CN114773420A - 3-羟基雄甾-1-烯-17-酮的制备方法 - Google Patents
3-羟基雄甾-1-烯-17-酮的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114773420A CN114773420A CN202210332672.7A CN202210332672A CN114773420A CN 114773420 A CN114773420 A CN 114773420A CN 202210332672 A CN202210332672 A CN 202210332672A CN 114773420 A CN114773420 A CN 114773420A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- microchannel reactor
- reaction liquid
- mixed material
- ketal
- bromine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- DYMROBVXGSLPAY-OFLQVFCSSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C(O)C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 DYMROBVXGSLPAY-OFLQVFCSSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims abstract description 123
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 63
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 claims abstract description 48
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 28
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N epiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N 0.000 claims abstract description 13
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 71
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 37
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 33
- 238000005086 pumping Methods 0.000 claims description 32
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 17
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 8
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 7
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提出了一种3‑羟基雄甾‑1‑烯‑17‑酮的制备方法，包括，首先将表雄酮在酸性条件下在氧化微通道反应器内反应得到氧化反应液，氧化反应液和液溴在上溴微通道反应器内反应得到上溴反应液，然后再脱溴微通道反应器内反应后得到脱溴反应液，然后再与原甲酸三乙酯在缩酮微通道反应器内反应得到缩酮反应液，缩酮反应液再在还原微通道反应器内反应后经过水解、过滤、干燥，最终得到3‑羟基雄甾‑1‑烯‑17‑酮。本发明的制备方法收率高、选择性高，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体技术领域，尤其涉及一种3-羟基雄甾-1-烯-17-酮的制备方法。
背景技术
3-羟基雄甾-1-烯-17-酮与去氢表雄酮具有相同的分子式，只是A环双键的位置不同。3-羟基雄甾-1-烯-17-酮是合成肌松类药物重要的中间体原料，目前肌松类药物的合成主要以欧洲为主，但是国外并不生产3-羟基雄甾-1-烯-17-酮，因为国外缺乏原料保障，因此目前3-羟基雄甾-1-烯-17-酮主要以中国生产为主。
现有的3-羟基雄甾-1-烯-17-酮生产工艺是以表雄酮为原料，经过氧化、上溴、脱溴、缩酮、还原、水解制备得到，反应步骤相对繁琐，从起始原料计算，产物的收率不到30％，因此该制备工艺的竞争力并不强，过程中产生的废料偏多，最终产物的含量为98％，相对杂质含量偏高。
