CN109796514B - 一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法，包括以醚化后中间体：3‑乙烯醇醚基‑16a‑甲基‑17a,21‑双丙酰氧基‑孕甾‑3,5‑二烯‑7,11,20‑三酮为原料，经7,11位双酮还原并酸水解脱保护，1位DDQ脱氢，7位氯取代共三步反应合成双丙酸阿氯米松。本发明以醚化后中间体：3‑乙烯醇醚基‑16a‑甲基‑17a,21‑双丙酰氧基‑孕甾‑3,5‑二烯‑7,11,20‑三酮为原料，经三步反应合成双丙酸阿氯米松，相对以去氟醋酸地塞米松作原料的传统方法，本发明工艺具有合成路线短，工艺经济环保，生产操作简便，产品收率高等诸多优点；生产中使用的溶剂，可回收循环套用，易实施工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于甾体激素药物的制备工艺技术，具体涉及到一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法。
背景技术
双丙酸阿氯米松(分子式C28H37ClO7)，化学名为7a-氯-16a-甲基-11-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-双丙酸酯，是一种强效甾体皮质激素药物，有强效的局部抗炎、止痒及收缩血管的作用，在临床上主要用于湿疹、特应性皮炎、牛皮癣、及其它皮肤病的治疗，副作用低，效果好，市场前景广阔。双丙酸阿氯米松的传统生产方法，是以去氟醋酸地塞米松为原料，经DDQ6位脱氢，21位碱催化水解，17,21位原丙酸三乙酯环酯化，酸催化环酯水解，21位丙酯化，6,7位HCl气体加成上7a-Cl等六步化学反应，制得双丙酸阿氯米松，其工艺路线见附图1。该合成方法，合成路线长，合成总收率只有2.678％，尤其是最后一步6,7位HCl气体加成反应，合成收率不到20％，由于合成总收率低，多步合成化学反应副反应多，产生的杂质量大，精制提纯难，同时产生三废也较多，且不易处理，易污染环境，使得双丙酸阿氯米松生产成本与市场价格均很高，加重了该类病人的用药负担。
因此，本领域需要一种新的双丙酸阿氯米松的制备方法。
发明内容
本发明提供一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法。
本发明的技术方案是，一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法，所述方法包括以醚化后中间体：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮为原料，经7,11位双酮还原并酸水解脱保护，1位DDQ脱氢，7位氯取代共三步反应合成双丙酸阿氯米松，具体步骤包括：
E、合成还原物，是将醚化后中间体：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮，即醚化物在第五有机溶剂中与还原剂跟分子中7,11位的酮基发生还原反应，并在酸催化下脱保护，得还原物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮；
F、合成1-脱氢物，是将还原物在第六有机溶剂中与脱氢剂DDQ发生1位脱氢反应，得1-脱氢物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；
G、合成双丙酸阿氯米松，是将1-脱氢物在第七有机溶剂中与氯化剂在碱催化剂催化下发生7位氯取代反应，得双丙酸阿氯米松：7a-氯-16a-甲基-11-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-双丙酸酯。
进一步地，所述方法的具体操作步骤如下：
E、合成还原物：是将醚化后中间体：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮溶解在第五有机溶剂中，保温于10～80℃下，慢慢加入还原剂，1.5～2.5小时加完，然后再于10～80℃继续保温反应1～2小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢滴加适量的酸催化剂水溶液，使体系pH至2～3，再于10～80℃继续水解反应2～3小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢加适量碱中和至体系pH至6～7，然后减压浓缩回收90～95％有机溶剂，再降温，慢慢加入纯水水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼干燥，得还原物粗品，将该粗品用酒精水溶液重结晶，得还原物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮，HPLC含量98.0～99.0％，重量收率70～75％；
F、合成1-脱氢物：是将上述还原物溶解在第六有机溶剂中，加入脱氢剂DDQ，搅拌使其完全溶解，升温至40～100℃保温反应6～10小时，TLC确认反应终点，反应完后，滤除反应生成的氢醌，再加入适量的亚硫酸氢钠溶液破坏过量的脱氢剂DDQ，然后减压浓缩回收90～95％有机溶剂，再降温，慢慢加入纯水水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼干燥，得1-脱氢物粗品，将该粗品用酒精碱水溶液重结晶，得1-脱氢物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，HPLC含量98.0～99.0％
