CN114195844B - 一种去氢表雄酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种去氢表雄酮的制备方法，包括，将4‑雄烯二酮与醋酐溶解后得到第一混合物料，将第一混合物料和乙酰氯分别泵入乙酰化微通道反应器中，进行乙酰化反应，得到乙酰化反应液，将原甲酸三乙酯和无水乙醇混合后得到第二混合物料，将乙酰化反应液和第二混合物料分别泵入缩酮微通道反应器中，进行缩酮反应，得到缩酮反应液，向缩酮反应液中滴加氢氧化钠的乙醇溶液，调节pH值至7‑8，分液去除水层，再将硼氢化钠溶解于无水乙醇，得到第三混合物料，将第三混合物料与pH值为7‑8的缩酮反应液分别泵入还原微通道反应器中，进行还原反应，得到还原反应液，最后水解得到去氢表雄酮，该工艺无须对中间体进行分离精制操作，提高了收率。

Description

一种去氢表雄酮的制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体的制备技术领域，尤其涉及一种去氢表雄酮的制备方法。
背景技术
去氢表雄酮，英文简称DHEA，化学名称为3β-羟基-雄甾-5-烯-17酮，是一种主要的肾上腺激素，也是人体多种激素合成的前体，其本身具有抗衰老及蛋白同化作用；对其3位、17位活性进行结构改造和化学修饰可合成米非司曲螺酮，阿比特龙等甾体激素类药物。目前已经广泛商业化应用的合成路线包括两种，一种是以双烯醇酮为起始原料，另一种是以4-雄烯二酮为起始原料。
由于成本优势，4-雄烯二酮的工艺路线在市场竞争中具有更大的优势，该工艺主要包括酰化、缩酮、还原和水解等步骤，其中酰化和缩酮步骤均需要对产物进行水析出、水洗以及干燥处理，一方面这些处理工艺均会延长生产周期，同时也会产生大量的废水以及废溶剂，而这些废溶剂中含有大量互溶组分，难以分离，造成环保压力，同时其中的部分中间体稳定性较差，直接获得干品虽然可以去除反应液中的杂质，便于进行下一步投料的精确控制，但是繁杂的过程控制反而会影响中间体的质量和收率，从而影响底物的转化率。
为了尽可能提高底物的转化率，提高最终收率以及产品的质量，降低杂质含量，“一锅法”作为一种可以大幅度提高有机合成效率，降低成本和污染物的方法，被广泛应用于有机合成领域，但是目前暂时没有适用于去氢表雄酮的一锅法制备工艺，中国专利CN107698643A公开了一种去氢表雄酮的制备方法，其中介绍了一锅法和水解反应制备去氢表雄酮的技术方案，但是该方案并非真正的一锅法工艺，只是将还原和水解步骤整合的一种工艺方法，前序步骤中仍然需要单独进行工艺制备各步的中间体并进行分离。
发明内容
有鉴于此，本发明提出了一种中间体处理步骤更少，同时收率更高的去氢表雄酮的制备方法。
本发明的技术方案是这样实现的：本发明提供了一种采用微通道反应器制备去氢表雄酮的制备方法，具体的，包括如下步骤：
S1、将4-雄烯二酮与醋酐溶解后得到第一混合物料，将第一混合物料和乙酰氯分别泵入乙酰化微通道反应器中，进行乙酰化反应，得到乙酰化反应液，所述乙酰化微通道反应器的内壁负载有第一催化剂；
S2、将原甲酸三乙酯和无水乙醇混合后得到第二混合物料，将乙酰化反应液和第二混合物料分别泵入缩酮微通道反应器中，进行缩酮反应，得到缩酮反应液，所述缩酮微通道反应器的内壁负载有第二催化剂；
S3、向缩酮反应液中滴加氢氧化钠的乙醇溶液，调节pH值至7-8，分液去除水层，再将硼氢化钠溶解于无水乙醇，得到第三混合物料，将第三混合物料与pH值为7-8的缩酮反应液分别泵入还原微通道反应器中，进行还原反应，得到还原反应液；
S4、向还原反应液中滴加盐酸，进行水解反应，滴加至反应体系的pH值为2-3，得到水解反应液；
S5、将水解反应液升温至50-60℃，回收溶剂，至无明显溶剂蒸出后，降温至0-5℃，过滤，滤饼干燥得到去氢表雄酮。