因此，如何提供一种工艺更加简单、收率更高的制备方法是本领域亟需解决的技术问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提出了一种工艺步骤更简单、产物收率更高的3-羟基雄甾-1-烯-17-酮的制备方法。
本发明的技术方案是这样实现的：本发明提供了一种3-羟基雄甾-1-烯-17-酮的制备方法，包括如下步骤：
S1、将表雄酮与盐酸混合后得到第一混合物料，将第一混合物料泵入氧化微通道反应器中，进行氧化反应，得到氧化反应液，所述氧化微通道反应器的内壁负载有第一催化剂；
S2、将液溴和DMF混合均匀得到第二混合物料，将氧化反应液脱水后和第二混合物料分别泵入上溴微通道反应器中，进行上溴反应，得到上溴反应液，所述上溴微通道反应器的内壁负载有第二催化剂；
S3、将上溴反应液通入脱溴微通道反应器中，进行脱溴反应，得到脱溴反应液，所述脱溴微通道反应器的内壁负载有第三催化剂；
S4、将原甲酸三乙酯和无水乙醇混合后，得到第三混合物料，将脱溴反应液与第三混合物料分别泵入缩酮微通道反应器中，进行缩酮反应，得到缩酮反应液，所述缩酮微通道反应器的内壁负载有第四催化剂；
S5、将硼氢化钠与无水乙醇混合后，得到第四混合物料，将缩酮反应液与第四混合物料分别泵入还原微通道反应器中，进行还原反应，得到还原反应液；
S6，向还原反应液中滴加盐酸，水解反应后，调节pH至2-3，得到水解反应液，回收水解反应液中的溶剂，然后降温至0-5℃，过滤，得到3-羟基雄甾-1-烯-17-酮。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S1中，第一催化剂为氧化锰和氧化铁的混合物。
以上技术方案的基础上，优选的，所述盐酸的物质浓度为4mol/L。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S2中，所述第二催化剂为铂。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S2中，氧化反应液脱水的方式为：向氧化反应液中加入无水氯化钙后，过滤得到脱水的氧化反应液。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S3中，所述第三催化剂为碳酸锂、溴化锂和镍的混合物。
更进一步优选的，步骤S4中，所述第四催化剂为三氯化铝和氧化铝的混合物。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述氧化铝为酸性氧化铝。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述三氯化铝：氧化铝的质量比为1：(0.1-0.2)。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述表雄酮：盐酸：液溴：DMF：原甲酸三乙酯：步骤S4中的无水乙醇：硼氢化钠：步骤S5中的无水乙醇的质量比为1：(3-5)：(0.4-0.5)：(3-5)：(2-3)：(3-5)：(0.02-0.1)：(3-5)。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S1中，氧化微通道反应器的反应温度为10-15℃，步骤S2中，上溴微通道反应器的反应温度为5-10℃，步骤S3中，脱溴微通道反应器的反应温度为20-25℃，步骤S4中，缩酮微通道反应器的反应温度为0-5℃，步骤S5中，还原微通道反应器的反应温度为10-15℃。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S1中，氧化微通道反应器的停留时间为1-2min，步骤S2中，上溴微通道反应器的停留时间为1-2min，步骤S3中，脱溴微通道反应器的停留时间为1-2min，步骤S4中，缩酮微通道反应器的停留时间为30-60s，步骤S5中，还原微通道反应器的停留时间为10-20s。
本发明的3-羟基雄甾-1-烯-17-酮的制备方法相对于现有技术具有以下有益效果：
(1)本发明的3-羟基雄甾-1-烯-17-酮的制备方法采用微通道反应器作为反应设备，通过在反应器的内壁负载催化剂的方式，提高了反应产物的选择性，利用微通道反应器的高效混合方式，提高了反应进行的效率，该本发明的制备方法无需对过程产物进行收集分离，简化了工艺流程；
(2)本发明结合微通道反应器的工作方式，对反应过程的条件均做了适应性的优化，且优选了催化剂，从而提高了目标产物的选择性，使产物的收率更高。
具体实施方式
下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
实施例1
