CN107793462A - 一种丙酸氯倍他索的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种全新的制备丙酸氯倍他索的合成路线，采用的原料更加廉价易得，反应原料羟基化后氯化，脱去羰基保护基团，再进行五元环双键的选择性氧化及还原，酯化后环氧化六元环双键，氟化开环得丙酸氯倍他索产品。反应过程容易操作，各步骤产率都较高，所获得产物纯度也更高，有效避免了副产物的生成，降低了生产成本，有利于工业化生产。

Description

一种丙酸氯倍他索的制备方法

技术领域

本申请涉及一种肾上腺皮质激素类哮喘治疗药物丙酸氯倍他索的制备方法。

背景技术

丙酸氯倍他索(Clobetasol Propionate)，化学名：9-氟-11b，21-二羟基-16a，17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(21-Chloro-9-fluoro-11b，17-dihydroxy-16b-methylpregna-1，4-diene-3，20-dione 17-propionate)，CSA登记号：25122-46-7，为人工合成的高效局部外用糖皮质激素类药物。具有较强的抗炎、抗瘙痒和毛细血管收缩作用，其抗炎作用约为氢化可的松的112.5倍，倍他米松磷酸钠的2.3倍，氟轻松的18.7倍。同时具有抑制细胞有丝分裂的作用，能有效地渗透进皮肤角质层。

由于皮质激素类药物的复杂结构，生产合成丙酸氯倍他索的工艺路线复杂、技术难度高。现有技术中，合成丙酸氯倍他索的工艺路线步骤多、原料利用率低、辅料量偏大、生产周期长、副反应多，反应过程具有使用溶剂量大、废水废气多、回收困难等各种各样问题，各项经济技术指标低，成本高等方面。

US3721687公开了两种合成工艺：

一是，采用9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-1，4-二烯-3，20-二酮合成丙酸氯倍他索，9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-1，4-二烯-3，20-二酮与氯化锂混合物，在丙酮与二甲基甲酰胺(DMF)混合溶液中回流四天，溶液移至真空中，加入乙醇，甲醇，丙酮，混合物再回流4天，大多数溶液移至真空中，加水至残渣中，粗提产品进入醚液中，用氯仿通过中性铝过滤纯化，用乙醇重结晶，生成丙酸氯倍他索原料。

一是，采用21-氯-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17-氧代丙基-4烯-3，20-二酮合成丙酸氯倍他索。将21-氯-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-4烯-3，20-二酮溶于丙酮中，冰浴冷却，边搅拌边缓慢加入铬酸(铬酸制备：再250ml水中加入浓硫酸53.3ml，加入三氧化铬66.7g)；4小时后，混合物达到室温，加入醚，再放置20分钟，用水洗涤混合物，接着溶液移至真空中；残渣用丙酮-石油醚重结晶，对环境有所污染，有机溶剂过去对生产操作也不安全。

CN2006100535115公开将倍他米松17-丙酸酯磺化物与无水氯化锂按1∶1～2比例混合，溶解于二甲基甲酰胺(DMF)中，进行氯化反应；第二，待氯化反应完全后，通过冰水水析，再离心甩干，干燥后得丙酸氯倍他索粗品；第三，再将丙酸氯倍他索粗品溶于甲醇或乙醇中，并加入活性炭，脱色、过滤，回收活性炭；第四，将滤液减压浓缩、结晶、脱水、干燥，得丙酸氯倍他索原料。但其工艺路线较长，影响因素多，产生的副反应也多。而且所使用的溶剂污染较大，难以回收。

为解决上述技术问题，本申请提供一种新的制备丙酸氯倍他索的方法，其采用更加廉价易得的反应原料，经多个合成步骤，获得了一种总产率相对更高的丙酸氯倍他索制备方法。并且，所述方法操作简单，生产成本更低，副反应少，更适合工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有技术中，工业化工艺生产过程中生产成本高、收率偏低、副产物较多、原材料价格昂贵且不易得的缺点。