常规制备工艺中，乙酰化反应后，所得产物体系直接加水清洗析晶，因此可以直接出去目标中间体以外的其他产物，但是该乙酰化产物不稳定，且加水析晶容易导致乙酰化产物水解，加之清洗和析晶操作的过程繁琐，延长了整个工艺处理的流程，以上技术方案则采用微通道反应器进行制备，并直接将中间体反应液作为下一步反应的原料，如此可以直接省去中间体的处理，避免中间体分解贬值，但是不可避免的，会使下一步反应的原料中杂质变多，为了降低上一步反应产生杂质带来的影响，具体的，本申请采用醋酐作为酰化反应的原料，同时也作为溶剂组分，原料中尽可能避免水分夹带，微通道反应器则可以避免水分引入，且由于采用微通道反应器，反应过程更加快速完全，这样酰化反应后，剩余产物中除了目标中间体外，还包括盐酸气、过量醋酐和乙酰氯，而为了避免催化剂进入下一步反应造成不良影响本身借助微通道反应器的优势，在其反应通道的内壁上进行负载催化剂，催化剂接触效果好，同时不会进入下一步反应，在进行酮基保护时，本申请中采用无水乙醇作为反应溶剂，协助原甲酸三乙酯的溶解进料，乙醇不会对反应造成影响，且由于上一步反应剩余的乙酰氯直接与乙醇酯化，从而消除杂质，获得乙酸乙酯，乙酸乙酯与体系互溶从而不会造成影响，在缩酮反应完成后，为了避免过量醋酐给下一步反应带来影响，直接滴加氢氧化钠的乙醇溶液进行淬灭，同时调整pH，由于乙酸乙酯的生成，体系中新产生的盐分溶于水并与乙酸乙酯分层，分层直接去水后，将剩余反应液再次直接与硼氢化钠进行还原反应，得到还原产物，最后水解得到最终目标产物，该合成工艺直接省去了大量的中间体分离步骤，且反应该不会产生额外的杂质。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S1中，第一催化剂为氯化锌和氯化铁中的一种或两种的混合物。
本申请对工艺进行了适应性的改进，采用了醋酐作为溶剂，同时还作为乙酰化试剂，具体的还加入了部分乙酰氯作为乙酰试剂，具体的，对乙酰反应的催化剂进行了优选，采用氯化锌和/或氯化铁作为催化剂，两者均可直接作为负载成分，配合分子筛结构或者其他负载工艺，负载于可作为微通道反应器管道的材质上，形成负载催化剂，由于微通道反应器的通道直径小，因此反应器内物料的混合足够均匀，且与通道壁之间的接触面积大，催化效果好。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S2中，所述第二催化剂为三氯化铝和氧化铝的混合物。
本申请缩酮反应直接采用原甲酸三乙酯和无水乙醇作为反应原料，相比常规生产工艺而言，反应体系更加温和，虽然上一步反应生成的氯化氢在体系中也可以起到催化剂的作用，但是催化效果并不好，为了使缩酮反应效果更好，反应更加完全，本申请采用了三氯化铝和氧化铝的混合物作为催化剂，同样采用负载在微通道反应器管道上的方式，避免催化剂直接进入下一步反应，从而减少了杂质的引入，试验发现，该催化体系效果良好，结合微通道反应器，相比常规乙二醇加对甲苯磺酸体系而言，反应效果更好。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述氧化铝为酸性氧化铝。
经过优选的发现，酸性氧化铝比中性氧化铝的催化效果更好，而中性氧化铝的催化效果则优于碱性氧化铝。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述三氯化铝：氧化铝的质量比为1：(0.2-0.3)。
更进一步优选的，4-雄烯二酮：醋酐：乙酰氯：原甲酸三乙酯：硼氢化钠的质量比为1：(4-5)：(0.5-1)：(3-4)：(0.02-0.1)，步骤S2中，无水乙醇与醋酐的质量比为(3-4)：1。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S1中，乙酰化微通道反应器的反应温度为20-25℃，步骤S2中，缩酮微通道反应器的反应温度为40-50℃，步骤S3中，滴加氢氧化钠的乙醇溶液时，保持缩酮反应液温度为15-20℃，原微通道反应器的反应温度为20-30℃，步骤S4中，向还原反应液中滴加盐酸时，保持还原反应液温度为15-20℃。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S1中，第一混合物料和乙酰氯在乙酰化微通道反应器中的停留时间为140-150s，步骤S2中，乙酰化反应液和第二混合物料在缩酮微通道反应器中的停留时间为20-30s，步骤S3中，第三混合物料与pH值为7-8的缩酮反应液在还原微通道反应器中的停留时间为50-60s。
本发明的去氢表雄酮的制备方法相对于现有技术具有以下有益效果：
(1)本发明提供了一种去氢表雄酮结合微通道反应器的制备方法，该方法在原有以4-雄烯二酮为原料的工艺基础上，对反应体系以及原料和催化剂均做了相应的改进，从而省去了中间产物的分离步骤，同时提供了产率和产品质量，该制备方法还缩短了制备周期；
