CN102603841A

CN102603841A - 去氢表雄酮的制备方法

Info

Publication number: CN102603841A
Application number: CN2012100380942A
Authority: CN
Inventors: 刘喜荣; 蒋青锋
Original assignee: HUNAN NORCHEM PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Hunan Chengda Biotechnology Co., Ltd.
Priority date: 2012-02-20
Filing date: 2012-02-20
Publication date: 2012-07-25
Anticipated expiration: 2032-02-20
Also published as: CN102603841B

Abstract

本发明涉及去氢表雄酮的制备方法，将化合物2，经过酯化反应，缩酮反应，还原反应和水解反应，制得化合物1，采用本发明的化学合成方法制备去氢表雄酮，避免了传统生产方法中不易控制，后处理烦琐，危险性大，污染环境等缺点；相比传统生产方法，本发明的反应条件易于控制，后处理过程简单，收率较高，精炼后的收率为80.79%，本发明的原料可由甾醇经微生物发酵制得，原料来源广泛，便宜，较为环保，可从湖南诺凯生物医药有限公司购得，化合物1和化合物2的结构式如下：

Figure 2012100380942100004DEST_PATH_IMAGE001

Description

去氢表雄酮的制备方法

技术领域

本发明涉及去氢表雄酮的制备方法。

背景技术

去氢表雄酮是制造甾体激素类药物和避孕药的主要原料。现有工艺是以薯蓣皂素为原料经保护、氧化裂解、消除、成肟、贝克曼重排和水解等反应，步骤长，而且氧化反应的废水不易处理，易污染环境。

中国专利申请号为201110085711.X，公开号为102212099A的专利文献中公开了一种合成去氢表雄酮的方法，包括醋酸妊娠双烯醇酮的肟化、贝克曼重排、水解、精制得到产品，其特点是酮的肟化用乙酸钠作碱，水和乙醇做溶剂，贝克曼重排、水解、精制一锅反应，醋酸妊娠双烯醇酮肟在二氯甲烷溶液中和对甲苯磺酰氯或者苯磺酰氯、三乙胺。N,N-二甲基吡啶（DMAP）反应，反应后浓缩溶剂，加甲醇和氢氧化钠溶液回流水解，降温调pH为7-8，加活性炭再回流30-60分钟，过滤，浓缩，结晶，离心得产品。醋酐和丙酮两种溶剂及水的用量比较大；各步产物对温度较敏感，不易控制，收率只有70%。

中国专利申请号为200910273027.7，申请公布号为CN 101717422A的专利文献一种去氢表雄酮的制备方法，是将双烯经肟化反应的酮肟物，烘干水份≤0.5%，加入到经食用盐脱水后的苯中升温溶解，全溶后降温38±2℃加入吡啶，再用盐水降温5-8℃，滴加三氯氧磷与苯的混合溶液，滴加控制在15℃以内，滴加完后在16-18℃内保温反应3小时候，快速加入稀酸水然后升温至58±1℃，在此温度范围内保温2小时，分废水至贮槽中，水洗三遍到中性，过料加水开汽冲溜，离心，进行水解反应。

中国专利申请号为200810197053.1，公开号为CN 101362789A的专利文献，收率为61.7%，其与前两篇文献公开的制备方法的原理是一样的，也具有同样的反应缺点。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新的，收率较高的制备去氢表雄酮的方法，本发明的原料可由甾醇经微生物发酵制得，较为环保。

本发明的去氢表雄酮的结构式如下：

Figure 2012100380942100002DEST_PATH_IMAGE001

包括以下步骤：

（1）使化合物2、醋酐和催化剂对甲苯磺酸反应，得化合物3，化合物2和化合物3的结构式分别为：

Figure 2012100380942100002DEST_PATH_IMAGE003

（2）使化合物3、乙二醇、除水剂和催化剂对甲苯磺酸反应，得缩酮物，除水剂为原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯，缩酮物的结构式为：

（3）使缩酮物和硼氢化盐反应，得还原物，还原物的结构式为：

（4）使还原物和酸反应，得去氢表雄酮。

所述步骤1为酯化反应，包括：优选在惰性气体（不与反应物质反应的气体，如氮气、氦气、氖气、氩气、氪气、氙气、氡气）保护下，最好是在氮气保护下，将化合物2加入醋酐中，，醋酐分子式为C₄H₆O₃，然后优选在温度为20-25℃下加入催化剂对甲苯磺酸，反应完成后，加入冰水中，搅拌，使产物充分析出和固化；静置，使细小颗粒长粗，提高收率；过滤后水洗至中性以除去酸和酸酐，真空干燥得化合物3。化合物2:醋酐:对甲苯磺酸的份数比是1W∶15V～45V∶0.4W～0.7W，醋酐用量越大越好，所述W表示重量，V表示体积。当W单位为g时，V的单位ml；当W单位为kg时，V的单位L。