G、合成双丙酸阿氯米松：将上述1-脱氢物溶解在第七有机溶剂中，加入碱催化剂，再加入氯化剂，升温至10～80℃搅拌反应4～6小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入适量的碱中和至溶液的pH6～7，减压浓缩回收90～95％的有机溶剂后，冷却降温至10～25℃，加入纯水，搅拌析晶1.5～2.5小时，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得双丙酸阿氯米松。
进一步地，所述具体步骤中：
E、合成还原物中水解反应的酸催化剂是无机强酸硫酸、盐酸或有机强酸对甲苯磺酸中的一种。
进一步地，所述具体步骤中：
E、合成还原物中水解反应的酸催化剂是盐酸。
进一步地，所述具体步骤中：
E、合成还原物中所述第五有机溶剂是甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、C4以下低碳醇中的一种；所述还原剂是硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙中的一种；还原反应物间的重量配比是，醚化后中间体：还原剂＝1g：0.12～0.24g；水解反应物间的重量配比是，醚化后中间体：酸催化剂＝1g：0.2～0.5g；反应物与溶剂间的配比是，醚化后中间体：第五有机溶剂＝1g：8～16ml；
F、合成1-脱氢物中所述第六有机溶剂是甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种；反应物间的重量配比是，还原物：脱氢剂DDQ＝1g：0.6～0.9g；反应物与溶剂间的配比是：还原物：第六有机溶剂＝1g：10～15ml；
G、合成双丙酸阿氯米松中所述第七有机溶剂是甲苯、二氯甲烷、氯仿、DME、四氢呋喃、二氧六环中的一种；氯化剂是三氯化磷、二氯亚砜中的一种；碱催化剂是无机碱碳酸氢钠、碳酸钠或有机碱吡啶、三乙胺、乙二胺中的一种；反应物间的重量配比是，1-脱氢物：氯化剂：碱催化剂＝1g：0.6～1.2g：1.2～2.4g；反应物与溶剂间的配比是，1-脱氢物：第七有机溶剂＝1g：5～10ml。
进一步地，所述具体步骤中：
E、合成还原物中所述第五有机溶剂是甲醇；所述还原剂是硼氢化钠；还原反应和水解反应的温度均为25～30℃；还原反应物间的重量配比是，醚化后中间体：还原剂＝1g：0.16g；水解反应物间的重量配比是，醚化后中间体：酸催化剂＝1g：0.3g；反应物与溶剂间的配比是，醚化后中间体：第五有机溶剂＝1g：12ml；
F、合成1-脱氢物中所述第六有机溶剂是二氧六环；脱氢反应温度为75～80℃；反应物间的重量配比是，还原物：脱氢剂DDQ＝1g：0.8g；反应物与溶剂间的配比是：还原物：第六有机溶剂＝1g：12ml；
G、合成双丙酸阿氯米松中所述第七有机溶剂是甲苯；氯化剂是三氯化磷；碱催化剂是吡啶；反应温度为40～45℃；反应物间的重量配比是，1-脱氢物：氯化剂：碱催化剂＝1g：0.8g：2g；反应物与溶剂间的配比是，1-脱氢物：第七有机溶剂＝1g：8ml。
本发明的有益效果包括：
本发明以醚化后中间体：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮为原料，经还原、脱氢、氯取代等三步反应合成双丙酸阿氯米松，相对以去氟醋酸地塞米松作原料的传统方法，本发明工艺具有合成路线短，工艺经济环保，生产操作简便，产品收率高等诸多优点；生产中使用的溶剂，可回收循环套用，易实施工业化生产。
附图说明
图1为传统双丙酸阿氯米松合成路线图。
图2为本发明双丙酸阿氯米松合成路线图。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明的要点与精神，下面举几个实施例予以说明。
实施例1
A、酯化物的制备：在一个1000ml三口瓶中，加入100g16a-甲基表氢化可的松，200ml丙酸，40g丙酸酐，5g对甲苯磺酸，于20～25℃反应6～8小时，TLC确认反应终点，反应完后，将反应液慢慢滴加至装有2000ml摩尔浓度为5％氢氧化钠溶液的5000ml三口瓶中，于0～5℃搅拌析晶4～5小时，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼加入至600ml摩尔浓度为20％的乙醇水溶液中，于30～35℃下搅拌5～6小时，再降温至0～5℃搅拌析晶5～6小时，过滤，滤液套用于下批精制工艺，滤饼洗涤，干燥，得酯化物：16a-甲基表氢化可的松-21丙酸酯112g，HPLC含量97.4％，重量收率112％；
B、氧化物的制备：在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述A所制备的酯化物，500ml冰醋酸，搅拌使之全溶，然后控温20～25℃下，慢慢滴加40g氧化铬与80g水配成的氧化剂溶液，约2.5～3小时内滴完，滴完后再保温于20～25℃继续反应1～2小时，TLC确定反应终点，反应完后，加入10g的保险粉以除去过量的氧化剂，然后减压浓缩回收约90％的冰醋酸，再降温至20～30℃，加入500ml纯水，于0～5℃搅拌析晶3～4小时，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得氧化物98g，HPLC含量97.5％，重量收率98％；