(2)本发明的制备方法中，所使用的原料选择相比现有技术而言更少，同时溶剂选择更加合理，制备最终产物容易进行后处理，产出废水更少，产出废溶剂易于分离回收和套用。
具体实施方式
下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
实施例1
按重量称取1份4-雄烯二酮和4份醋酐，混合搅拌均匀得到第一混合物料，再称取0.5份乙酰氯，分别将乙酰氯和第一混合物料泵入乙酰化微通道反应器中，进行乙酰化反应，保持乙酰化反应器中的温度为20-25℃，反应液停留时间为140s，乙酰化微通道反应器的内壁负载有氯化锌，反应完毕得到乙酰化反应液；
按重量称取3份原甲酸三乙酯和3份无水乙醇，混合后得到第二混合物料，将乙酰化反应液和第二混合物料分别泵入缩酮微通道反应器中，保持缩酮微通道反应器内的温度为40-50℃，反应液停留时间为20s，缩酮微通道反应器内壁负载三氯化铝和酸性氧化铝的混合物，三氯化铝：氧化铝的质量比为1：0.2，反应完毕得到缩酮反应液；
配置质量浓度为10％的氢氧化钠乙醇溶液，向所得缩酮反应液中滴加10％的氢氧化钠乙醇溶液，保持滴加温度为15-20℃，调节pH值至7，调节完毕，分液去除水层，再称取0.02份硼氢化钠和1份无水乙醇混合搅拌均匀，得到第三混合物料，将第三混合物料与pH值为7的缩酮反应液分别泵入还原微通道反应器中，保持还原微通道反应器内的温度为20-30℃，反应液在还原微通道反应器内停留时间为50s，得到还原反应液；
向还原反应液内滴加20(wt)％的盐酸，保持滴加温度为15-20℃，滴加至体系pH值为2，得到水解反应液，加热中50-60℃，减压回流，回收溶剂，至无明显溶剂后，降温至0-5℃，过滤，滤饼清洗至中性，干燥得到去氢表雄酮粗品。
实施例2
按重量称取1份4-雄烯二酮和4.2份醋酐，混合搅拌均匀得到第一混合物料，再称取0.6份乙酰氯，分别将乙酰氯和第一混合物料泵入乙酰化微通道反应器中，进行乙酰化反应，保持乙酰化反应器中的温度为20-25℃，反应液停留时间为140s，乙酰化微通道反应器的内壁负载有氯化锌，反应完毕得到乙酰化反应液；
按重量称取3.2份原甲酸三乙酯和3.2份无水乙醇，混合后得到第二混合物料，将乙酰化反应液和第二混合物料分别泵入缩酮微通道反应器中，保持缩酮微通道反应器内的温度为40-50℃，反应液停留时间为20s，缩酮微通道反应器内壁负载三氯化铝和酸性氧化铝的混合物，三氯化铝：氧化铝的质量比为1：0.2，反应完毕得到缩酮反应液；
配置质量浓度为10％的氢氧化钠乙醇溶液，向所得缩酮反应液中滴加10％的氢氧化钠乙醇溶液，保持滴加温度为15-20℃，调节pH值至7.3，调节完毕，分液去除水层，再称取0.04份硼氢化钠和2份无水乙醇混合搅拌均匀，得到第三混合物料，将第三混合物料与pH值为7.3的缩酮反应液分别泵入还原微通道反应器中，保持还原微通道反应器内的温度为20-30℃，反应液在还原微通道反应器内停留时间为50s，得到还原反应液；
向还原反应液内滴加20(wt)％的盐酸，保持滴加温度为15-20℃，滴加至体系pH值为2.2，得到水解反应液，加热中50-60℃，减压回流，回收溶剂，至无明显溶剂后，降温至0-5℃，过滤，滤饼清洗至中性，干燥得到去氢表雄酮粗品。
实施例3
按重量称取1份4-雄烯二酮和4.4份醋酐，混合搅拌均匀得到第一混合物料，再称取0.8份乙酰氯，分别将乙酰氯和第一混合物料泵入乙酰化微通道反应器中，进行乙酰化反应，保持乙酰化反应器中的温度为20-25℃，反应液停留时间为140s，乙酰化微通道反应器的内壁负载有氯化锌，反应完毕得到乙酰化反应液；
按重量称取3.4份原甲酸三乙酯和3.4份无水乙醇，混合后得到第二混合物料，将乙酰化反应液和第二混合物料分别泵入缩酮微通道反应器中，保持缩酮微通道反应器内的温度为40-50℃，反应液停留时间为20s，缩酮微通道反应器内壁负载三氯化铝和酸性氧化铝的混合物，三氯化铝：氧化铝的质量比为1：0.3，反应完毕得到缩酮反应液；