所述步骤2为缩酮反应，包括：优选在惰性气体，最好是在氮气保护下，将化合物3、乙二醇、除水剂原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯混合，搅拌均匀后加入催化剂对甲苯磺酸，反应完成后，调节pH至中性以中止反应，加入冰水使乙二醇溶于水从而析出物料，搅拌，过滤，先后加入冰甲醇和水清洗，以除去可能吸附的有机溶剂同时尽量减少物料损失，洗去所有可能残留的溶剂，真空干燥，得缩酮物。化合物3：乙二醇：除水剂：对甲苯磺酸的份数比为1W∶3V～7V∶3V～5V∶0.01W～0.3W，所述W表示重量，V表示体积。所述缩酮反应的过程中，水分重量最好不超过该反应物质总重量的0.1%，反应温度不超过25℃。

所述步骤3为还原反应，包括：将缩酮物和无水乙醇搅拌均匀，加入硼氢化盐反应，反应完成后，调节pH至中性，然后用冰水进行水析，搅拌，静置，过滤，以尽可能充分的析出物料以提高收率，真空干燥后得还原物。硼氢化盐优选为硼氢化钠或硼氢化钾，缩酮物：无水乙醇：硼氢化盐的份数配比是多少1W∶8V～15V∶0.5W～0.65W，W表示重量，V表示体积。

所述步骤4为水解反应，包括：将还原物和低沸点的水溶性溶剂，最好是丙酮混合均匀，加入酸，如对甲苯磺酸、稀硫酸、稀盐酸，最好是对甲苯磺酸反应，反应完成后，调节pH至中性，分离，真空干燥得去氢表雄酮。还原物：低沸点的水溶性溶剂：对甲苯磺酸的份数配比是1W∶35V～50V∶0.04W～0.06W，W表示重量，V表示体积。

本发明的化学反应路线是：

酯化反应对温度控制要求较严，温度太低反应较慢，耗时长；如反应温度超过25℃，会产生极性较大的杂质，物料呈粘性对后续反应不利；而且烘料方式对产物纯度影响也很大，40℃常压干燥，其HPLC检测只有72％左右，而真空干燥则达97％，见下表１：

表1 干燥条件对产物纯度的对照表

温度	有无真空	质量分数（HPLC）
			50℃	无	73.88％
40℃	无	72.71％
			40℃	有	96.68％

其中，反应的其他条件相同。

酯化反应的溶剂醋酐用量较大，溶剂用量小，使得纯度不高，粘性非常大，不利于后续反应。见下表2，

表2 溶剂量对产物纯度的影响表

溶剂量（体积ml）	含量
		15	92.11％
20	93.65％
		35	97.18％

其中，化合物2为1g，对甲苯磺酸为0.5g，反应其他条件相同。

缩酮反应水份要求不超过0.1％，过高不利于反应；温度也不能过高，否则体系颜色加深，杂质较多；原甲酸三乙酯需用新的，如放置很久需重蒸，否则做出的产品油性很重；搅拌后直接过滤比静置过滤从重量收率上会相少2-3个百分点，但其质量好些，利于后续反应。

还原反应水份对异构体的多少影响较大，用工业酒精异构体含量为11-13％，而用经氯化钙干燥的工业无水乙醇，异构体含量为6-7％。

本发明的有益效果是，采用本发明的化学合成方法制备去氢表雄酮，避免了传统生产方法中不易控制，后处理烦琐，危险性大，污染环境等缺点；相比传统生产方法，本发明的反应条件易于控制，后处理过程简单，收率较高，精炼后的收率为80.79%，相对于传统方法所得收率70%（201110085711.X），有很大提高。本发明的原料可由甾醇经微生物发酵制得，原料来源广泛，便宜，较为环保，可从湖南诺凯生物医药有限公司购得。

具体实施方式

实施例1

酯化反应

酯化物3的制备：氮气保护下将10克的化合物2，350 ml的醋酐加入到反应器中，搅拌下将体系溶清，后控温20℃加入6克的对甲苯磺酸，于20℃－25℃反应5小时，TLC检测至约剩1％－2％的原料，后控制温度小于5℃将体系慢慢倒入200 ml的冰水中，于0-5℃搅拌2小时，0-5℃静置2小时，过滤后大量水洗至中性，40℃真空干燥24小时，得白色或类白色固体10.74克，质量收率107.4％。