为了解决上述技术问题，本发明提供的技术方案包含以下步骤：

步骤1)，在-5～5℃温度下，甲醇为溶剂，于反应瓶中加入化合物I，碱金属氢氧化物，搅拌10～30min，再加入高碘化合物，自然升至室温反应6～8小时，反应结束，硅藻土过滤，减压除去溶剂，固体加入四氢呋喃中，室温条件下与亚硫酰氯反应，即得式II化合物；

进一步的，反应瓶置于冰水浴中控制低温；碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；式I化合物：碱金属氢氧化物：高碘化合物：亚硫酰氯摩尔比为1∶5～8∶1.2～2∶1.2～2；高碘化合物一次性加入后，在避光条件下继续反应；

步骤2)，室温下，式II化合物在有机溶剂中与酸反应，TLC监测反应，制备获得式III化合物；

进一步的，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；酸选自硫酸、对甲苯磺酸、醋酸，式III化合物：酸摩尔比为1∶2～5；

步骤3)，室温下，式III化合物在有机溶剂中，以过氧叔丁醇作为氧化剂，进行反应，TLC监测，得化合物IV；

进一步的，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃，式III化合物：过氧叔丁醇摩尔比为1∶5～10；

步骤4)，室温下，在有机溶剂中，式IV化合物与氢溴酸反应，制备环氧开环中间体化合物，再以兰尼镍催化脱溴，获得化合物V；

进一步的，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；氢溴酸为40％氢溴酸溶液，所述氢溴酸的用量为式IV化合物摩尔量的4～10倍；兰尼镍的用量为式IV化合物重量的10～15％倍；

步骤5)，化合物V在有机碱作用下，在有机溶剂中，以DMAP为催化剂，与丙酰氯反应，获得化合物VI；

进一步的，所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；有机碱选自三乙胺、吡啶、甲基吡啶，式V化合物：有机碱：DMAP：丙酰氯摩尔比为1∶2～8∶0.1～1∶1～1.5；

步骤6)，在有机溶剂中，控制温度在-5～5℃，加入式VI化合物，二溴海因或NBS在与高氯酸作用下反应，TLC监测，待反应结束，以亚硫酸氢钠中和，碳酸钾溶液处理，过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得环氧化合物VII；

进一步的，所述有机溶剂为丙酮，式VI化合物：二溴海因/NBS：高氯酸摩尔比为1∶0.5～1/1～2∶0.2～0.6；

步骤7)，低温条件下，将氟化氢水溶液加入到环氧化合物VII的有机溶液中，即得产物丙酸氯倍他索；

进一步的，所述低温是-50～-30℃，将20％氟化氢水溶液缓慢滴加至式VII化合物的有机溶液中，反应结束，加入适量冰水，碳酸氢钠中和至中性，氯仿萃取，减压除去溶剂，硅胶柱层析得目标产物VIII，即丙酸氯倍他索；

其中，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环。

具体的，本申请所述制备方法包括以下步骤：

步骤1)，在-5～5℃温度下，甲醇为溶剂，反应瓶置于冰水浴中控制低温，于反应瓶中加入1当量化合物I，5～8当量碱金属氢氧化物，搅拌10～30min，避光条件下，一次性加入1.2～2当量高碘化合物，自然升至室温反应6-8小时，TLC监测反应进程，待反应结束，硅藻土过滤，减压除去溶剂，将所得固体加入到四氢呋喃中，室温下加入1.2～2当量亚硫酰氯，反应结束后，饱和碳酸氢钠溶液猝灭，分液，水洗，干燥，减压除去溶剂，即得式II化合物；

其中，碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；

步骤2)，室温下，在有机溶剂中，加入1当量式II化合物，2～5当量酸反应，TLC监测反应，待反应结束，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，获得式III化合物；