配置质量浓度为10％的氢氧化钠乙醇溶液，向所得缩酮反应液中滴加10％的氢氧化钠乙醇溶液，保持滴加温度为15-20℃，调节pH值至7.5，调节完毕，分液去除水层，再称取0.06份硼氢化钠和3份无水乙醇混合搅拌均匀，得到第三混合物料，将第三混合物料与pH值为7.5的缩酮反应液分别泵入还原微通道反应器中，保持还原微通道反应器内的温度为20-30℃，反应液在还原微通道反应器内停留时间为50s，得到还原反应液；
向还原反应液内滴加20(wt)％的盐酸，保持滴加温度为15-20℃，滴加至体系pH值为2.5，得到水解反应液，加热中50-60℃，减压回流，回收溶剂，至无明显溶剂后，降温至0-5℃，过滤，滤饼清洗至中性，干燥得到去氢表雄酮粗品。
实施例4
按重量称取1份4-雄烯二酮和4.6份醋酐，混合搅拌均匀得到第一混合物料，再称取0.9份乙酰氯，分别将乙酰氯和第一混合物料泵入乙酰化微通道反应器中，进行乙酰化反应，保持乙酰化反应器中的温度为20-25℃，反应液停留时间为140s，乙酰化微通道反应器的内壁负载有氯化锌，反应完毕得到乙酰化反应液；
按重量称取3.6份原甲酸三乙酯和3.6份无水乙醇，混合后得到第二混合物料，将乙酰化反应液和第二混合物料分别泵入缩酮微通道反应器中，保持缩酮微通道反应器内的温度为40-50℃，反应液停留时间为20s，缩酮微通道反应器内壁负载三氯化铝和酸性氧化铝的混合物，三氯化铝：氧化铝的质量比为1：0.3，反应完毕得到缩酮反应液；
配置质量浓度为10％的氢氧化钠乙醇溶液，向所得缩酮反应液中滴加10％的氢氧化钠乙醇溶液，保持滴加温度为15-20℃，调节pH值至7.8，调节完毕，分液去除水层，再称取0.08份硼氢化钠和4份无水乙醇混合搅拌均匀，得到第三混合物料，将第三混合物料与pH值为7.8的缩酮反应液分别泵入还原微通道反应器中，保持还原微通道反应器内的温度为20-30℃，反应液在还原微通道反应器内停留时间为50s，得到还原反应液；
向还原反应液内滴加20(wt)％的盐酸，保持滴加温度为15-20℃，滴加至体系pH值为2.7，得到水解反应液，加热中50-60℃，减压回流，回收溶剂，至无明显溶剂后，降温至0-5℃，过滤，滤饼清洗至中性，干燥得到去氢表雄酮粗品。
实施例5
按重量称取1份4-雄烯二酮和4.8份醋酐，混合搅拌均匀得到第一混合物料，再称取1份乙酰氯，分别将乙酰氯和第一混合物料泵入乙酰化微通道反应器中，进行乙酰化反应，保持乙酰化反应器中的温度为20-25℃，反应液停留时间为140s，乙酰化微通道反应器的内壁负载有氯化锌，反应完毕得到乙酰化反应液；
按重量称取3.8份原甲酸三乙酯和3.8份无水乙醇，混合后得到第二混合物料，将乙酰化反应液和第二混合物料分别泵入缩酮微通道反应器中，保持缩酮微通道反应器内的温度为40-50℃，反应液停留时间为20s，缩酮微通道反应器内壁负载三氯化铝和酸性氧化铝的混合物，三氯化铝：氧化铝的质量比为1：0.25，反应完毕得到缩酮反应液；
配置质量浓度为10％的氢氧化钠乙醇溶液，向所得缩酮反应液中滴加10％的氢氧化钠乙醇溶液，保持滴加温度为15-20℃，调节pH值至8，调节完毕，分液去除水层，再称取1份硼氢化钠和5份无水乙醇混合搅拌均匀，得到第三混合物料，将第三混合物料与pH值为8的缩酮反应液分别泵入还原微通道反应器中，保持还原微通道反应器内的温度为20-30℃，反应液在还原微通道反应器内停留时间为50s，得到还原反应液；
向还原反应液内滴加20(wt)％的盐酸，保持滴加温度为15-20℃，滴加至体系pH值为3，得到水解反应液，加热中50-60℃，减压回流，回收溶剂，至无明显溶剂后，降温至0-5℃，过滤，滤饼清洗至中性，干燥得到去氢表雄酮粗品。
实施例6
按重量称取1份4-雄烯二酮和5份醋酐，混合搅拌均匀得到第一混合物料，再称取1份乙酰氯，分别将乙酰氯和第一混合物料泵入乙酰化微通道反应器中，进行乙酰化反应，保持乙酰化反应器中的温度为20-25℃，反应液停留时间为140s，乙酰化微通道反应器的内壁负载有氯化锌，反应完毕得到乙酰化反应液；
按重量称取4份原甲酸三乙酯和4份无水乙醇，混合后得到第二混合物料，将乙酰化反应液和第二混合物料分别泵入缩酮微通道反应器中，保持缩酮微通道反应器内的温度为40-50℃，反应液停留时间为20s，缩酮微通道反应器内壁负载三氯化铝和酸性氧化铝的混合物，三氯化铝：氧化铝的质量比为1：0.25反应完毕得到缩酮反应液；