缩酮反应

缩酮物4的制备：氮气保护下将20克的酯化物，100 ml的乙二醇，100ml的原甲酸三乙酯依次加入反应瓶中，于20℃搅拌10分钟，体系浑浊。后加入0.13克对甲苯磺酸，20℃保温反应小时，再加入0.13克的对甲苯磺酸，保温反应6小时，TLC检测至约剩1%－2%的原料反应不完，后降温至0－5℃，加入适量的三乙胺调pH为7，滴加200 ml的冰水，0－5℃搅拌1小时，过滤，先用40 ml50％冰甲醇水溶液洗滤饼，再用大量冰水洗滤饼，抽干，40℃下真空干燥24小时，得白色固体21.12克，质量收率105.6％。

还原反应

还原物5的制备：往干燥的反应瓶中加入20.4克的缩酮物，200 ml的无水乙醇，搅拌，体系浑浊，降温至0℃，每10分钟加一次，分六批次加入12克的硼氢化钠，加完保温1小时，然后1小时内自然升温至25℃保温反应4-5小时，TLC检测至反应完。将体系降温至0℃，用50％的冰醋酸调pH为7，后控制温度不超过15℃慢慢加入1000 ml的冰水进行水析，加完于0-5℃搅拌1小时，再于0-5℃静置4小时，抽滤，固体用大量水洗，40℃下真空干燥至恒重，得白色或类白色固体18.3克，收率89.5％。

水解反应

水解物1的制备：将16.6克还原物，665 ml的丙酮加入到反应瓶中，搅拌体系溶清，控制温度30-35℃，将溶有0.7克对甲苯磺酸的64 ml水溶液加入到反应瓶中，保温反应18小时，TLC监测反应．反应完后用适量三乙胺调pH为中性，30℃下浓缩丙酮至约剩10倍左右体积，加入160 ml水，继续浓缩剩余的丙酮，析出白色固体，加入320 ml的水进行水析，即直接往反应器里加水，降低溶剂浓度，充分析出物料以提高收率，搅拌1小时静置4小时，抽滤水洗滤饼，40℃下真空干燥至恒重，得白或类白色固体13.21克，收率79.6％，异构体含量为7.5％。

实施例2

酯化物3的制备：氮气保护下将10克的化合物2，150 ml的醋酐加入到反应器中，搅拌下将体系溶清，后控温20℃加入7克的对甲苯磺酸，于20℃－25℃反应5小时，TLC检测至约剩1%-2%的原料，后控制温度小于5℃将体系慢慢倒入200 ml的冰水中，于0-5℃搅拌2小时，0-5℃静置2小时，过滤后大量水洗至中性，40℃真空干燥24小时，得白色或类白色固体10.87克，质量收率108.7%。

缩酮物4的制备：氮气保护下将19.95克的酯化物，60 ml的乙二醇，70 ml的原甲酸三乙酯依次加入反应瓶中，于20℃搅拌10分钟，体系浑浊。后加入0.2克对甲苯磺酸，20℃保温反应小时，再加入0.2克的对甲苯磺酸，保温反应6小时，TLC检测至约剩1%-2%的原料反应不完，后降温至0-5℃，加入适量的三乙胺调pH为7，滴加200 ml的冰水，0-5℃搅拌1小时，过滤，先用45 ml50％冰甲醇水溶液洗滤饼，再用大量冰水洗滤饼，抽干，40℃下真空干燥24小时，得白色固体20.82克，质量收率104.3%。

还原物5的制备：往干燥的反应瓶中加入20克的缩酮物，300 ml的无水乙醇，搅拌，体系浑浊，降温至0℃，每10分钟加一次，分六批次加入11克的硼氢化钠，加完保温1小时，然后1小时内自然升温至25℃保温反应4-5小时，TLC检测至反应完。将体系降温至0℃，用50％的冰醋酸调pH为7，后控制温度不超过15℃慢慢加入1500 ml的冰水进行水析，加完于0-5℃搅拌1小时，再于0-5℃静置4小时，抽滤，固体用大量水洗，40℃下真空干燥至恒重，得白色或类白色固体17.86克，收率89.3％。

水解物1的制备：将8克还原物，300 ml的丙酮加入到反应瓶中，搅拌体系溶清，控制温度30-35℃，将溶有0.32克对甲苯磺酸的30 ml水溶液加入到反应瓶中，保温反应18小时，TLC监测反应．反应完后用适量三乙胺调pH为中性，30℃下浓缩丙酮至约剩10倍左右体积，加入80 ml水，继续浓缩剩余的丙酮，析出白色固体，加入160 ml的水进行水析，搅拌1小时静置4小时，抽滤水洗滤饼，40℃下真空干燥至恒重，得白或类白色固体6.31克，收率78.86%，异构体含量为7.49%。

