CN109796514B - 一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法,包括以醚化后中间体:3‑乙烯醇醚基‑16a‑甲基‑17a,21‑双丙酰氧基‑孕甾‑3,5‑二烯‑7,11,20‑三酮为原料,经7,11位双酮还原并酸水解脱保护,1位DDQ脱氢,7位氯取代共三步反应合成双丙酸阿氯米松。本发明以醚化后中间体:3‑乙烯醇醚基‑16a‑甲基‑17a,21‑双丙酰氧基‑孕甾‑3,5‑二烯‑7,11,20‑三酮为原料,经三步反应合成双丙酸阿氯米松,相对以去氟醋酸地塞米松作原料的传统方法,本发明工艺具有合成路线短,工艺经济环保,生产操作简便,产品收率高等诸多优点;生产中使用的溶剂,可回收循环套用,易实施工业化生产。

Description

一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法
技术领域
本发明属于甾体激素药物的制备工艺技术,具体涉及到一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法。
背景技术
双丙酸阿氯米松(分子式C28H37ClO7),化学名为7a-氯-16a-甲基-11-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-双丙酸酯,是一种强效甾体皮质激素药物,有强效的局部抗炎、止痒及收缩血管的作用,在临床上主要用于湿疹、特应性皮炎、牛皮癣、及其它皮肤病的治疗,副作用低,效果好,市场前景广阔。双丙酸阿氯米松的传统生产方法,是以去氟醋酸地塞米松为原料,经DDQ6位脱氢,21位碱催化水解,17,21位原丙酸三乙酯环酯化,酸催化环酯水解,21位丙酯化,6,7位HCl气体加成上7a-Cl等六步化学反应,制得双丙酸阿氯米松,其工艺路线见附图1。该合成方法,合成路线长,合成总收率只有2.678%,尤其是最后一步6,7位HCl气体加成反应,合成收率不到20%,由于合成总收率低,多步合成化学反应副反应多,产生的杂质量大,精制提纯难,同时产生三废也较多,且不易处理,易污染环境,使得双丙酸阿氯米松生产成本与市场价格均很高,加重了该类病人的用药负担。
因此,本领域需要一种新的双丙酸阿氯米松的制备方法。
发明内容
本发明提供一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法。
本发明的技术方案是,一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法,所述方法包括以醚化后中间体:3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮为原料,经7,11位双酮还原并酸水解脱保护,1位DDQ脱氢,7位氯取代共三步反应合成双丙酸阿氯米松,具体步骤包括:
E、合成还原物,是将醚化后中间体:3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮,即醚化物在第五有机溶剂中与还原剂跟分子中7,11位的酮基发生还原反应,并在酸催化下脱保护,得还原物:16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮;
F、合成1-脱氢物,是将还原物在第六有机溶剂中与脱氢剂DDQ发生1位脱氢反应,得1-脱氢物:16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮;
G、合成双丙酸阿氯米松,是将1-脱氢物在第七有机溶剂中与氯化剂在碱催化剂催化下发生7位氯取代反应,得双丙酸阿氯米松:7a-氯-16a-甲基-11-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-双丙酸酯。
进一步地,所述方法的具体操作步骤如下:
E、合成还原物:是将醚化后中间体:3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮溶解在第五有机溶剂中,保温于10~80℃下,慢慢加入还原剂,1.5~2.5小时加完,然后再于10~80℃继续保温反应1~2小时,TLC确认反应终点,反应完后,慢慢滴加适量的酸催化剂水溶液,使体系pH至2~3,再于10~80℃继续水解反应2~3小时,TLC确认反应终点,反应完后,慢慢加适量碱中和至体系pH至6~7,然后减压浓缩回收90~95%有机溶剂,再降温,慢慢加入纯水水析,离心,滤液排入废水处理池,滤饼干燥,得还原物粗品,将该粗品用酒精水溶液重结晶,得还原物:16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮,HPLC含量98.0~99.0%,重量收率70~75%;