其中，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；酸选自硫酸、对甲苯磺酸、醋酸；

步骤3)，室温下，1当量式III化合物在有机溶剂中，以5～10当量过氧叔丁醇作为氧化剂，2～8当量苄基三甲基氢氧化铵催化，TLC监测，减压除去溶剂，乙酸乙酯和水萃取，水洗，减压除去溶剂，硅胶柱层析，得化合物IV；

其中，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；

步骤4)，室温下，在有机溶剂中，1当量式IV化合物与4～10当量40％氢溴酸溶液反应，待反应结束，加入适量水猝灭，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，加入式IV化合物重量10～15％的兰尼镍，室温下反应，待反应结束，硅藻土过滤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，获得化合物V；

有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；

步骤5)，20～50℃，在有机溶剂中，2～8当量有机碱作用下，以0.1～1当量DMAP为催化剂，1当量式V化合物与1～1.5当量丙酰氯反应，TLC监测反应进程，待反应完毕，水洗，减压除去溶剂，乙酸乙酯-甲醇重结晶，制得化合物VI；

其中，所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；

步骤6)，在丙酮中，控制温度在-5～5℃，加入1当量式VI化合物，0.5～1当量二溴海因或1～2当量NBS在0.2～0.6当量高氯酸作用下反应，TLC监测，待反应结束，以亚硫酸氢钠中和，碳酸钾溶液处理，过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得环氧化合物VII；

步骤7)，-50～-30℃条件下，将20％氟化氢水溶液缓慢滴加至环氧化合物VII的有机溶液中，反应结束，加入适量冰水，碳酸氢钠中和至中性，氯仿萃取，减压除去溶剂，硅胶柱层析，得目标产物VIII，即丙酸氯倍他索；

其中，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环；氟化氢的摩尔量相当于环氧化合物VII的2～4倍。

本发明的有益效果：

本发明提供了一种全新的丙酸氯倍他索合成路线，采用更廉价易得的反应原料，优化反应条件，副产物减少，使产品收率大为提高，生产成本得到节约，反应条件易于实现并适合于工业化大生产。

附图说明

图1为丙酸氯倍他索的合成路线。

具体实施方式

本发明公开了一种丙酸氯倍他索的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。需要特别指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明，并且相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围的基础上对本文所述内容进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1：式II化合物的制备

在-5～5℃温度下，100mL甲醇为溶剂，反应瓶置于冰水浴中控制低温，于反应瓶中加入5.3克(16.4mmol)化合物I，4.3克(105mmol)氢氧化钠，搅拌10～30min，避光条件下，一次性加入8.0克(25.0mmol)二乙酸碘苯，自然升至室温反应6～8小时，TLC监测反应进程，待反应结束，硅藻土过滤，减压除去溶剂，将所得固体加入到150mL四氢呋喃中，室温下加入3.1克(26.1mmol)亚硫酰氯，反应结束后，饱和碳酸氢钠溶液猝灭，分液，水洗，有机相干燥，减压除去溶剂，得式II化合物5.9克(14.7mmol)，产率为90％。

实施例2：式III化合物的制备

室温下，在100mL二氯甲烷中，加入5.0克(12.4mmol)式II化合物，5.5克(32mmol)对甲苯磺酸反应，TLC监测反应，待反应结束，减压除去溶剂，加入100mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，获得式III化合物4.2克(11.8mmol)，产率95％。

实施例3：式IV化合物的制备

室温下，4.4克(12.3mmol)式III化合物在150mL四氢呋喃中，以9.1克(100.9mmol)过氧叔丁醇作为氧化剂，10.2克(61.3mmol)苄基三甲基氢氧化铵催化，TLC监测，减压除去溶剂，100mL乙酸乙酯和30mL水萃取，30mL饱和食盐水洗，30mL水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析，得4克(10.8mmol)化合物IV，产率88％。