C、双酯物的制备：在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述B所制备的氧化物，300ml丙酸，40g丙酸酐，10g对甲苯磺酸，保温于30～35℃下反应6～8小时，TLC确认反应终点，反应完后，降温至25～30℃，将反应液慢慢滴加至装有2000ml摩尔浓度为5％氢氧化钠溶液的5000ml三口瓶中，于0～5℃搅拌析晶4～5小时，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼水洗，干燥，得双酯物：16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4烯-3,7,11,20-四酮113.6g，HPLC含量98.5％，重量收率113.6％；
D、醚化物的制备：在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述C所制备的双酯物，600ml二氯甲烷后，90ml原甲酸三乙酯和10g对甲苯磺酸，保温于20～25℃反应3～4小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入适量的三乙胺中和至溶液的pH为6.5～7.5，减压浓缩回收90～95％的二氯甲烷后，冷却降温至20～25℃，加入500ml纯水，于0～5℃搅拌析晶1.5～2.5小时，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得醚化物：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮104g，HPLC含量97.6％，重量收率104％；
E、还原物的制备：在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述D所制备的醚化物，1200ml甲醇，保温于25～30℃下，搅拌使固体全部溶解，再慢慢加入16g硼氢化钠还原剂，约1.5～2.5小时加完，然后再于25～30℃继续保温反应1～2小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢滴加100g摩尔浓度为30％的盐酸水溶液，使体系pH至2～3，再于25～30℃继续水解反应2～3小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢加适量碱中和至体系pH至6～7，然后减压浓缩回收90～95％有机溶剂甲醇，再降温，慢慢加入600ml纯水水析，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得还原物粗品，将该粗品用500ml摩尔浓度为50％的酒精水溶液重结晶，得还原物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮74.2g，HPLC含量98.8％，重量收率74.2％；
F、1-脱氢物的制备：在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述E所制备的还原物，1200ml二氧六环，80gDDQ脱氢剂，搅拌使其完全溶解，升温至75～80℃保温反应6～10小时，TLC确认反应终点，反应完后，滤除反应生成的氢醌，再加入适量的亚硫酸氢钠溶液破坏过量的DDQ，然后减压浓缩回收90～95％有机溶剂二氧六环，再降温，慢慢加入600ml纯水水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得1-脱氢物粗品，将该粗品用500ml含20％酒精10％烧碱的水溶液重结晶，得1-脱氢物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮63.8g，HPLC含量98.2％，重量收率63.8％；
G、双丙酸阿氯米松的制备：在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述F所制备的1-脱氢物，800ml甲苯，200g吡啶，升温搅拌使固体全部溶解后，再加入80g三氯化磷氯化剂，保温于40～45℃搅拌反应4～6小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入500g摩尔浓度为30％的烧碱溶液分2次中和洗涤至水溶液层pH为6～7，减压浓缩回收90～95％的有机溶剂甲苯后，冷却降温至20～25℃，加入600ml纯水，于0～5℃搅拌析晶1.5～2.5小时，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得双丙酸阿氯米松粗品，将该粗品用600ml酒精与5g活性炭回流脱色1小时，过滤，滤饼洗涤，滤液和洗液合并浓缩80％的酒精，于0～5℃搅拌结晶3～4小时，处理所得固体再用甲醇-丙酮-异丙醚＝2：1：3的混合溶剂重结晶，得双丙酸阿氯米松：7a-氯-16a-甲基-11-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-双丙酸酯64.2g，熔点：214～216℃，HPLC含量99.4％，重量收率64.2％。