分别称取1份表雄酮和3份盐酸，混合后得到第一混合物料，将第一混合物料泵入氧化微通道反应器中，氧化微通道反应器内壁负载有氧化锰和氧化铁，物料在氧化微通道反应器内停留时间为1min，内部温度为10℃，反应后得到氧化反应液。
向氧化反应液中加入无水氯化钙，过滤后得到脱水氧化反应液，称0.4份液溴和3份DMF，混合均匀得到第二混合物料，将脱水后的氧化反应液与第二混合物料分别泵入上溴微通道反应器中，上溴微通道反应器内的温度为5℃，负载的催化剂为铂，反应液在上溴微通道反应器内停留时间为1min，最后得到上溴反应液。
将上溴反应液再通入脱溴微通道反应器中，脱溴微通道反应器内的温度为20℃，负载的催化剂为碳酸锂、溴化锂和镍的混合物，反应液在脱溴微通道反应器内停留的时间为1min，最后得到脱溴反应液。
称取2份原甲酸三乙酯和3份无水乙醇混合后得到第三混合物料，将脱溴反应液与第三混合物料分别泵入缩酮微通道反应器内，缩酮微通道反应器内的温度为0℃，负载的催化剂为三氯化铝和氧化铝的混合物，三氯化铝和氧化铝的用量比为1：0.1，反应液在缩酮微通道反应器内停留的时间为30s，最后得到缩酮反应液。
称取0.02份硼氢化钠和3份无水乙醇混合后得到第四混合物料，将缩酮反应液与第四混合物料分别泵入还原微通道反应器内，还原微通道反应器内的温度为10℃，停留时间为10s，最后得到还原反应液。
向还原反应液中滴加盐酸，调节pH至2，得到水解反应液，加热回收水解反应液中的乙醇，至无乙醇蒸出时，降温至0℃，搅拌析晶，然后过滤，干燥得到3-羟基雄甾-1-烯-17-酮。
实施例2
分别称取1份表雄酮和4份盐酸，混合后得到第一混合物料，将第一混合物料泵入氧化微通道反应器中，氧化微通道反应器内壁负载有氧化锰和氧化铁，物料在氧化微通道反应器内停留时间为2min，内部温度为15℃，反应后得到氧化反应液。
向氧化反应液中加入无水氯化钙，过滤后得到脱水氧化反应液，称0.5份液溴和4份DMF，混合均匀得到第二混合物料，将脱水后的氧化反应液与第二混合物料分别泵入上溴微通道反应器中，上溴微通道反应器内的温度为10℃，负载的催化剂为铂，反应液在上溴微通道反应器内停留时间为2min，最后得到上溴反应液。
将上溴反应液再通入脱溴微通道反应器中，脱溴微通道反应器内的温度为25℃，负载的催化剂为碳酸锂、溴化锂和镍的混合物，反应液在脱溴微通道反应器内停留的时间为2min，最后得到脱溴反应液。
称取3份原甲酸三乙酯和4份无水乙醇混合后得到第三混合物料，将脱溴反应液与第三混合物料分别泵入缩酮微通道反应器内，缩酮微通道反应器内的温度为5℃，负载的催化剂为三氯化铝和酸性氧化铝的混合物其中三氯化铝和酸洗氧化铝的质量比为1：0.1，反应液在缩酮微通道反应器内停留的时间为60s，最后得到缩酮反应液。
称取0.05份硼氢化钠和4份无水乙醇混合后得到第四混合物料，将缩酮反应液与第四混合物料分别泵入还原微通道反应器内，还原微通道反应器内的温度为15℃，停留时间为20s，最后得到还原反应液。
向还原反应液中滴加盐酸，调节pH至3，得到水解反应液，加热回收水解反应液中的乙醇，至无乙醇蒸出时，降温至5℃，搅拌析晶，然后过滤，干燥得到3-羟基雄甾-1-烯-17-酮。
实施例3
分别称取1份表雄酮和5份盐酸，混合后得到第一混合物料，将第一混合物料泵入氧化微通道反应器中，氧化微通道反应器内壁负载有氧化锰和氧化铁，物料在氧化微通道反应器内停留时间为1.5min，内部温度为12℃，反应后得到氧化反应液。
向氧化反应液中加入无水氯化钙，过滤后得到脱水氧化反应液，称0.5份液溴和5份DMF，混合均匀得到第二混合物料，将脱水后的氧化反应液与第二混合物料分别泵入上溴微通道反应器中，上溴微通道反应器内的温度为8℃，负载的催化剂为铂，反应液在上溴微通道反应器内停留时间为1.5min，最后得到上溴反应液。
将上溴反应液再通入脱溴微通道反应器中，脱溴微通道反应器内的温度为23℃，负载的催化剂为碳酸锂、溴化锂和镍的混合物，反应液在脱溴微通道反应器内停留的时间为1.5min，最后得到脱溴反应液。
称取3份原甲酸三乙酯和5份无水乙醇混合后得到第三混合物料，将脱溴反应液与第三混合物料分别泵入缩酮微通道反应器内，缩酮微通道反应器内的温度为3℃，负载的催化剂为三氯化铝和酸性氧化铝的混合物其中三氯化铝和酸洗氧化铝的质量比为1：0.2，反应液在缩酮微通道反应器内停留的时间为50s，最后得到缩酮反应液。
称取0.1份硼氢化钠和5份无水乙醇混合后得到第四混合物料，将缩酮反应液与第四混合物料分别泵入还原微通道反应器内，还原微通道反应器内的温度为12℃，停留时间为15s，最后得到还原反应液。
向还原反应液中滴加盐酸，调节pH至2.3，得到水解反应液，加热回收水解反应液中的乙醇，至无乙醇蒸出时，降温至3℃，搅拌析晶，然后过滤，干燥得到3-羟基雄甾-1-烯-17-酮。
对比例1
分别称取1份表雄酮和5份盐酸，混合后得到第一混合物料，将第一混合物料泵入氧化微通道反应器中，氧化微通道反应器内壁负载有二氧化锰和氧化铁，物料在氧化微通道反应器内停留时间为1.5min，内部温度为12℃，反应后得到氧化反应液。