配置质量浓度为10％的氢氧化钠乙醇溶液，向所得缩酮反应液中滴加10％的氢氧化钠乙醇溶液，保持滴加温度为15-20℃，调节pH值至8，调节完毕，分液去除水层，再称取1份硼氢化钠和5份无水乙醇混合搅拌均匀，得到第三混合物料，将第三混合物料与pH值为8的缩酮反应液分别泵入还原微通道反应器中，保持还原微通道反应器内的温度为20-30℃，反应液在还原微通道反应器内停留时间为50s，得到还原反应液；
向还原反应液内滴加20(wt)％的盐酸，保持滴加温度为15-20℃，滴加至体系pH值为3，得到水解反应液，加热中50-60℃，减压回流，回收溶剂，至无明显溶剂后，降温至0-5℃，过滤，滤饼清洗至中性，干燥得到去氢表雄酮粗品。
实施例7
按重量称取1份4-雄烯二酮和4.6份醋酐，混合搅拌均匀得到第一混合物料，再称取0.9份乙酰氯，分别将乙酰氯和第一混合物料泵入乙酰化微通道反应器中，进行乙酰化反应，保持乙酰化反应器中的温度为20-25℃，反应液停留时间为145s，乙酰化微通道反应器的内壁负载有氯化锌，反应完毕得到乙酰化反应液；
按重量称取3.6份原甲酸三乙酯和3.6份无水乙醇，混合后得到第二混合物料，将乙酰化反应液和第二混合物料分别泵入缩酮微通道反应器中，保持缩酮微通道反应器内的温度为40-50℃，反应液停留时间为25s，缩酮微通道反应器内壁负载三氯化铝和酸性氧化铝的混合物，三氯化铝：氧化铝的质量比为1：0.3，反应完毕得到缩酮反应液；
配置质量浓度为10％的氢氧化钠乙醇溶液，向所得缩酮反应液中滴加10％的氢氧化钠乙醇溶液，保持滴加温度为15-20℃，调节pH值至7.8，调节完毕，分液去除水层，再称取0.08份硼氢化钠和4份无水乙醇混合搅拌均匀，得到第三混合物料，将第三混合物料与pH值为7.8的缩酮反应液分别泵入还原微通道反应器中，保持还原微通道反应器内的温度为20-30℃，反应液在还原微通道反应器内停留时间为55s，得到还原反应液；
向还原反应液内滴加20(wt)％的盐酸，保持滴加温度为15-20℃，滴加至体系pH值为2.7，得到水解反应液，加热中50-60℃，减压回流，回收溶剂，至无明显溶剂后，降温至0-5℃，过滤，滤饼清洗至中性，干燥得到去氢表雄酮粗品。
实施例8
按重量称取1份4-雄烯二酮和4.6份醋酐，混合搅拌均匀得到第一混合物料，再称取0.9份乙酰氯，分别将乙酰氯和第一混合物料泵入乙酰化微通道反应器中，进行乙酰化反应，保持乙酰化反应器中的温度为20-25℃，反应液停留时间为150s，乙酰化微通道反应器的内壁负载有氯化锌，反应完毕得到乙酰化反应液；
按重量称取3.6份原甲酸三乙酯和3.6份无水乙醇，混合后得到第二混合物料，将乙酰化反应液和第二混合物料分别泵入缩酮微通道反应器中，保持缩酮微通道反应器内的温度为40-50℃，反应液停留时间为30s，缩酮微通道反应器内壁负载三氯化铝和酸性氧化铝的混合物，三氯化铝：氧化铝的质量比为1：0.3，反应完毕得到缩酮反应液；
配置质量浓度为10％的氢氧化钠乙醇溶液，向所得缩酮反应液中滴加10％的氢氧化钠乙醇溶液，保持滴加温度为15-20℃，调节pH值至7.8，调节完毕，分液去除水层，再称取0.08份硼氢化钠和4份无水乙醇混合搅拌均匀，得到第三混合物料，将第三混合物料与pH值为7.8的缩酮反应液分别泵入还原微通道反应器中，保持还原微通道反应器内的温度为20-30℃，反应液在还原微通道反应器内停留时间为60s，得到还原反应液；
向还原反应液内滴加20(wt)％的盐酸，保持滴加温度为15-20℃，滴加至体系pH值为2.7，得到水解反应液，加热中50-60℃，减压回流，回收溶剂，至无明显溶剂后，降温至0-5℃，过滤，滤饼清洗至中性，干燥得到去氢表雄酮粗品。
实施例9
按重量称取1份4-雄烯二酮和4.6份醋酐，混合搅拌均匀得到第一混合物料，再称取0.9份乙酰氯，分别将乙酰氯和第一混合物料泵入乙酰化微通道反应器中，进行乙酰化反应，保持乙酰化反应器中的温度为20-25℃，反应液停留时间为140s，乙酰化微通道反应器的内壁负载有氯化铁，反应完毕得到乙酰化反应液；
按重量称取3.6份原甲酸三乙酯和3.6份无水乙醇，混合后得到第二混合物料，将乙酰化反应液和第二混合物料分别泵入缩酮微通道反应器中，保持缩酮微通道反应器内的温度为40-50℃，反应液停留时间为20s，缩酮微通道反应器内壁负载三氯化铝和酸性氧化铝的混合物，三氯化铝：氧化铝的质量比为1：0.3，反应完毕得到缩酮反应液；