实施例3

酯化物3的制备：氮气保护下将10克的化合物2，400 ml的醋酐加入到反应器中，搅拌下将体系溶清，后控温20℃加入4.5克的对甲苯磺酸，于20℃－25℃反应5小时，TLC检测至约剩1%－2%的原料，后控制温度小于5℃将体系慢慢倒入200 ml的冰水中，于0－5℃搅拌2小时，0－5℃静置2小时，过滤后大量水洗至中性，40℃真空干燥24小时，得白色或类白色固体10.67克，质量收率106.7％。

缩酮物4的制备：氮气保护下将19.95克的酯化物，130 ml的乙二醇，90 ml的原甲酸三甲酯依次加入反应瓶中，于20℃搅拌10分钟，体系浑浊。后加入4克对甲苯磺酸，20℃保温反应小时，再加入1克的对甲苯磺酸，保温反应６小时，TLC检测至约剩1％－2％的原料反应不完，后降温至0－5℃，加入适量的三乙胺调pH为7，滴加200 ml的冰水，0－5℃搅拌1小时，过滤，先用45 ml50%冰甲醇水溶液洗滤饼，再用大量冰水洗滤饼，抽干，40℃下真空干燥24小时，得白色固体20.82克，质量收率104.3%。

还原物5的制备：往干燥的反应瓶中加入19.85克的缩酮物，170 ml的无水乙醇，搅拌，体系浑浊，降温至0℃，每10分钟加一次，分六批次加入12.5克的硼氢化钾，加完保温１小时，然后１小时内自然升温至25℃保温反应4－5小时，TLC检测至反应完。将体系降温至0℃，用50%的冰醋酸调pH为7，后控制温度不超过15℃慢慢加入1000 ml的冰水进行水析，加完于0－5℃搅拌1小时，再于0－5℃静置4小时，抽滤，固体用大量水洗，40℃下真空干燥至恒重，得白色或类白色固体17.66克，收率89.0％。

水解物１的制备：将8克还原物，400 ml的丙酮加入到反应瓶中，搅拌体系溶清，控制温度30-35℃，将溶有0.48克对甲苯磺酸的50 ml水溶液加入到反应瓶中，保温反应18小时，TLC监测反应．反应完后用适量三乙胺调pH为中性，30℃下浓缩丙酮至约剩10倍左右体积，加入80 ml水，继续浓缩剩余的丙酮，析出白色固体，加入160 ml的水进行水析，搅拌1小时静置4小时，抽滤水洗滤饼，40℃下真空干燥至恒重，得白或类白色固体6.31克，收率78.86%，异构体含量为7.49％。

虽然参考某些具体实施方案对本发明进行了描述和说明，但是本领域熟练技术人员应当理解，可以对所述方法和方案进行多种修改、重组、改变、变型、替换、删除或者添加，这并不背离本发明的精神和范围。例如：把实施例1的酯化物3的制备、实施例2的缩酮物4的制备、实施例4的还原物5的制备和水解物１的制备组成新的实施例4等。

Claims

1.一种去氢表雄酮的制备方法，去氢表雄酮的结构式如下：

其特征是，包括以下步骤：

（4）使还原物和酸反应，得去氢表雄酮。

2.如权利要求1所述的去氢表雄酮的制备方法，其特征是所述步骤1在惰性气体保护下进行，反应温度为20-25℃。

3.如权利要求1或2所述的去氢表雄酮的制备方法，其特征是化合物2:醋酐:对甲苯磺酸的份数比是1W∶15V～45V∶0.4W～0.7W。

4.如权利要求1所述的去氢表雄酮的制备方法，其特征是所述步骤2进行过程中，水分重量不超过总反应物质重量的0.1%，反应温度不超过25℃。

5.如权利要求1或4所述的去氢表雄酮的制备方法，其特征是化合物3：乙二醇：除水剂：对甲苯磺酸的份数比为1W∶3V～7V∶3V～5V∶0.01W～0.3W。

6.如权利要求1所述的去氢表雄酮的制备方法，其特征是所述步骤3的硼氢化盐为硼氢化钠或硼氢化钾。

7.如权利要求1或6所述的去氢表雄酮的制备方法，其特征是所述缩酮物：硼氢化盐的份数配比是多少1W∶0.5W～0.65W。

8.如权利要求1所述的去氢表雄酮的制备方法，其特征是所述酸为对甲苯磺酸。

9.如权利要求1或8所述的去氢表雄酮的制备方法。

10.其特征是，所述还原物：酸的份数配比是1W∶0.04W～0.06W。