F、合成1-脱氢物:是将上述还原物溶解在第六有机溶剂中,加入脱氢剂DDQ,搅拌使其完全溶解,升温至40~100℃保温反应6~10小时,TLC确认反应终点,反应完后,滤除反应生成的氢醌,再加入适量的亚硫酸氢钠溶液破坏过量的脱氢剂DDQ,然后减压浓缩回收90~95%有机溶剂,再降温,慢慢加入纯水水析,离心,滤液排入废水处理池,滤饼干燥,得1-脱氢物粗品,将该粗品用酒精碱水溶液重结晶,得1-脱氢物:16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮,HPLC含量98.0~99.0%
G、合成双丙酸阿氯米松:将上述1-脱氢物溶解在第七有机溶剂中,加入碱催化剂,再加入氯化剂,升温至10~80℃搅拌反应4~6小时,TLC确认反应终点,反应完后,加入适量的碱中和至溶液的pH6~7,减压浓缩回收90~95%的有机溶剂后,冷却降温至10~25℃,加入纯水,搅拌析晶1.5~2.5小时,离心,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得双丙酸阿氯米松。
进一步地,所述具体步骤中:
E、合成还原物中水解反应的酸催化剂是无机强酸硫酸、盐酸或有机强酸对甲苯磺酸中的一种。
进一步地,所述具体步骤中:
E、合成还原物中水解反应的酸催化剂是盐酸。
进一步地,所述具体步骤中:
E、合成还原物中所述第五有机溶剂是甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、C4以下低碳醇中的一种;所述还原剂是硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙中的一种;还原反应物间的重量配比是,醚化后中间体:还原剂=1g:0.12~0.24g;水解反应物间的重量配比是,醚化后中间体:酸催化剂=1g:0.2~0.5g;反应物与溶剂间的配比是,醚化后中间体:第五有机溶剂=1g:8~16ml;
F、合成1-脱氢物中所述第六有机溶剂是甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种;反应物间的重量配比是,还原物:脱氢剂DDQ=1g:0.6~0.9g;反应物与溶剂间的配比是:还原物:第六有机溶剂=1g:10~15ml;
G、合成双丙酸阿氯米松中所述第七有机溶剂是甲苯、二氯甲烷、氯仿、DME、四氢呋喃、二氧六环中的一种;氯化剂是三氯化磷、二氯亚砜中的一种;碱催化剂是无机碱碳酸氢钠、碳酸钠或有机碱吡啶、三乙胺、乙二胺中的一种;反应物间的重量配比是,1-脱氢物:氯化剂:碱催化剂=1g:0.6~1.2g:1.2~2.4g;反应物与溶剂间的配比是,1-脱氢物:第七有机溶剂=1g:5~10ml。
进一步地,所述具体步骤中:
E、合成还原物中所述第五有机溶剂是甲醇;所述还原剂是硼氢化钠;还原反应和水解反应的温度均为25~30℃;还原反应物间的重量配比是,醚化后中间体:还原剂=1g:0.16g;水解反应物间的重量配比是,醚化后中间体:酸催化剂=1g:0.3g;反应物与溶剂间的配比是,醚化后中间体:第五有机溶剂=1g:12ml;
F、合成1-脱氢物中所述第六有机溶剂是二氧六环;脱氢反应温度为75~80℃;反应物间的重量配比是,还原物:脱氢剂DDQ=1g:0.8g;反应物与溶剂间的配比是:还原物:第六有机溶剂=1g:12ml;
G、合成双丙酸阿氯米松中所述第七有机溶剂是甲苯;氯化剂是三氯化磷;碱催化剂是吡啶;反应温度为40~45℃;反应物间的重量配比是,1-脱氢物:氯化剂:碱催化剂=1g:0.8g:2g;反应物与溶剂间的配比是,1-脱氢物:第七有机溶剂=1g:8ml。
本发明的有益效果包括:
本发明以醚化后中间体:3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮为原料,经还原、脱氢、氯取代等三步反应合成双丙酸阿氯米松,相对以去氟醋酸地塞米松作原料的传统方法,本发明工艺具有合成路线短,工艺经济环保,生产操作简便,产品收率高等诸多优点;生产中使用的溶剂,可回收循环套用,易实施工业化生产。
附图说明
图1为传统双丙酸阿氯米松合成路线图。
图2为本发明双丙酸阿氯米松合成路线图。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明的要点与精神,下面举几个实施例予以说明。
实施例1
A、酯化物的制备:在一个1000ml三口瓶中,加入100g16a-甲基表氢化可的松,200ml丙酸,40g丙酸酐,5g对甲苯磺酸,于20~25℃反应6~8小时,TLC确认反应终点,反应完后,将反应液慢慢滴加至装有2000ml摩尔浓度为5%氢氧化钠溶液的5000ml三口瓶中,于0~5℃搅拌析晶4~5小时,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼加入至600ml摩尔浓度为20%的乙醇水溶液中,于30~35℃下搅拌5~6小时,再降温至0~5℃搅拌析晶5~6小时,过滤,滤液套用于下批精制工艺,滤饼洗涤,干燥,得酯化物:16a-甲基表氢化可的松-21丙酸酯112g,HPLC含量97.4%,重量收率112%;