配置质量浓度为10％的氢氧化钠乙醇溶液，向所得缩酮反应液中滴加10％的氢氧化钠乙醇溶液，保持滴加温度为15-20℃，调节pH值至7.8，调节完毕，分液去除水层，再称取0.08份硼氢化钠和4份无水乙醇混合搅拌均匀，得到第三混合物料，将第三混合物料与pH值为7.8的缩酮反应液分别泵入还原微通道反应器中，保持还原微通道反应器内的温度为20-30℃，反应液在还原微通道反应器内停留时间为50s，得到还原反应液；
向还原反应液内滴加20(wt)％的盐酸，保持滴加温度为15-20℃，滴加至体系pH值为2.7，得到水解反应液，加热中50-60℃，减压回流，回收溶剂，至无明显溶剂后，降温至0-5℃，过滤，滤饼清洗至中性，干燥得到去氢表雄酮粗品。
实施例10
按重量称取1份4-雄烯二酮和4.6份醋酐，混合搅拌均匀得到第一混合物料，再称取0.9份乙酰氯，分别将乙酰氯和第一混合物料泵入乙酰化微通道反应器中，进行乙酰化反应，保持乙酰化反应器中的温度为20-25℃，反应液停留时间为140s，乙酰化微通道反应器的内壁负载有氯化锌和氯化铁的混合物，反应完毕得到乙酰化反应液；
按重量称取3.6份原甲酸三乙酯和3.6份无水乙醇，混合后得到第二混合物料，将乙酰化反应液和第二混合物料分别泵入缩酮微通道反应器中，保持缩酮微通道反应器内的温度为40-50℃，反应液停留时间为20s，缩酮微通道反应器内壁负载三氯化铝和酸性氧化铝的混合物，三氯化铝：氧化铝的质量比为1：0.3，反应完毕得到缩酮反应液；
配置质量浓度为10％的氢氧化钠乙醇溶液，向所得缩酮反应液中滴加10％的氢氧化钠乙醇溶液，保持滴加温度为15-20℃，调节pH值至7.8，调节完毕，分液去除水层，再称取0.08份硼氢化钠和4份无水乙醇混合搅拌均匀，得到第三混合物料，将第三混合物料与pH值为7.8的缩酮反应液分别泵入还原微通道反应器中，保持还原微通道反应器内的温度为20-30℃，反应液在还原微通道反应器内停留时间为50s，得到还原反应液；
向还原反应液内滴加20(wt)％的盐酸，保持滴加温度为15-20℃，滴加至体系pH值为2.7，得到水解反应液，加热中50-60℃，减压回流，回收溶剂，至无明显溶剂后，降温至0-5℃，过滤，滤饼清洗至中性，干燥得到去氢表雄酮粗品。
实施例11
按重量称取1份4-雄烯二酮和4.6份醋酐，混合搅拌均匀得到第一混合物料，再称取0.9份乙酰氯，分别将乙酰氯和第一混合物料泵入乙酰化微通道反应器中，进行乙酰化反应，保持乙酰化反应器中的温度为20-25℃，反应液停留时间为140s，乙酰化微通道反应器的内壁负载有氯化锌，反应完毕得到乙酰化反应液；
按重量称取3.6份原甲酸三乙酯和3.6份无水乙醇，混合后得到第二混合物料，将乙酰化反应液和第二混合物料分别泵入缩酮微通道反应器中，保持缩酮微通道反应器内的温度为40-50℃，反应液停留时间为20s，缩酮微通道反应器内壁负载三氯化铝和中性氧化铝的混合物，三氯化铝：氧化铝的质量比为1：0.3，反应完毕得到缩酮反应液；
配置质量浓度为10％的氢氧化钠乙醇溶液，向所得缩酮反应液中滴加10％的氢氧化钠乙醇溶液，保持滴加温度为15-20℃，调节pH值至7.8，调节完毕，分液去除水层，再称取0.08份硼氢化钠和4份无水乙醇混合搅拌均匀，得到第三混合物料，将第三混合物料与pH值为7.8的缩酮反应液分别泵入还原微通道反应器中，保持还原微通道反应器内的温度为20-30℃，反应液在还原微通道反应器内停留时间为50s，得到还原反应液；
向还原反应液内滴加20(wt)％的盐酸，保持滴加温度为15-20℃，滴加至体系pH值为2.7，得到水解反应液，加热中50-60℃，减压回流，回收溶剂，至无明显溶剂后，降温至0-5℃，过滤，滤饼清洗至中性，干燥得到去氢表雄酮粗品。
实施例12
按重量称取1份4-雄烯二酮和4.6份醋酐，混合搅拌均匀得到第一混合物料，再称取0.9份乙酰氯，分别将乙酰氯和第一混合物料泵入乙酰化微通道反应器中，进行乙酰化反应，保持乙酰化反应器中的温度为20-25℃，反应液停留时间为140s，乙酰化微通道反应器的内壁负载有氯化锌，反应完毕得到乙酰化反应液；
按重量称取3.6份原甲酸三乙酯和3.6份无水乙醇，混合后得到第二混合物料，将乙酰化反应液和第二混合物料分别泵入缩酮微通道反应器中，保持缩酮微通道反应器内的温度为40-50℃，反应液停留时间为20s，缩酮微通道反应器内壁负载三氯化铝和碱性氧化铝的混合物，三氯化铝：氧化铝的质量比为1：0.3，反应完毕得到缩酮反应液；