向氧化反应液中加入无水氯化钙，过滤后得到脱水氧化反应液，称0.5份液溴和5份DMF，混合均匀得到第二混合物料，将脱水后的氧化反应液与第二混合物料分别泵入上溴微通道反应器中，上溴微通道反应器内的温度为8℃，负载的催化剂为铂，反应液在上溴微通道反应器内停留时间为1.5min，最后得到上溴反应液。
将上溴反应液再通入脱溴微通道反应器中，脱溴微通道反应器内的温度为23℃，负载的催化剂为碳酸锂、溴化锂和镍的混合物，反应液在脱溴微通道反应器内停留的时间为1.5min，最后得到脱溴反应液。
称取3份原甲酸三乙酯和5份无水乙醇混合后得到第三混合物料，将脱溴反应液与第三混合物料分别泵入缩酮微通道反应器内，缩酮微通道反应器内的温度为3℃，负载的催化剂为三氯化铝和酸性氧化铝的混合物其中三氯化铝和酸洗氧化铝的质量比为1：0.2，反应液在缩酮微通道反应器内停留的时间为50s，最后得到缩酮反应液。
称取0.1份硼氢化钠和5份无水乙醇混合后得到第四混合物料，将缩酮反应液与第四混合物料分别泵入还原微通道反应器内，还原微通道反应器内的温度为12℃，停留时间为15s，最后得到还原反应液。
向还原反应液中滴加盐酸，调节pH至2.3，得到水解反应液，加热回收水解反应液中的乙醇，至无乙醇蒸出时，降温至3℃，搅拌析晶，然后过滤，干燥得到3-羟基雄甾-1-烯-17-酮。
对比例2
分别称取1份表雄酮和5份盐酸，混合后得到第一混合物料，将第一混合物料泵入氧化微通道反应器中，氧化微通道反应器内壁负载有氧化锰和氧化铁，物料在氧化微通道反应器内停留时间为1.5min，内部温度为12℃，反应后得到氧化反应液。
向氧化反应液中加入无水氯化钙，过滤后得到脱水氧化反应液，称0.5份液溴和5份DMF，混合均匀得到第二混合物料，将脱水后的氧化反应液与第二混合物料分别泵入上溴微通道反应器中，上溴微通道反应器内的温度为8℃，负载的催化剂为钯，反应液在上溴微通道反应器内停留时间为1.5min，最后得到上溴反应液。
将上溴反应液再通入脱溴微通道反应器中，脱溴微通道反应器内的温度为23℃，负载的催化剂为碳酸锂、溴化锂和镍的混合物，反应液在脱溴微通道反应器内停留的时间为1.5min，最后得到脱溴反应液。
称取3份原甲酸三乙酯和5份无水乙醇混合后得到第三混合物料，将脱溴反应液与第三混合物料分别泵入缩酮微通道反应器内，缩酮微通道反应器内的温度为3℃，负载的催化剂为三氯化铝和酸性氧化铝的混合物其中三氯化铝和酸洗氧化铝的质量比为1：0.2，反应液在缩酮微通道反应器内停留的时间为50s，最后得到缩酮反应液。
称取0.1份硼氢化钠和5份无水乙醇混合后得到第四混合物料，将缩酮反应液与第四混合物料分别泵入还原微通道反应器内，还原微通道反应器内的温度为12℃，停留时间为15s，最后得到还原反应液。
向还原反应液中滴加盐酸，调节pH至2.3，得到水解反应液，加热回收水解反应液中的乙醇，至无乙醇蒸出时，降温至3℃，搅拌析晶，然后过滤，干燥得到3-羟基雄甾-1-烯-17-酮。
对比例3
分别称取1份表雄酮和5份盐酸，混合后得到第一混合物料，将第一混合物料泵入氧化微通道反应器中，氧化微通道反应器内壁负载有氧化锰和氧化铁，物料在氧化微通道反应器内停留时间为1.5min，内部温度为12℃，反应后得到氧化反应液。
向氧化反应液中加入无水氯化钙，过滤后得到脱水氧化反应液，称0.5份液溴和5份DMF，混合均匀得到第二混合物料，将脱水后的氧化反应液与第二混合物料分别泵入上溴微通道反应器中，上溴微通道反应器内的温度为8℃，负载的催化剂为铂，反应液在上溴微通道反应器内停留时间为1.5min，最后得到上溴反应液。
将上溴反应液再通入脱溴微通道反应器中，脱溴微通道反应器内的温度为23℃，负载的催化剂为碳酸锂、溴化锂和镍的混合物，反应液在脱溴微通道反应器内停留的时间为1.5min，最后得到脱溴反应液。
称取3份原甲酸三乙酯和5份无水乙醇混合后得到第三混合物料，将脱溴反应液与第三混合物料分别泵入缩酮微通道反应器内，缩酮微通道反应器内的温度为3℃，负载的催化剂为三氯化铝和酸性氧化铝的混合物其中三氯化铝和酸洗氧化铝的质量比为1：1，反应液在缩酮微通道反应器内停留的时间为50s，最后得到缩酮反应液。
称取0.1份硼氢化钠和5份无水乙醇混合后得到第四混合物料，将缩酮反应液与第四混合物料分别泵入还原微通道反应器内，还原微通道反应器内的温度为12℃，停留时间为15s，最后得到还原反应液。
向还原反应液中滴加盐酸，调节pH至2.3，得到水解反应液，加热回收水解反应液中的乙醇，至无乙醇蒸出时，降温至3℃，搅拌析晶，然后过滤，干燥得到3-羟基雄甾-1-烯-17-酮。
分别计算实施例1-3以及对比例1-3的产物收率，并对其进行高效液相检测，归一法计算含量和杂质量，所得结果如下表所示：
| 项目 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 |
| 收率(％) | 63.5 | 71.2 | 72.3 | 35.4 | 55.6 | 65.8 |