B、氧化物的制备:在一个1000ml三口瓶中,加入100g上述A所制备的酯化物,500ml冰醋酸,搅拌使之全溶,然后控温20~25℃下,慢慢滴加40g氧化铬与80g水配成的氧化剂溶液,约2.5~3小时内滴完,滴完后再保温于20~25℃继续反应1~2小时,TLC确定反应终点,反应完后,加入10g的保险粉以除去过量的氧化剂,然后减压浓缩回收约90%的冰醋酸,再降温至20~30℃,加入500ml纯水,于0~5℃搅拌析晶3~4小时,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得氧化物98g,HPLC含量97.5%,重量收率98%;
C、双酯物的制备:在一个1000ml三口瓶中,加入100g上述B所制备的氧化物,300ml丙酸,40g丙酸酐,10g对甲苯磺酸,保温于30~35℃下反应6~8小时,TLC确认反应终点,反应完后,降温至25~30℃,将反应液慢慢滴加至装有2000ml摩尔浓度为5%氢氧化钠溶液的5000ml三口瓶中,于0~5℃搅拌析晶4~5小时,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼水洗,干燥,得双酯物:16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4烯-3,7,11,20-四酮113.6g,HPLC含量98.5%,重量收率113.6%;
D、醚化物的制备:在一个1000ml三口瓶中,加入100g上述C所制备的双酯物,600ml二氯甲烷后,90ml原甲酸三乙酯和10g对甲苯磺酸,保温于20~25℃反应3~4小时,TLC确认反应终点,反应完后,加入适量的三乙胺中和至溶液的pH为6.5~7.5,减压浓缩回收90~95%的二氯甲烷后,冷却降温至20~25℃,加入500ml纯水,于0~5℃搅拌析晶1.5~2.5小时,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得醚化物:3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮104g,HPLC含量97.6%,重量收率104%;
E、还原物的制备:在一个2000ml三口瓶中,加入100g上述D所制备的醚化物,1200ml甲醇,保温于25~30℃下,搅拌使固体全部溶解,再慢慢加入16g硼氢化钠还原剂,约1.5~2.5小时加完,然后再于25~30℃继续保温反应1~2小时,TLC确认反应终点,反应完后,慢慢滴加100g摩尔浓度为30%的盐酸水溶液,使体系pH至2~3,再于25~30℃继续水解反应2~3小时,TLC确认反应终点,反应完后,慢慢加适量碱中和至体系pH至6~7,然后减压浓缩回收90~95%有机溶剂甲醇,再降温,慢慢加入600ml纯水水析,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得还原物粗品,将该粗品用500ml摩尔浓度为50%的酒精水溶液重结晶,得还原物:16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮74.2g,HPLC含量98.8%,重量收率74.2%;
F、1-脱氢物的制备:在一个2000ml三口瓶中,加入100g上述E所制备的还原物,1200ml二氧六环,80gDDQ脱氢剂,搅拌使其完全溶解,升温至75~80℃保温反应6~10小时,TLC确认反应终点,反应完后,滤除反应生成的氢醌,再加入适量的亚硫酸氢钠溶液破坏过量的DDQ,然后减压浓缩回收90~95%有机溶剂二氧六环,再降温,慢慢加入600ml纯水水析,离心,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得1-脱氢物粗品,将该粗品用500ml含20%酒精10%烧碱的水溶液重结晶,得1-脱氢物:16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮63.8g,HPLC含量98.2%,重量收率63.8%;
G、双丙酸阿氯米松的制备:在一个2000ml三口瓶中,加入100g上述F所制备的1-脱氢物,800ml甲苯,200g吡啶,升温搅拌使固体全部溶解后,再加入80g三氯化磷氯化剂,保温于40~45℃搅拌反应4~6小时,TLC确认反应终点,反应完后,加入500g摩尔浓度为30%的烧碱溶液分2次中和洗涤至水溶液层pH为6~7,减压浓缩回收90~95%的有机溶剂甲苯后,冷却降温至20~25℃,加入600ml纯水,于0~5℃搅拌析晶1.5~2.5小时,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得双丙酸阿氯米松粗品,将该粗品用600ml酒精与5g活性炭回流脱色1小时,过滤,滤饼洗涤,滤液和洗液合并浓缩80%的酒精,于0~5℃搅拌结晶3~4小时,处理所得固体再用甲醇-丙酮-异丙醚=2:1:3的混合溶剂重结晶,得双丙酸阿氯米松:7a-氯-16a-甲基-11-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-双丙酸酯64.2g,熔点:214~216℃,HPLC含量99.4%,重量收率64.2%。