配置质量浓度为10％的氢氧化钠乙醇溶液，向所得缩酮反应液中滴加10％的氢氧化钠乙醇溶液，保持滴加温度为15-20℃，调节pH值至7.8，调节完毕，分液去除水层，再称取0.08份硼氢化钠和4份无水乙醇混合搅拌均匀，得到第三混合物料，将第三混合物料与pH值为7.8的缩酮反应液分别泵入还原微通道反应器中，保持还原微通道反应器内的温度为20-30℃，反应液在还原微通道反应器内停留时间为50s，得到还原反应液；
向还原反应液内滴加20(wt)％的盐酸，保持滴加温度为15-20℃，滴加至体系pH值为2.7，得到水解反应液，加热中50-60℃，减压回流，回收溶剂，至无明显溶剂后，降温至0-5℃，过滤，滤饼清洗至中性，干燥得到去氢表雄酮粗品。
实施例13
按重量称取1份4-雄烯二酮和4.6份醋酐，混合搅拌均匀得到第一混合物料，再称取0.9份乙酰氯，分别将乙酰氯和第一混合物料泵入乙酰化微通道反应器中，进行乙酰化反应，保持乙酰化反应器中的温度为20-25℃，反应液停留时间为140s，乙酰化微通道反应器的内壁负载有氯化锌，反应完毕得到乙酰化反应液；
按重量称取3.6份原甲酸三乙酯和3.6份无水乙醇，混合后得到第二混合物料，将乙酰化反应液和第二混合物料分别泵入缩酮微通道反应器中，保持缩酮微通道反应器内的温度为40-50℃，反应液停留时间为20s，缩酮微通道反应器内壁负载三氯化铝，反应完毕得到缩酮反应液；
配置质量浓度为10％的氢氧化钠乙醇溶液，向所得缩酮反应液中滴加10％的氢氧化钠乙醇溶液，保持滴加温度为15-20℃，调节pH值至7.8，调节完毕，分液去除水层，再称取0.08份硼氢化钠和4份无水乙醇混合搅拌均匀，得到第三混合物料，将第三混合物料与pH值为7.8的缩酮反应液分别泵入还原微通道反应器中，保持还原微通道反应器内的温度为20-30℃，反应液在还原微通道反应器内停留时间为50s，得到还原反应液；
向还原反应液内滴加20(wt)％的盐酸，保持滴加温度为15-20℃，滴加至体系pH值为2.7，得到水解反应液，加热中50-60℃，减压回流，回收溶剂，至无明显溶剂后，降温至0-5℃，过滤，滤饼清洗至中性，干燥得到去氢表雄酮粗品。
对比例
分别称取3份醋酐、2份乙酰氯、1份4-雄烯二酮，依次加入反应瓶，搅拌至荣庆后，缓慢滴加0.8份三乙胺，控制滴加温度不超过30℃，滴加完毕，缓慢升温至50-55℃，保温反应20h，将反应液倒入30份水中，析出物料后水洗至中性，烘干，得到乙酰化产物；
称取乙酰化产物1份，原甲酸三乙酯3份、乙二醇6份、吡啶氧酸盐0.02份，依次加入氮气氛围的发你用品中，水浴加热至50-55℃，保温反应3h，加入0.08份三乙胺淬灭，搅拌均匀后，将反应液倒入30份水中，析出物料后过滤，水洗至中心，烘干得到缩酮产物，低温真空保存；
称取缩酮产物1份、甲醇1份、二氯甲烷3份，混合搅拌并降温至0℃，缓慢加入硼氢化钾0.09份，加料完毕，保持20-25℃，反应5h，滴加20(wt)％盐酸，调节pH值至2，20-25℃保温反应2h，常压加热至50-60℃，蒸至无溶剂蒸出，加水降温至15-20℃，过滤后对产物进行水洗至中性，干燥得到去氢表雄酮。
分别对实施例1-13以及对比例的产物进行称重、熔点检测和高效液相检测，所得收率结果如下表：
分组 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7
收率 85％ 85％ 84％ 85％ 85％ 84％ 86％
分组 实施例8 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12 实施例13 对比例
收率 83％ 85％ 86％ 74％ 62％ 52％ 66％
可以看出，相比现有工艺而言，本身的收率得到了显著的提升，特别是在缩酮反应步骤中，本申请采用的三氯化铝和酸性氧化铝的混合催化剂体系，大幅度提高了微通道反应器在缩酮步骤中的反应可行性，同时对于氧化铝的酸碱性优选对最终产品收率产生了巨大的影响。
具体的，最终产物的HPLC检测结果如下：
分组 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7