| 含量(％) | 99.4 | 99.8 | 99.8 | 36.8 | 99.3 | 99.6 |
| 单杂(％) | 0.2 | 0.1 | 0.1 | 53.6 | 0.3 | 0.1 |
| 总杂(％) | 0.6 | 0.2 | 0.2 | 63.2 | 0.7 | 0.4 |
不难看出，本发明的制备方法明显提高了3-羟基雄甾-1-烯-17-酮的收率，同时产物的纯度高，相比常规制备工艺的30％收率而言，提升了至少一倍，同时产物中总杂质的含量不足1％，特别是脱溴反应中，采用的催化剂选择特定的三氯化铝和酸性氧化铝时，收率和目标产物的含量均得到了大幅度的提升。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种3-羟基雄甾-1-烯-17-酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将表雄酮与无水乙醇混合后得到第一混合物料，将第一混合物料泵入氧化微通道反应器中，进行氧化反应，得到氧化反应液，所述氧化微通道反应器的内壁负载有第一催化剂；
S2、将液溴和DMF混合均匀得到第二混合物料，将氧化反应液脱水后和第二混合物料分别泵入上溴微通道反应器中，进行上溴反应，得到上溴反应液，所述上溴微通道反应器的内壁负载有第二催化剂；
S3、将上溴反应液通入脱溴微通道反应器中，进行脱溴反应，得到脱溴反应液，所述脱溴微通道反应器的内壁负载有第三催化剂；
S4、将原甲酸三乙酯和无水乙醇混合后，得到第三混合物料，将脱溴反应液与第三混合物料分别泵入缩酮微通道反应器中，进行缩酮反应，得到缩酮反应液，所述缩酮微通道反应器的内壁负载有第四催化剂；
S5、将硼氢化钠与无水乙醇混合后，得到第四混合物料，将缩酮反应液与第四混合物料分别泵入还原微通道反应器中，进行还原反应，得到还原反应液；
S6，向还原反应液中滴加盐酸，水解反应后，调节pH至2-3，得到水解反应液，回收水解反应液中的溶剂，然后降温至0-5℃，过滤，得到3-羟基雄甾-1-烯-17-酮。
2.如权利要求1所述的3-羟基雄甾-1-烯-17-酮的制备方法，其特征在于，步骤S1中，第一催化剂为氧化锰和氧化铁的混合物。
3.如权利要求1所述的3-羟基雄甾-1-烯-17-酮的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述第二催化剂为铂。
4.如权利要求1所述的3-羟基雄甾-1-烯-17-酮的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述第三催化剂为碳酸锂、溴化锂和镍的混合物。
5.如权利要求1所述的3-羟基雄甾-1-烯-17-酮的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述第四催化剂为三氯化铝和氧化铝的混合物。
6.如权利要求5所述的3-羟基雄甾-1-烯-17-酮的制备方法，其特征在于，所述氧化铝为酸性氧化铝。
7.如权利要求5所述的3-羟基雄甾-1-烯-17-酮的制备方法，其特征在于，所述三氯化铝：氧化铝的质量比为1：(0.1-0.2)。
8.如权利要求1所述的3-羟基雄甾-1-烯-17-酮的制备方法，其特征在于，所述表雄酮：盐酸：液溴：DMF：原甲酸三乙酯：步骤S4中的无水乙醇：硼氢化钠：步骤S5中的无水乙醇的质量比为1：(3-5)：(0.4-0.5)：(3-5)：(2-3)：(3-5)：(0.02-0.1)：(3-5)。
9.如权利要求1所述的3-羟基雄甾-1-烯-17-酮的制备方法，其特征在于，步骤S1中，氧化微通道反应器的反应温度为10-15℃，步骤S2中，上溴微通道反应器的反应温度为5-10℃，步骤S3中，脱溴微通道反应器的反应温度为20-25℃，步骤S4中，缩酮微通道反应器的反应温度为0-5℃，步骤S5中，还原微通道反应器的反应温度为10-15℃。
10.如权利要求1所述的3-羟基雄甾-1-烯-17-酮的制备方法，其特征在于，步骤S1中，氧化微通道反应器的停留时间为1-2min，步骤S2中，上溴微通道反应器的停留时间为1-2min，步骤S3中，脱溴微通道反应器的停留时间为1-2min，步骤S4中，缩酮微通道反应器的停留时间为30-60s，步骤S5中，还原微通道反应器的停留时间为10-20s。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210332672.7A CN114773420A (zh) | 2022-03-30 | 2022-03-30 | 3-羟基雄甾-1-烯-17-酮的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210332672.7A CN114773420A (zh) | 2022-03-30 | 2022-03-30 | 3-羟基雄甾-1-烯-17-酮的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114773420A true CN114773420A (zh) | 2022-07-22 |