实施例2
A、酯化物的制备：在一个1000ml三口瓶中，加入100g16a-甲基表氢化可的松，500ml氯仿，40g丙酸酐，8g对甲苯磺酸，于20～25℃反应6～8小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢滴加20ml摩尔浓度为50％氢氧化钠溶液，分水后减压浓缩回收90～95％的氯仿，然后加入500ml纯水，于0～5℃搅拌析晶4～5小时，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼加入至600ml摩尔浓度为20％的乙醇水溶液中，于30～35℃下搅拌5～6小时，再降温至0～5℃搅拌析晶5～6小时，过滤，滤液套用于下批精制工艺，滤饼洗涤，干燥，得酯化物：16a-甲基-表氢化可的松-21丙酸酯109.5g，HPLC含量97.8％，重量收率109.5％；
B、氧化物的制备：在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述A所制备的酯化物，600ml丙酮，搅拌使之全溶，然后控温20～25℃下，慢慢滴加40g氧化铬与80g纯水配成的氧化剂溶液，约2.5～3小时内滴完，滴完后再保温于20～25℃继续反应1～2小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入10g的保险粉以除去过量的氧化剂，然后减压浓缩回收约90％的丙酮，再降温至20～30℃，加入500ml纯水，于0～5℃搅拌析晶3～4小时，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得氧化物97.4g，HPLC含量96.6％，重量收率97.4％；
C、双酯物的制备：在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述B所制备的氧化物，300ml氯仿，40g丙酸酐，10g对甲苯磺酸，保温于50～55℃下反应6～8小时，TLC确认反应终点，反应完后，降温至25～30℃，向反应液中慢慢滴加至50ml摩尔浓度为30％氢氧化钠溶液，分去水层，再用50ml纯水洗涤一次，分尽水，然后减压浓缩回收90～95％的溶剂氯仿，冷却后加入500ml纯水，于0～5℃搅拌析晶4～5小时，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼水洗，干燥，得双酯物：16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,7,11,20-四酮112.2g，HPLC含量97.8％，重量收率112.2％；
D、醚化物的制备：在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述C所制备的双酯物，600mlTHF，90ml原甲酸三乙酯和10g浓硫酸，保温于20～25℃反应3～4小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入适量的碳酸钠固体中和至溶液的PH6.5～7.5，减压浓缩回收90～95％的THF后，冷却降温至20～25℃，加入500ml纯水，于0～5℃搅拌析晶1.5～2.5小时，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得醚化物：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮101.8g，HPLC含量96.4％，重量收率101.8％；
E、还原物的制备：在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述D所制备的醚化物，1200mlDME，保温于25～30℃下，搅拌使固体全部溶解，再慢慢加入18g硼氢化钠还原剂，约1.5～2.5小时加完，然后再于25～30℃继续保温反应1～2小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢滴加120g摩尔浓度为30％的盐酸水溶液，使体系PH至2～3，再于25～30℃继续水解反应2～3小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢加适量碱中和至体系PH至6～7，然后减压浓缩回收90～95％有机溶剂DME，再降温，慢慢加入600ml纯水水析，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得还原物粗品，将该粗品用500ml摩尔浓度为50％的酒精水溶液重结晶，得还原物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮72.6g，HPLC含量97.2％，重量收率72.6％；