含量 99.6％ 99.6％ 99.5％ 99.6％ 99.4％ 99.4％ 99.5％
单杂 0.1％ 0.1％ 0.1％ 0.1％ 0.1％ 0.1％ 0.1％
分组 实施例8 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12 实施例13 对比例
含量 99.4％ 99.2％ 99.7％ 99.6％ 99.6％ 98.2％ 98.7％
单杂 0.1％ 0.1％ 0.1％ 0.2％ 0.2％ 1.2％ 0.8％
分别对最终产物的熔点进行检测后得到如下结果：
分组 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7
熔点 ≥147.5℃ ≥147.5℃ ≥147.5℃ ≥147.5℃ ≥147.5℃ ≥147.5℃ ≥147.5℃
分组 实施例8 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12 实施例13 对比例
熔点 ≥147.5℃ ≥147.5℃ ≥147.5℃ ≥147.5℃ ≥147.5℃ ＜147.5℃ ≥147.5℃
综上，本发明的制备方法制备得到的去氢表雄酮粗品具有良好的产品质量，不仅能收率远高于现有的制备工艺，同时粗品的杂质含量可以满足常规工艺的精制要求。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将4-雄烯二酮与醋酐溶解后得到第一混合物料，将第一混合物料和乙酰氯分别泵入乙酰化微通道反应器中，进行乙酰化反应，得到乙酰化反应液，所述乙酰化微通道反应器的内壁负载有第一催化剂；
S2、将原甲酸三乙酯和无水乙醇混合后得到第二混合物料，将乙酰化反应液和第二混合物料分别泵入缩酮微通道反应器中，进行缩酮反应，得到缩酮反应液，所述缩酮微通道反应器的内壁负载有第二催化剂；
S3、向缩酮反应液中滴加氢氧化钠的乙醇溶液，调节pH值至7-8，分液去除水层，再将硼氢化钠溶解于无水乙醇，得到第三混合物料，将第三混合物料与pH值为7-8的缩酮反应液分别泵入还原微通道反应器中，进行还原反应，得到还原反应液；
S4、向还原反应液中滴加盐酸，进行水解反应，滴加至反应体系的pH值为2-3，得到水解反应液；
S5、将水解反应液升温至50-60℃，回收溶剂，至无明显溶剂蒸出后，降温至0-5℃，过滤，滤饼干燥得到去氢表雄酮；
步骤S1中，第一催化剂为氯化锌和氯化铁中的一种或两种的混合物，步骤S2中，第二催化剂为三氯化铝和氧化铝的混合物。
2.如权利要求1所述的去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，所述氧化铝为酸性氧化铝。
3.如权利要求1所述的去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，所述三氯化铝：氧化铝的质量比为1：（0.2-0.3）。
4.如权利要求1所述的去氢表雄酮的制备方法，其特征在于， 4-雄烯二酮：醋酐：乙酰氯：原甲酸三乙酯：硼氢化钠的质量比为1：（4-5）：（0.5-1）：（3-4）：（0.02-0.1）。
5.如权利要求1所述的去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，步骤S1中，乙酰化微通道反应器的反应温度为20-25℃，步骤S2中，缩酮微通道反应器的反应温度为40-50℃，步骤S3中，滴加氢氧化钠的乙醇溶液时，保持缩酮反应液温度为15-20℃，还原微通道反应器的反应温度为20-30℃，步骤S4中，向还原反应液中滴加盐酸时，保持还原反应液温度为15-20℃。
6.如权利要求1所述的去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，步骤S1中，第一混合物料和乙酰氯在乙酰化微通道反应器中的停留时间为140-150s，步骤S2中，乙酰化反应液和第二混合物料在缩酮微通道反应器中的停留时间为20-30s，步骤S3中，第三混合物料与pH值为7-8的缩酮反应液在还原微通道反应器中的停留时间为50-60s。
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