实施例4：式V化合物的制备

室温下，在150mL二氯甲烷中，5.2克(13.9mmol)式IV化合物与约16.5克(81.4mmol)40％氢溴酸溶液反应，待反应结束，加入适量水猝灭，分液，水相以30mL二氯甲烷萃取两次，50mL水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入式IV化合物重量0.8克兰尼镍，室温下反应，待反应结束，硅藻土过滤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，获得4.0克(10.7mmol)化合物V，产率77％。

实施例5：式VI化合物的制备

50℃下，在150mL氯仿中，加入5.4克(14.4mmol)式V化合物，6.1克(60.0mmol)三乙胺，以1.2克(10.2mmol)DMAP为催化剂，加入1.8克(19.6mmol)丙酰氯，TLC监测反应进程，待反应完毕，30mL水洗4次，减压除去溶剂，乙酸乙酯-甲醇重结晶，制得5.7克(13.2mmol)化合物VI，产率92％。

实施例6：式VII化合物的制备

在100mL丙酮中，控制温度在-5～5℃，加入4.4克(10.2mmol)式VI化合物，2.4克(8.3mmol)二溴海因，在0.6克(6.0mmol)高氯酸作用下反应，TLC监测，待反应结束，以亚硫酸氢钠中和，碳酸钾溶液处理，过滤，60mL乙酸乙酯萃取三次，水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，干燥，得3.9克(8.7mmol)环氧化合物VII，产率85％。

实施例7：式VIII化合物的制备

-40℃条件下，将4mL(约40mmol)20％氟化氢水溶液，缓慢滴加至5.6克(12.5mmol)环氧化合物VII的50mL氯仿溶液中，缓慢滴加至中，TLC监测，反应结束，加入50mL冰水，碳酸氢钠中和至中性，50mL氯仿萃取两次，水洗，保留有机相，减压除去溶剂，硅胶柱层析，得4.9克(10.5mmol)目标产物VII，即丙酸氯倍他索，产率84％，HPLC purity＝97.53％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种丙酸氯倍他索的合成方法，其特征在于，包括以下合成路线：

2.根据权利要求1所述丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：

步骤1)，在-5～5℃温度下，甲醇为溶剂，于反应瓶中加入化合物I，碱金属氢氧化物，搅拌10～30min，再加入高碘化合物，自然升至室温反应6～8小时，反应结束，硅藻土过滤，减压除去溶剂，固体加入四氢呋喃中，室温条件下与亚硫酰氯反应，即得式II化合物；

步骤2)，室温下，式II化合物在有机溶剂中与酸反应，TLC监测反应，制备获得式III化合物；

步骤3)，室温下，式III化合物在有机溶剂中，以过氧叔丁醇作为氧化剂，进行反应，TLC监测，得化合物IV；

步骤4)，室温下，在有机溶剂中，式IV化合物与氢溴酸反应，制备环氧开环中间体化合物，再以兰尼镍催化脱溴，获得化合物V；

步骤5)，化合物V在有机碱作用下，在有机溶剂中，以DMAP为催化剂，与丙酰氯反应，获得化合物VI；

步骤6)，在有机溶剂中，控制温度在-5～5℃，加入式VI化合物，二溴海因或NBS在与高氯酸作用下反应，TLC监测，待反应结束，以亚硫酸氢钠中和，碳酸钾溶液处理，过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得环氧化合物VII；

步骤7)，低温条件下，将氟化氢水溶液加入到环氧化合物VII的有机溶液中，即得产物丙酸氯倍他索。

3.根据权利要求2所述丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：步骤1)中，反应瓶置于冰水浴中控制低温；碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；式I化合物∶碱金属氢氧化物∶高碘化合物∶亚硫酰氯摩尔比为1∶5～8∶1.2～2∶1.2～2；高碘化合物一次性加入后，在避光条件下继续反应。

4.根据权利要求2所述丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：步骤2)中，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；酸选自硫酸、对甲苯磺酸、醋酸，式III化合物∶酸摩尔比为1∶2～5。