Family
ID=82427791
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210332672.7A Pending CN114773420A (zh) | 2022-03-30 | 2022-03-30 | 3-羟基雄甾-1-烯-17-酮的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114773420A (zh) |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3435030A (en) * | 1966-03-09 | 1969-03-25 | Searle & Co | 17-alkenyl/alkynyl-5alpha-androst - 1 - ene-3beta,17beta-diols,esters thereof and interme-diates thereto |
| CN101456888A (zh) * | 2008-12-19 | 2009-06-17 | 杭州同化化学有限公司 | 一种美替诺龙的制备方法 |
| CN102603841A (zh) * | 2012-02-20 | 2012-07-25 | 湖南诺凯生物医药有限公司 | 去氢表雄酮的制备方法 |
| CN102964411A (zh) * | 2012-12-03 | 2013-03-13 | 华中药业股份有限公司 | 一种雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮的合成方法 |
| CN104327150A (zh) * | 2014-09-11 | 2015-02-04 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种螺内酯中间体坎利酮的合成方法 |
| US20160362443A1 (en) * | 2015-06-10 | 2016-12-15 | IronMags Labs | Method For DHEA Enanthate Processing |
| CN107602651A (zh) * | 2017-11-06 | 2018-01-19 | 陈连娣 | 一种去氢表雄酮中间体及去氢表雄酮的制备方法 |
| CN113735932A (zh) * | 2021-09-29 | 2021-12-03 | 山东赛托生物科技股份有限公司 | 一种制备坎利酮的脱氢方法 |
| CN114195844A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-03-18 | 湖北武当安泰药业有限公司 | 一种去氢表雄酮的制备方法 |
| CN114249789A (zh) * | 2020-09-23 | 2022-03-29 | 湖南普尔生物医药有限公司 | 一种7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备方法 |
-
2022
- 2022-03-30 CN CN202210332672.7A patent/CN114773420A/zh active Pending
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3435030A (en) * | 1966-03-09 | 1969-03-25 | Searle & Co | 17-alkenyl/alkynyl-5alpha-androst - 1 - ene-3beta,17beta-diols,esters thereof and interme-diates thereto |
| CN101456888A (zh) * | 2008-12-19 | 2009-06-17 | 杭州同化化学有限公司 | 一种美替诺龙的制备方法 |
| CN102603841A (zh) * | 2012-02-20 | 2012-07-25 | 湖南诺凯生物医药有限公司 | 去氢表雄酮的制备方法 |
| CN102964411A (zh) * | 2012-12-03 | 2013-03-13 | 华中药业股份有限公司 | 一种雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮的合成方法 |
| CN104327150A (zh) * | 2014-09-11 | 2015-02-04 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种螺内酯中间体坎利酮的合成方法 |