F、1-脱氢物的制备：在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述E所制备的还原物，1200ml甲苯，80gDDQ脱氢剂，搅拌使其完全溶解，升温至75～80℃保温反应6～10小时，TLC确认反应终点，反应完后，滤除反应生成的氢醌，再加入适量的亚硫酸氢钠溶液破坏过量的DDQ，然后减压浓缩回收90～95％有机溶剂甲苯，再降温，慢慢加入600ml纯水水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得1-脱氢物粗品，将该粗品用500ml含20％酒精10％烧碱的水溶液重结晶，得1-脱氢物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮61.5g，HPLC含量97.8％，重量收率61.5％；
G、双丙酸阿氯米松的制备：在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述F所制备的1-脱氢物，800ml氯仿，200g三乙胺，升温搅拌使固体全部溶解后，再加入80g三氯化磷氯化剂，保温于40～45℃搅拌反应4～6小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入500g摩尔浓度为30％的烧碱溶液分2次中和洗涤至水溶液层PH6～7，减压浓缩回收90～95％的有机溶剂氯仿后，冷却降温至20～25℃，加入600ml纯水，于0～5℃搅拌析晶1.5～2.5小时，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得双丙酸阿氯米松粗品，将该粗品按实施例1中G所述方法重结晶，得双丙酸阿氯米松：7a-氯-16a-甲基-11-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-双丙酸酯61.6g，熔点：214～215.5℃，HPLC含量99.3％，重量收率61.6％。
实施例3
A、酯化物的制备：在一个1000ml三口瓶中，加入100g16a-甲基表氢化可的松，500ml甲苯，40g丙酸酐，6g三氟乙酸，于20～25℃反应6～8小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢滴加20ml摩尔浓度为50％氢氧化钠溶液，分水后减压浓缩回收90～95％的甲苯，然后加入500ml纯水，于0～5℃搅拌析晶4～5小时，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼加入至600ml摩尔浓度为20％的乙醇水溶液中，于30～35℃下搅拌5～6小时，再降温至0～5℃搅拌析晶5～6小时，过滤，滤液套用于下批精制工艺，滤饼洗涤，干燥，得酯化物：16a-甲基-表氢化可的松-21丙酸酯106.8g，HPLC含量97.2％，重量收率106.8％；
B、氧化物的制备：在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述A所制备的酯化物，600ml氯仿，搅拌使之全溶，然后控温20～25℃下，慢慢滴加40g氧化铬与80g纯水配成的氧化剂溶液，约2.5～3小时内滴完，滴完后再保温于20～25℃继续反应1～2小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入10g的保险粉以除去过量的氧化剂，然后减压浓缩回收约90％的氯仿，再降温至20～30℃，加入500ml纯水，于0～5℃搅拌析晶3～4小时，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得氧化物98.2g，HPLC含量97.5％，重量收率98.2％；
C、双酯物的制备：在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述B所制备的氧化物，300ml甲苯，40g丙酸酐，12g磷酸，保温于50～55℃下反应6～8小时，TLC确认反应终点，反应完后，降温至25～30℃，向反应液中慢慢滴加至80ml摩尔浓度为30％氢氧化钠溶液，分去水层，再用50ml纯水洗涤一次，分尽水，然后减压浓缩回收90～95％的溶剂甲苯，冷却后加入500ml纯水，于0～5℃搅拌析晶4～5小时，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼水洗，干燥，得双酯物：16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,7,11,20-四酮111.8g，HPLC含量98.2％，重量收率111.8％；
D、醚化物的制备：在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述C所制备的双酯物，600ml乙醇，90ml原甲酸三乙酯和10g三氟乙酸，保温于20～25℃反应3～4小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入适量的吡啶固体中和至溶液的PH6.5～7.5，减压浓缩回收90～95％的乙醇后，冷却降温至20～25℃，加入500ml纯水，于0～5℃搅拌析晶1.5～2.5小时，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得醚化物：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮102.6g，HPLC含量96.8％，重量收率102.6％；