实施例2
A、酯化物的制备:在一个1000ml三口瓶中,加入100g16a-甲基表氢化可的松,500ml氯仿,40g丙酸酐,8g对甲苯磺酸,于20~25℃反应6~8小时,TLC确认反应终点,反应完后,慢慢滴加20ml摩尔浓度为50%氢氧化钠溶液,分水后减压浓缩回收90~95%的氯仿,然后加入500ml纯水,于0~5℃搅拌析晶4~5小时,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼加入至600ml摩尔浓度为20%的乙醇水溶液中,于30~35℃下搅拌5~6小时,再降温至0~5℃搅拌析晶5~6小时,过滤,滤液套用于下批精制工艺,滤饼洗涤,干燥,得酯化物:16a-甲基-表氢化可的松-21丙酸酯109.5g,HPLC含量97.8%,重量收率109.5%;
B、氧化物的制备:在一个1000ml三口瓶中,加入100g上述A所制备的酯化物,600ml丙酮,搅拌使之全溶,然后控温20~25℃下,慢慢滴加40g氧化铬与80g纯水配成的氧化剂溶液,约2.5~3小时内滴完,滴完后再保温于20~25℃继续反应1~2小时,TLC确认反应终点,反应完后,加入10g的保险粉以除去过量的氧化剂,然后减压浓缩回收约90%的丙酮,再降温至20~30℃,加入500ml纯水,于0~5℃搅拌析晶3~4小时,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得氧化物97.4g,HPLC含量96.6%,重量收率97.4%;
C、双酯物的制备:在一个1000ml三口瓶中,加入100g上述B所制备的氧化物,300ml氯仿,40g丙酸酐,10g对甲苯磺酸,保温于50~55℃下反应6~8小时,TLC确认反应终点,反应完后,降温至25~30℃,向反应液中慢慢滴加至50ml摩尔浓度为30%氢氧化钠溶液,分去水层,再用50ml纯水洗涤一次,分尽水,然后减压浓缩回收90~95%的溶剂氯仿,冷却后加入500ml纯水,于0~5℃搅拌析晶4~5小时,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼水洗,干燥,得双酯物:16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,7,11,20-四酮112.2g,HPLC含量97.8%,重量收率112.2%;
D、醚化物的制备:在一个1000ml三口瓶中,加入100g上述C所制备的双酯物,600mlTHF,90ml原甲酸三乙酯和10g浓硫酸,保温于20~25℃反应3~4小时,TLC确认反应终点,反应完后,加入适量的碳酸钠固体中和至溶液的PH6.5~7.5,减压浓缩回收90~95%的THF后,冷却降温至20~25℃,加入500ml纯水,于0~5℃搅拌析晶1.5~2.5小时,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得醚化物:3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮101.8g,HPLC含量96.4%,重量收率101.8%;
E、还原物的制备:在一个2000ml三口瓶中,加入100g上述D所制备的醚化物,1200mlDME,保温于25~30℃下,搅拌使固体全部溶解,再慢慢加入18g硼氢化钠还原剂,约1.5~2.5小时加完,然后再于25~30℃继续保温反应1~2小时,TLC确认反应终点,反应完后,慢慢滴加120g摩尔浓度为30%的盐酸水溶液,使体系PH至2~3,再于25~30℃继续水解反应2~3小时,TLC确认反应终点,反应完后,慢慢加适量碱中和至体系PH至6~7,然后减压浓缩回收90~95%有机溶剂DME,再降温,慢慢加入600ml纯水水析,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得还原物粗品,将该粗品用500ml摩尔浓度为50%的酒精水溶液重结晶,得还原物:16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮72.6g,HPLC含量97.2%,重量收率72.6%;