5.根据权利要求2所述丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：步骤3)中，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃，式III化合物∶过氧叔丁醇摩尔比为1∶5～10。

6.根据权利要求2所述丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：步骤4)中，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；氢溴酸为40％氢溴酸溶液，所述氢溴酸的用量为式IV化合物摩尔量的4～10倍；兰尼镍的用量为式IV化合物重量的10～15％倍。

7.根据权利要求2所述丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：步骤5)中，所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；有机碱选自三乙胺、吡啶、甲基吡啶，式V化合物∶有机碱∶DMAP∶丙酰氯摩尔比为1∶2～8∶0.1～1∶1～1.5。

8.根据权利要求2所述丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：步骤6)中，所述有机溶剂为丙酮，式VI化合物∶二溴海因/NBS∶高氯酸摩尔比为1∶0.5～1/1～2∶0.2～0.6。

9.根据权利要求2所述丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：步骤7)中，所述低温是-50～-30℃，将20％氟化氢水溶液缓慢滴加至式VII化合物的有机溶液中，反应结束，加入适量冰水，碳酸氢钠中和至中性，氯仿萃取，减压除去溶剂，硅胶柱层析得目标产物VIII，即丙酸氯倍他索；

其中，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环。

10.根据权利要求1所述丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于包含以下步骤：

步骤1)，在-5～5℃温度下，甲醇为溶剂，反应瓶置于冰水浴中控制低温，于反应瓶中加入1当量化合物I，5～8当量碱金属氢氧化物，搅拌10～30min，避光条件下，一次性加入1.2～2当量高碘化合物，自然升至室温反应6-8小时，TLC监测反应进程，待反应结束，硅藻土过滤，减压除去溶剂，将所得固体加入到四氢呋喃中，室温下加入1.2～2当量亚硫酰氯，反应结束后，饱和碳酸氢钠溶液猝灭，分液，水洗，干燥，减压除去溶剂，即得式II化合物；

其中，碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；

步骤2)，室温下，在有机溶剂中，加入1当量式II化合物，2～5当量酸反应，TLC监测反应，待反应结束，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，获得式III化合物；

其中，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；酸选自硫酸、对甲苯磺酸、醋酸；

步骤3)，室温下，1当量式III化合物在有机溶剂中，以5～10当量过氧叔丁醇作为氧化剂，2～8当量苄基三甲基氢氧化铵催化，TLC监测，减压除去溶剂，乙酸乙酯和水萃取，水洗，减压除去溶剂，硅胶柱层析，得化合物IV；

其中，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；

步骤4)，室温下，在有机溶剂中，1当量式IV化合物与4～10当量40％氢溴酸溶液反应，待反应结束，加入适量水猝灭，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，加入式IV化合物重量10～15％的兰尼镍，室温下反应，待反应结束，硅藻土过滤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，获得化合物V；

有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；

步骤5)，20～50℃，在有机溶剂中，2～8当量有机碱作用下，以0.1～1当量DMAP为催化剂，1当量式V化合物与1～1.5当量丙酰氯反应，TLC监测反应进程，待反应完毕，水洗，减压除去溶剂，乙酸乙酯-甲醇重结晶，制得化合物VI；

其中，所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；

步骤6)，在丙酮中，控制温度在-5～5℃，加入1当量式VI化合物，0.5～1当量二溴海因或1～2当量NBS在0.2～0.6当量高氯酸作用下反应，TLC监测，待反应结束，以亚硫酸氢钠中和，碳酸钾溶液处理，过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得环氧化合物VII；

步骤7)，-50～-30℃条件下，将20％氟化氢水溶液缓慢滴加至环氧化合物VII的有机溶液中，反应结束，加入适量冰水，碳酸氢钠中和至中性，氯仿萃取，减压除去溶剂，硅胶柱层析，得目标产物VIII，即丙酸氯倍他索；

其中，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环；氟化氢的摩尔量相当于环氧化合物VII的2～4倍。