E、还原物的制备：在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述D所制备的醚化物，1200mlTHF，保温于25～30℃下，搅拌使固体全部溶解，再慢慢加入18g硼氢化钾还原剂，约1.5～2.5小时加完，然后再于25～30℃继续保温反应1～2小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢滴加100g摩尔浓度为50％的硫酸水溶液，使体系pH至2～3，再于25～30℃继续水解反应2～3小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢加适量碱中和至体系pH至6～7，然后减压浓缩回收90～95％有机溶剂THF，再降温，慢慢加入600ml纯水水析，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得还原物粗品，将该粗品用500ml摩尔浓度为50％的酒精水溶液重结晶，得还原物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮70.8g，HPLC含量97.6％，重量收率70.8％；
F、1-脱氢物的制备：在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述E所制备的还原物，1200ml乙酸乙酯，85gDDQ脱氢剂，搅拌使其完全溶解，升温至75～80℃保温反应6～10小时，TLC确认反应终点，反应完后，滤除反应生成的氢醌，再加入适量的亚硫酸氢钠溶液破坏过量的DDQ，然后减压浓缩回收90～95％有机溶剂乙酸乙酯，再降温，慢慢加入600ml纯水水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得1-脱氢物粗品，将该粗品用500ml含20％酒精10％烧碱的水溶液重结晶，得1-脱氢物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮62.4g，HPLC含量97.2％，重量收率62.4％；
G、双丙酸阿氯米松的制备：在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述F所制备的1-脱氢物，800ml甲苯，200g吡啶，升温搅拌使固体全部溶解后，再加入80g氯化亚砜氯化剂，保温于40～45℃搅拌反应4～6小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入500g摩尔浓度为30％的烧碱溶液分2次中和洗涤至水溶液层PH6～7，减压浓缩回收90～95％的有机溶剂甲苯后，冷却降温至20～25℃，加入600ml纯水，于0～5℃搅拌析晶1.5～2.5小时，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得双丙酸阿氯米松粗品，将该粗品按实施例1中G所述方法重结晶，得双丙酸阿氯米松：7a-氯-16a-甲基-11-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-双丙酸酯62.8g，熔点：214～215.5℃，HPLC含量99.2％，重量收率62.8％。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演和替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法，其特征在于，所述方法包括以醚化后中间体：3-乙氧基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮为原料，经7,11位双酮还原并酸水解脱保护，1位DDQ脱氢，7位氯取代共三步反应合成双丙酸阿氯米松，具体步骤包括：
E、合成还原物，是将醚化后中间体：3-乙氧基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮，即醚化物在第五有机溶剂中与还原剂跟分子中7,11位的酮基发生还原反应，并在酸催化下脱保护，得还原物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮；
F、合成1-脱氢物，是将还原物在第六有机溶剂中与脱氢剂DDQ发生1位脱氢反应，得1-脱氢物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；
G、合成双丙酸阿氯米松，是将1-脱氢物在第七有机溶剂中与氯化剂在碱催化剂催化下发生7位氯取代反应，得双丙酸阿氯米松：7a-氯-16a-甲基-11-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17 a ,21-双丙酸酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法的具体操作步骤如下：