F、1-脱氢物的制备:在一个2000ml三口瓶中,加入100g上述E所制备的还原物,1200ml甲苯,80gDDQ脱氢剂,搅拌使其完全溶解,升温至75~80℃保温反应6~10小时,TLC确认反应终点,反应完后,滤除反应生成的氢醌,再加入适量的亚硫酸氢钠溶液破坏过量的DDQ,然后减压浓缩回收90~95%有机溶剂甲苯,再降温,慢慢加入600ml纯水水析,离心,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得1-脱氢物粗品,将该粗品用500ml含20%酒精10%烧碱的水溶液重结晶,得1-脱氢物:16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮61.5g,HPLC含量97.8%,重量收率61.5%;
G、双丙酸阿氯米松的制备:在一个2000ml三口瓶中,加入100g上述F所制备的1-脱氢物,800ml氯仿,200g三乙胺,升温搅拌使固体全部溶解后,再加入80g三氯化磷氯化剂,保温于40~45℃搅拌反应4~6小时,TLC确认反应终点,反应完后,加入500g摩尔浓度为30%的烧碱溶液分2次中和洗涤至水溶液层PH6~7,减压浓缩回收90~95%的有机溶剂氯仿后,冷却降温至20~25℃,加入600ml纯水,于0~5℃搅拌析晶1.5~2.5小时,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得双丙酸阿氯米松粗品,将该粗品按实施例1中G所述方法重结晶,得双丙酸阿氯米松:7a-氯-16a-甲基-11-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-双丙酸酯61.6g,熔点:214~215.5℃,HPLC含量99.3%,重量收率61.6%。
实施例3
A、酯化物的制备:在一个1000ml三口瓶中,加入100g16a-甲基表氢化可的松,500ml甲苯,40g丙酸酐,6g三氟乙酸,于20~25℃反应6~8小时,TLC确认反应终点,反应完后,慢慢滴加20ml摩尔浓度为50%氢氧化钠溶液,分水后减压浓缩回收90~95%的甲苯,然后加入500ml纯水,于0~5℃搅拌析晶4~5小时,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼加入至600ml摩尔浓度为20%的乙醇水溶液中,于30~35℃下搅拌5~6小时,再降温至0~5℃搅拌析晶5~6小时,过滤,滤液套用于下批精制工艺,滤饼洗涤,干燥,得酯化物:16a-甲基-表氢化可的松-21丙酸酯106.8g,HPLC含量97.2%,重量收率106.8%;
B、氧化物的制备:在一个1000ml三口瓶中,加入100g上述A所制备的酯化物,600ml氯仿,搅拌使之全溶,然后控温20~25℃下,慢慢滴加40g氧化铬与80g纯水配成的氧化剂溶液,约2.5~3小时内滴完,滴完后再保温于20~25℃继续反应1~2小时,TLC确认反应终点,反应完后,加入10g的保险粉以除去过量的氧化剂,然后减压浓缩回收约90%的氯仿,再降温至20~30℃,加入500ml纯水,于0~5℃搅拌析晶3~4小时,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得氧化物98.2g,HPLC含量97.5%,重量收率98.2%;
C、双酯物的制备:在一个1000ml三口瓶中,加入100g上述B所制备的氧化物,300ml甲苯,40g丙酸酐,12g磷酸,保温于50~55℃下反应6~8小时,TLC确认反应终点,反应完后,降温至25~30℃,向反应液中慢慢滴加至80ml摩尔浓度为30%氢氧化钠溶液,分去水层,再用50ml纯水洗涤一次,分尽水,然后减压浓缩回收90~95%的溶剂甲苯,冷却后加入500ml纯水,于0~5℃搅拌析晶4~5小时,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼水洗,干燥,得双酯物:16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,7,11,20-四酮111.8g,HPLC含量98.2%,重量收率111.8%;
D、醚化物的制备:在一个1000ml三口瓶中,加入100g上述C所制备的双酯物,600ml乙醇,90ml原甲酸三乙酯和10g三氟乙酸,保温于20~25℃反应3~4小时,TLC确认反应终点,反应完后,加入适量的吡啶固体中和至溶液的PH6.5~7.5,减压浓缩回收90~95%的乙醇后,冷却降温至20~25℃,加入500ml纯水,于0~5℃搅拌析晶1.5~2.5小时,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得醚化物:3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮102.6g,HPLC含量96.8%,重量收率102.6%;
