CN105861613B - 一种熊去氧胆酸制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于包括以下步骤：将鹅去氧胆酸和溶剂A加入反应容器中，搅拌溶解，加入7‑αHSDH和7‑βHSDH以及辅酶II，控制反应温度和pH值，将鹅去氧胆酸转化为熊去氧胆酸，得转化液；将步骤A中的转化液升温，使7‑αHSDH和7‑βHSDH变性，采用高速离心机离心除去蛋白，溶液中加入氢氧化钠溶液，蒸馏除去溶剂A，加水溶解蒸馏残留物，加酸结晶，得到熊去氧胆酸粗品；将步骤B中的熊去氧胆酸粗品和溶剂B加入反应容器中，升温并回流1小时，降温至常温，过滤得到纯度大于99％熊去氧胆酸。本发明工艺简单，合成路线短，转化率高，后处理更容易，环境更友好的熊去氧胆酸制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种熊去氧胆酸制备方法。
背景技术
熊去氧胆酸化学名称为：3α，7β-二羟基-5β-胆烷酸，与鹅去氧胆酸、牛羊胆酸的分子式相同，立体结构不同，化学上把这两种化合物的结构关系成为同分异构体。熊去氧胆酸是白色结晶粉末，无臭，味苦。易溶于乙醇、氯仿、冰醋酸、稀碱液、略溶于乙醚，难溶于水和稀矿酸，熔点203℃。熊去氧胆酸UDCA是一种无毒性亲水胆酸，能竞争性地抑制毒性内源性胆酸在回肠的吸收，通过激活钙离子、蛋白激酶C组成的信号网络，并通过激活分裂活性蛋白基酶来增加胆汁淤积的作用。熊去氧胆酸还能竞争性地取代细胞磨合细胞器上的毒性胆酸分子，防止肝细胞和胆管细胞受到更多毒性胆酸的损害。在临床上，熊去氧胆酸主要用于溶解胆固醇型胆结石，原发性胆汁肝硬化PBC，慢性丙型肝炎，同时还用于酒精性肝病，非酒精性脂肪肝、良性复发性肝内胆汁淤积症、先天性内胆管囊性扩张症。
目前国内外主要使用鹅去氧胆酸为原料经过氧化、还原两步化学反应制备熊去氧胆酸，反应过程中使用大量的溶剂和氧化、还原剂，且鹅去氧胆酸转化率较低，只有80％左右的鹅去氧胆酸转化为熊去氧胆酸，后处理复杂。
故此，现有的熊去氧胆酸制备方法有待于进一步完善。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种工艺简单，合成路线短，转化率高，后处理更容易，环境更友好的熊去氧胆酸制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用以下方案：
一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A、将鹅去氧胆酸和溶剂A加入反应容器中，搅拌溶解，加入7-αHSDH和7-βHSDH以及辅酶II，控制反应温度和pH值，将鹅去氧胆酸转化为熊去氧胆酸，得转化液；
B、将步骤A中的转化液升温，使7-αHSDH和7-βHSDH变性，采用高速离心机离心除去蛋白，溶液中加入氢氧化钠溶液，蒸馏除去溶剂A，加水溶解蒸馏残留物，加酸结晶，得到熊去氧胆酸粗品；
C、将步骤B中的熊去氧胆酸粗品和溶剂B加入反应容器中，升温并回流1小时，降温至常温，过滤得到纯度大于99％熊去氧胆酸。
如上所述的一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于步骤A中所述的溶剂A为醇类溶剂。
如上所述的一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于所述的醇类溶剂为丁醇或戊醇。
如上所述的一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于步骤A中所述溶剂A的用量为鹅去氧胆酸用量的3-10倍。
如上所述的一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于步骤A中所述7-αHSDH、7-βHSDH以及辅酶II的总用量为鹅去氧胆酸用量的0.1-0.5％。
如上所述的一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于所述7-αHSDH、7-βHSDH以及辅酶II的质量比为1-3:1-3:1。
如上所述的一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于所述辅酶II为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADP。
如上所述的一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于步骤A中所述反应温度为20-30℃，pH值为6.5-7.5。
如上所述的一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于所述反应温度优选为23±2℃，pH值优选为6.8±0.1。