| US20160362443A1 (en) * | 2015-06-10 | 2016-12-15 | IronMags Labs | Method For DHEA Enanthate Processing |
| CN107602651A (zh) * | 2017-11-06 | 2018-01-19 | 陈连娣 | 一种去氢表雄酮中间体及去氢表雄酮的制备方法 |
| CN114249789A (zh) * | 2020-09-23 | 2022-03-29 | 湖南普尔生物医药有限公司 | 一种7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备方法 |
| CN113735932A (zh) * | 2021-09-29 | 2021-12-03 | 山东赛托生物科技股份有限公司 | 一种制备坎利酮的脱氢方法 |
| CN114195844A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-03-18 | 湖北武当安泰药业有限公司 | 一种去氢表雄酮的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NICOLAOU, K. C.等: "Iodine(V) Reagents in Organic Synthesis. Part 4.-Iodoxybenzoic Acid as a Chemospecific Tool for Single Electron Transfer-Based Oxidation Processes", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY 》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109384664B (zh) | 一种艾乐替尼中间体的制备方法 | |
| CN112979498A (zh) | 一种3-氟-4-三氟甲基苯氰的制备方法 | |
| CN111533677A (zh) | 一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法 | |
| CN111909156B (zh) | 一种马来酸奥拉替尼的制备方法 | |
| CN114773420A (zh) | 3-羟基雄甾-1-烯-17-酮的制备方法 | |
| CN103012288B (zh) | 6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法 | |
| WO2023206607A1 (zh) | 一种氧头孢烯母核中间体的制备方法 | |
| CN105566257A (zh) | 一种高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| CN111187146B (zh) | 2-甲基-3-丁烯-2-醇的生产方法 | |
| CN107573230A (zh) | 一种对溴甲基苯丙酸的合成方法 | |
| CN113402358A (zh) | 环丙基溴的一种新合成方法 | |
| CN102584636A (zh) | 肌酸的合成方法 | |
| CN113004168A (zh) | 一种呋喃铵盐合成用甲氧胺的生产工艺 | |
| CN112679363A (zh) | 一种制备喷他佐辛中间体的方法 | |
| CN112898152A (zh) | 乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的制备方法 | |
| CN106478422A (zh) | 一种对硝基苯乙酸的制备方法 | |
| CN111499504A (zh) | 一种α-萘乙酸的制备方法 | |
| CN115536610B (zh) | 一种伏硫西汀的制备方法 | |
| CN113773200B (zh) | 戊二酸单叔丁酯的制备方法 | |
| CN117510367B (zh) | 头孢克肟侧链开环酸的制备方法 | |
| CN110759848A (zh) | 一种乙磺酸尼达尼布杂质及其制备方法和应用 | |
| CN114031575B (zh) | 去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法 | |
| CN112321535B (zh) | 一种伊马酸或其盐酸盐的制备方法 | |
| CN108341770A (zh) | 一种索拉非尼化合物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220722 |