E、还原物的制备:在一个2000ml三口瓶中,加入100g上述D所制备的醚化物,1200mlTHF,保温于25~30℃下,搅拌使固体全部溶解,再慢慢加入18g硼氢化钾还原剂,约1.5~2.5小时加完,然后再于25~30℃继续保温反应1~2小时,TLC确认反应终点,反应完后,慢慢滴加100g摩尔浓度为50%的硫酸水溶液,使体系pH至2~3,再于25~30℃继续水解反应2~3小时,TLC确认反应终点,反应完后,慢慢加适量碱中和至体系pH至6~7,然后减压浓缩回收90~95%有机溶剂THF,再降温,慢慢加入600ml纯水水析,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得还原物粗品,将该粗品用500ml摩尔浓度为50%的酒精水溶液重结晶,得还原物:16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮70.8g,HPLC含量97.6%,重量收率70.8%;
F、1-脱氢物的制备:在一个2000ml三口瓶中,加入100g上述E所制备的还原物,1200ml乙酸乙酯,85gDDQ脱氢剂,搅拌使其完全溶解,升温至75~80℃保温反应6~10小时,TLC确认反应终点,反应完后,滤除反应生成的氢醌,再加入适量的亚硫酸氢钠溶液破坏过量的DDQ,然后减压浓缩回收90~95%有机溶剂乙酸乙酯,再降温,慢慢加入600ml纯水水析,离心,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得1-脱氢物粗品,将该粗品用500ml含20%酒精10%烧碱的水溶液重结晶,得1-脱氢物:16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮62.4g,HPLC含量97.2%,重量收率62.4%;
G、双丙酸阿氯米松的制备:在一个2000ml三口瓶中,加入100g上述F所制备的1-脱氢物,800ml甲苯,200g吡啶,升温搅拌使固体全部溶解后,再加入80g氯化亚砜氯化剂,保温于40~45℃搅拌反应4~6小时,TLC确认反应终点,反应完后,加入500g摩尔浓度为30%的烧碱溶液分2次中和洗涤至水溶液层PH6~7,减压浓缩回收90~95%的有机溶剂甲苯后,冷却降温至20~25℃,加入600ml纯水,于0~5℃搅拌析晶1.5~2.5小时,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得双丙酸阿氯米松粗品,将该粗品按实施例1中G所述方法重结晶,得双丙酸阿氯米松:7a-氯-16a-甲基-11-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-双丙酸酯62.8g,熔点:214~215.5℃,HPLC含量99.2%,重量收率62.8%。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明作的进一步详细说明,不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干简单推演和替换,都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法,其特征在于,所述方法包括以醚化后中间体:3-乙氧基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮为原料,经7,11位双酮还原并酸水解脱保护,1位DDQ脱氢,7位氯取代共三步反应合成双丙酸阿氯米松,具体步骤包括:
E、合成还原物,是将醚化后中间体:3-乙氧基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮,即醚化物在第五有机溶剂中与还原剂跟分子中7,11位的酮基发生还原反应,并在酸催化下脱保护,得还原物:16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮;
F、合成1-脱氢物,是将还原物在第六有机溶剂中与脱氢剂DDQ发生1位脱氢反应,得1-脱氢物:16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮;
G、合成双丙酸阿氯米松,是将1-脱氢物在第七有机溶剂中与氯化剂在碱催化剂催化下发生7位氯取代反应,得双丙酸阿氯米松:7a-氯-16a-甲基-11-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17 a ,21-双丙酸酯。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述方法的具体操作步骤如下:
E、合成还原物:是将醚化后中间体:3-乙氧基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮溶解在第五有机溶剂中,保温于10~80℃下,慢慢加入还原剂,1.5~2.5小时加完,然后再于10~80℃继续保温反应1~2小时,TLC确认反应终点,反应完后,慢慢滴加适量的酸催化剂水溶液,使体系pH至2~3,再于10~80℃继续水解反应2~3小时,TLC确认反应终点,反应完后,慢慢加适量碱中和至体系pH至6~7,然后减压浓缩回收90~95%有机溶剂,再降温,慢慢加入纯水水析,离心,滤液排入废水处理池,滤饼干燥,得还原物粗品,将该粗品用酒精水溶液重结晶,得还原物:16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮,HPLC含量98.0~99.0%,重量收率70~75%;
F、合成1-脱氢物:是将上述还原物溶解在第六有机溶剂中,加入脱氢剂DDQ,搅拌使其完全溶解,升温至40~100℃保温反应6~10小时,TLC确认反应终点,反应完后,滤除反应生成的氢醌,再加入适量的亚硫酸氢钠溶液破坏过量的脱氢剂DDQ,然后减压浓缩回收90~95%有机溶剂,再降温,慢慢加入纯水水析,离心,滤液排入废水处理池,滤饼干燥,得1-脱氢物粗品,将该粗品用酒精碱水溶液重结晶,得1-脱氢物:16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮,HPLC含量98.0~99.0%
G、合成双丙酸阿氯米松:将上述1-脱氢物溶解在第七有机溶剂中,加入碱催化剂,再加入氯化剂,升温至10~80℃搅拌反应4~6小时,TLC确认反应终点,反应完后,加入适量的碱中和至溶液的pH6~7,减压浓缩回收90~95%的有机溶剂后,冷却降温至10~25℃,加入纯水,搅拌析晶1.5~2.5小时,离心,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得双丙酸阿氯米松。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述具体步骤中:
E、合成还原物中水解反应的酸催化剂是无机强酸硫酸、盐酸或有机强酸对甲苯磺酸中的一种。
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述具体步骤中:
E、合成还原物中水解反应的酸催化剂是盐酸。
5.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于,所述具体步骤中:
E、合成还原物中所述第五有机溶剂是甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、C4以下低碳醇中的一种;所述还原剂是硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙中的一种;还原反应物间的重量配比是,醚化后中间体:还原剂=1g:0.12~0.24g;水解反应物间的重量配比是,醚化后中间体:酸催化剂=1g:0.2~0.5g;反应物与溶剂间的配比是,醚化后中间体:第五有机溶剂=1g:8~16ml;
F、合成1-脱氢物中所述第六有机溶剂是甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种;反应物间的重量配比是,还原物:脱氢剂DDQ=1g:0.6~0.9g;反应物与溶剂间的配比是:还原物:第六有机溶剂=1g:10~15ml;
G、合成双丙酸阿氯米松中所述第七有机溶剂是甲苯、二氯甲烷、氯仿、DME、四氢呋喃、二氧六环中的一种;氯化剂是三氯化磷、二氯亚砜中的一种;碱催化剂是无机碱碳酸氢钠、碳酸钠或有机碱吡啶、三乙胺、乙二胺中的一种;反应物间的重量配比是,1-脱氢物:氯化剂:碱催化剂=1g:0.6~1.2g:1.2~2.4g;反应物与溶剂间的配比是,1-脱氢物:第七有机溶剂=1g:5~10ml。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所述具体步骤中:
E、合成还原物中所述第五有机溶剂是甲醇;所述还原剂是硼氢化钠;还原反应和水解反应的温度均为25~30℃;还原反应物间的重量配比是,醚化后中间体:还原剂=1g:0.16g;水解反应物间的重量配比是,醚化后中间体:酸催化剂=1g:0.3g;反应物与溶剂间的配比是,醚化后中间体:第五有机溶剂=1g:12ml;
F、合成1-脱氢物中所述第六有机溶剂是二氧六环;脱氢反应温度为75~80℃;反应物间的重量配比是,还原物:脱氢剂DDQ=1g:0.8g;反应物与溶剂间的配比是:还原物:第六有机溶剂=1g:12ml;
G、合成双丙酸阿氯米松中所述第七有机溶剂是甲苯;氯化剂是三氯化磷;碱催化剂是吡啶;反应温度为40~45℃;反应物间的重量配比是,1-脱氢物:氯化剂:碱催化剂=1g:0.8g:2g;反应物与溶剂间的配比是,1-脱氢物:第七有机溶剂=1g:8ml。
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