如上所述的一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于步骤A中鹅去氧胆酸转化为熊去氧胆酸的反应时间为2-5小时。
如上所述的一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于步骤B中7-αHSDH和7-βHSDH变性的温度为65-85℃。
如上所述的一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于7-αHSDH和7-βHSDH变性的温度优选为70-75℃。
如上所述的一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于步骤B中所述的酸为无机酸。
如上所述的一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于所述无机酸为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸中的一种。
如上所述的一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于步骤C中所述的溶剂B为酯类或酮类溶剂。
如上所述的一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于所述酯类溶剂为乙酸乙酯。
如上所述的一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于所述酮类溶剂为丙酮。
如上所述的一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于步骤C中所述的溶剂B的用量为鹅去氧胆酸用量的5-10倍。
综上所述，本发明的有益效果：
本发明利用酶的专属性反应，通过两种酶将鹅去氧胆酸7位α羟基直接转化为β羟基，将鹅去氧胆酸直接转化为熊去氧胆酸，避免了现有工艺中使用大量的氧化剂和还原剂对环境的伤害。本工艺与现有工艺比较具有路线更短，转化率高，后处理更容易，环境更友好的优势。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步描述：
实施例1
在反应中加入10g鹅去氧胆酸，50ml仲丁醇，100mlPH7.4PB缓冲液搅拌溶解，加入10mg7-αHSDH和10mg7-βHSDH冻干粉，10mg辅酶二，调节溶液PH6.8左右，控制温度23度，反应3小时。
反应液升温至70-75度，搅拌2小时，降温至25-30度，将反应液倒入高速离心机离心瓶中离心，上层清液倒入分液漏斗中静置分层，下层水相弃去，有机相加入1.1g氢氧化钠，真空蒸馏除去溶剂，蒸馏残留物中加入100ml水，1:1盐酸调节溶液酸性结晶，过滤。
滤饼中加入50ml丙酮，加热回流2小时，降温至20度，过滤，70-75度真空干燥，得到纯度在99％以上熊去氧胆酸7.9克。
实施例2
在反应中加入10g鹅去氧胆酸，80ml仲戊醇，100mlPH7.4PB缓冲液搅拌溶解，加入30mg7-αHSDH和30mg7-βHSDH冻干粉，10mg辅酶二，调节溶液PH6.8左右，控制温度23度，反应3小时。
反应液升温至70-75度，搅拌2小时，降温至25-30度，将反应液倒入高速离心机离心瓶中离心，上层清液倒入分液漏斗中静置分层，下层水相弃去，有机相加入1.1g氢氧化钠，真空蒸馏除去溶剂，蒸馏残留物中加入100ml水，1:1盐酸调节溶液酸性结晶，过滤。
滤饼中加入60ml丙酮，加热回流2小时，降温至20度，过滤，70-75度真空干燥，得到纯度在99％以上熊去氧胆酸8.1克。
实施例3
在反应中加入10g鹅去氧胆酸，50ml正丁醇，100mlPH7.4PB缓冲液搅拌溶解，加入10mg7-αHSDH和10mg7-βHSDH冻干粉，10mg辅酶二，调节溶液PH6.8左右，控制温度23度，反应3小时。
反应液升温至70-75度，搅拌2小时，降温至25-30度，将反应液倒入高速离心机离心瓶中离心，上层清液倒入分液漏斗中静置分层，下层水相弃去，有机相加入1.1g氢氧化钠，真空蒸馏除去溶剂，蒸馏残留物中加入100ml水，1:1盐酸调节溶液酸性结晶，过滤。
滤饼中加入80ml乙酸乙酯，加热回流2小时，降温至20度，过滤，70-75度真空干燥，得到纯度在99％以上熊去氧胆酸7.8克。
实施例4
一种熊去氧胆酸制备方法，包括以下步骤：
A、将鹅去氧胆酸和醇类溶剂加入反应容器中，搅拌溶解，加入7-αHSDH和7-βHSDH以及辅酶II，控制反应温度和pH值，将鹅去氧胆酸转化为熊去氧胆酸，得转化液；醇类溶剂的用量为鹅去氧胆酸用量的3倍，所述7-αHSDH、7-βHSDH以及辅酶II的总用量为鹅去氧胆酸用量的0.1％,所述反应温度为20℃，pH值为6.5；鹅去氧胆酸转化为熊去氧胆酸的反应时间为2小时。
