ja G on edellä määritelty, ja erotetaan näin saatu kaavan I mukainen 11/3 -hydroksiyhdiste, ja kun valitaan yksi menetelmistä A - C ja hydroksiryhmä 11-asemassa on suojattu poistetaan llfi -suojaryhmä. 51 78111
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 9 0(,11/), 21-trikloori-16Ä-metyyli-l, 4-pregnadieeni-17*-oli- 3.20- dioni-17-(2 '-furoaatti).
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 9o(, 21-dikloori-16o(-metyyli-l, 4-pregnadieeni-ll/i, 17c(-dioli- 3.20- dioni-17-(2'-furoaatti). 52 7 81 1 1
5. 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 3,20-dioxo-l, 4-pregnadien 7c*-ol 17-aromatisk-heterocykliska karboxylater med formeln (I) CHjG (I)r z där A är väte eller förutsatt, att när Y är (H,,0OH), kan A även vara klor, fluor eller metyl; X är väte eller fluor, klor eller brom; Y är syre, (H,/3 OH) eller förutsatt, att när X är väte, kan Y även vara (H,H) eller förutsatt, att X när är klor eller brom, kan Y även vara (H,Jihalogen) , varvid β -halogen är fluor, klor eller brom och är minst lika elektronegativ som X; Z är väte, metyl, k.lor eller f luot* Z' är väte eller förutsatt; att när Z är väte, lean Z' även vara fluor, klor eller brom; Y är en acylradikal av tiofenkarboxylsyra, pyrrolikarbo-xylsyra eller furankarboxy.lsyra eller dess metyl eller halogensubstituerade derivat; W är (H,H), (H, lagre alkyl) eller ^CH,; G är fluor, klor eller brom eller -QV^, där Q är en syre- eller svavelatom och V^ avser väte eller en karbcxylradikal med högst 8 kolatomer; kännetecknat därav, att förfarandet omfattar ett eller flera av följande förfaranden A - D: i en förening med formeln (Ia) , » i 53 78111 CHjo' T Τ r (ia) oCtST z där V är OH eller OV och G' är OH eller G förutsatt, att ätminstone den ena av grupperna V' och G' är OH, och där A, C, Y, Z, Z* , V, W och G definierats ovan, förestras ätmins-tone en hydroxigrupp i ställningarna 17 cS. och/eller 21, vil-ken förestring utföres med karboxylsyra med formeln VOH eller GR, eller med ett reaktivt derivat av dessa, där V definierats ovan och G avser -QVj, som ovan definierats, och den sälunda erhällna estern med formeln I isoleras, B: i en förening med formeln(IB) n CHjO T T_Γ (IB) X där G" är en hydrolyserbar acy.loxigrupp, säsom -QV2, som ovan definierats, och A, X, Y, Z, Z', V och W har definierats ovan, hydrolyseras i 2.1-ställning i .17^, 21-diester eller i motsva-rande 17ä, 21-ortoester, varefter den sälunda erhällna föreningen med formeln (I), C: en eller flera - och ήβ -stäl.lningar i en utgängsföre-ning med formeln (IC)eller 21-ställningien utgängsförening med formeln(ID)halogeneras, 54 78111 CHjO Q γγΤ- o | t* 0‘^SN/SvNj''''^ %* t s (IC) <ID> i vilken formel (IC) Q1 och Q2 tillsammans bildar -0- eller avser en dubbelbindning och A, X, Y, Z, Z*, V, W och G har 3 definierats ovan, och i vilken formel (ID) Q är en reaktiv 3 estergrupp, eller Q tillsammans med gruppen -0V avser en reaktiv 17(λ , 21-ortoestergrupp, och A, X, Y, Z, Z', V och W definierats ovan, och den salunda erhällna föreningen med formeln I isoleras, D: en 11-ketogrupp i en utgängsförening med formeln (IE) c«2e ΑΥί?ντι <IE) S^Y\. s där A, Z, Z', V, W och G har definierats ovan, reduceras, och den salunda erhällna 11 -hydroxiföreningen isoleras, och da en av förfarandena A - C väljes och hydroxigruppen i 11-stäl.lning är skyddad, avlägsnas .11(5 -skyddsgruppen. ii