E、合成还原物：是将醚化后中间体：3-乙氧基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮溶解在第五有机溶剂中，保温于10~80℃下，慢慢加入还原剂，1.5~2.5小时加完，然后再于10~80℃继续保温反应1~2小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢滴加适量的酸催化剂水溶液，使体系pH至2~3，再于10~80℃继续水解反应2~3小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢加适量碱中和至体系pH至6~7，然后减压浓缩回收90~95%有机溶剂，再降温，慢慢加入纯水水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼干燥，得还原物粗品，将该粗品用酒精水溶液重结晶，得还原物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮，HPLC含量98.0~99.0%，重量收率70~75%；
F、合成1-脱氢物：是将上述还原物溶解在第六有机溶剂中，加入脱氢剂DDQ，搅拌使其完全溶解，升温至40~100℃保温反应6~10小时，TLC确认反应终点，反应完后，滤除反应生成的氢醌，再加入适量的亚硫酸氢钠溶液破坏过量的脱氢剂DDQ，然后减压浓缩回收90~95%有机溶剂，再降温，慢慢加入纯水水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼干燥，得1-脱氢物粗品，将该粗品用酒精碱水溶液重结晶，得1-脱氢物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，HPLC含量98.0~99.0%
G、合成双丙酸阿氯米松：将上述1-脱氢物溶解在第七有机溶剂中，加入碱催化剂，再加入氯化剂，升温至10~80℃搅拌反应4~6小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入适量的碱中和至溶液的pH6~7，减压浓缩回收90~95%的有机溶剂后，冷却降温至10~25℃，加入纯水，搅拌析晶1.5~2.5小时，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得双丙酸阿氯米松。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述具体步骤中：
E、合成还原物中水解反应的酸催化剂是无机强酸硫酸、盐酸或有机强酸对甲苯磺酸中的一种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述具体步骤中：
E、合成还原物中水解反应的酸催化剂是盐酸。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述具体步骤中：
E、合成还原物中所述第五有机溶剂是甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、C4以下低碳醇中的一种；所述还原剂是硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙中的一种；还原反应物间的重量配比是，醚化后中间体：还原剂=1g：0.12~0.24g；水解反应物间的重量配比是，醚化后中间体：酸催化剂=1g：0.2~0.5g；反应物与溶剂间的配比是，醚化后中间体：第五有机溶剂=1g：8~16ml；
F、合成1-脱氢物中所述第六有机溶剂是甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种；反应物间的重量配比是，还原物：脱氢剂DDQ=1g：0.6~0.9g；反应物与溶剂间的配比是：还原物：第六有机溶剂=1g：10~15ml；
G、合成双丙酸阿氯米松中所述第七有机溶剂是甲苯、二氯甲烷、氯仿、DME、四氢呋喃、二氧六环中的一种；氯化剂是三氯化磷、二氯亚砜中的一种；碱催化剂是无机碱碳酸氢钠、碳酸钠或有机碱吡啶、三乙胺、乙二胺中的一种；反应物间的重量配比是，1-脱氢物：氯化剂：碱催化剂=1g：0.6~1.2g：1.2~2.4g；反应物与溶剂间的配比是，1-脱氢物：第七有机溶剂=1g：5~10ml。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述具体步骤中：
E、合成还原物中所述第五有机溶剂是甲醇；所述还原剂是硼氢化钠；还原反应和水解反应的温度均为25~30℃；还原反应物间的重量配比是，醚化后中间体：还原剂=1g：0.16g；水解反应物间的重量配比是，醚化后中间体：酸催化剂=1g：0.3g；反应物与溶剂间的配比是，醚化后中间体：第五有机溶剂=1g：12ml；
F、合成1-脱氢物中所述第六有机溶剂是二氧六环；脱氢反应温度为75~80℃；反应物间的重量配比是，还原物：脱氢剂DDQ=1g：0.8g；反应物与溶剂间的配比是：还原物：第六有机溶剂=1g：12ml；
G、合成双丙酸阿氯米松中所述第七有机溶剂是甲苯；氯化剂是三氯化磷；碱催化剂是吡啶；反应温度为40~45℃；反应物间的重量配比是，1-脱氢物：氯化剂：碱催化剂=1g：0.8g：2g；反应物与溶剂间的配比是，1-脱氢物：第七有机溶剂=1g：8ml。
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