B、将步骤A中的转化液升温，使7-αHSDH和7-βHSDH变性，采用高速离心机离心除去蛋白，溶液中加入氢氧化钠溶液，蒸馏除去溶剂A，加水溶解蒸馏残留物，加酸结晶，得到熊去氧胆酸粗品；所述7-αHSDH和7-βHSDH变性的温度为65℃。所述的酸为无机酸。
C、将步骤B中的熊去氧胆酸粗品和溶剂B加入反应容器中，升温并回流1小时，降温至常温，过滤得到纯度大于99％熊去氧胆酸。所述的溶剂B为酯类溶剂。所述的溶剂B的用量为鹅去氧胆酸用量的5倍。
实施例5
一种熊去氧胆酸制备方法，包括以下步骤：
A、将鹅去氧胆酸和醇类溶剂加入反应容器中，搅拌溶解，加入7-αHSDH和7-βHSDH以及辅酶II，控制反应温度和pH值，将鹅去氧胆酸转化为熊去氧胆酸，得转化液；醇类溶剂的用量为鹅去氧胆酸用量的10倍，所述7-αHSDH、7-βHSDH以及辅酶II的总用量为鹅去氧胆酸用量的0.5％,所述反应温度为30℃，pH值为7.5；鹅去氧胆酸转化为熊去氧胆酸的反应时间为5小时。
B、将步骤A中的转化液升温，使7-αHSDH和7-βHSDH变性，采用高速离心机离心除去蛋白，溶液中加入氢氧化钠溶液，蒸馏除去溶剂A，加水溶解蒸馏残留物，加酸结晶，得到熊去氧胆酸粗品；所述7-αHSDH和7-βHSDH变性的温度为85℃。所述的酸为无机酸。
C、将步骤B中的熊去氧胆酸粗品和溶剂B加入反应容器中，升温并回流1小时，降温至常温，过滤得到纯度大于99％熊去氧胆酸。所述的溶剂B为酮类溶剂。所述的溶剂B的用量为鹅去氧胆酸用量的10倍。
实施例6
一种熊去氧胆酸制备方法，包括以下步骤：
A、将鹅去氧胆酸和醇类溶剂加入反应容器中，搅拌溶解，加入7-αHSDH和7-βHSDH以及辅酶II，控制反应温度和pH值，将鹅去氧胆酸转化为熊去氧胆酸，得转化液；醇类溶剂的用量为鹅去氧胆酸用量的5倍，所述7-αHSDH、7-βHSDH以及辅酶II的总用量为鹅去氧胆酸用量的0.3％,所述反应温度为25℃，pH值为7.0；鹅去氧胆酸转化为熊去氧胆酸的反应时间为3小时。
B、将步骤A中的转化液升温，使7-αHSDH和7-βHSDH变性，采用高速离心机离心除去蛋白，溶液中加入氢氧化钠溶液，蒸馏除去溶剂A，加水溶解蒸馏残留物，加酸结晶，得到熊去氧胆酸粗品；所述7-αHSDH和7-βHSDH变性的温度为75℃。所述的酸为无机酸。
C、将步骤B中的熊去氧胆酸粗品和溶剂B加入反应容器中，升温并回流1小时，降温至常温，过滤得到纯度大于99％熊去氧胆酸。所述的溶剂B为酯类溶剂。所述的溶剂B的用量为鹅去氧胆酸用量的8倍。
本发明虽然已以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (6)
1.一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A、将鹅去氧胆酸、溶剂A和PB缓冲液加入反应容器中，搅拌溶解，加入7-αHSDH和7-βHSDH以及辅酶II，控制反应温度20-30℃和pH值6.5-7.5，将鹅去氧胆酸转化为熊去氧胆酸，得转化液；其中所述的溶剂A为仲丁醇、仲戊醇、正丁醇中的一种；
B、 将步骤A中的转化液升温，使 7-αHSDH和7-βHSDH变性，采用高速离心机离心除去蛋白，上层清液倒入分液漏斗中静置分层，下层水相弃去，有机相中加入1.1g氢氧化钠，真空蒸馏除去溶剂A，加水100ml溶解蒸馏残留物，加1:1盐酸调节溶液酸性结晶，得到熊去氧胆酸粗品；
C、 将步骤B中的熊去氧胆酸粗品和溶剂B加入反应容器中，升温并回流1小时，降温至常温，过滤得到纯度大于99%熊去氧胆酸，其中溶剂B为丙酮或乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于步骤A中所述溶剂A的用量为鹅去氧胆酸用量的3-10倍。
3.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于步骤A中所述7-αHSDH、7-βHSDH以及辅酶II的总用量为鹅去氧胆酸用量的0.1-0.5%。
4.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于步骤A中鹅去氧胆酸转化为熊去氧胆酸的反应时间为2-5小时。
5.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于步骤B中7-αHSDH和7-βHSDH变性的温度为65-85℃。
6.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸制备方法，其特征在于步骤C中所述的溶剂B的用量为鹅去氧胆酸用量的5-10倍。
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