CN112876527B - 一种醋酸泼尼松母液的处理方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学制药技术领域,尤其是涉及一种醋酸泼尼松母液的处理方法。包括以下步骤:(1)醋酸泼尼松母液加入溶剂和碱液进行水解反应;(2)水解反应完毕后调节反应液至中性,减压浓缩至大量晶体析出,抽滤得到水解物粗品;(3)将水解物粗品加入到溶剂中,精制得到水解精制物;(4)将水解精制物和催化剂加入到溶剂中,与乙酸酐进行反应,得到醋酸泼尼松和醋酸可的松的混合物;(5)将混合物进行发酵脱氢,得到醋酸泼尼松。该处理方法能够回收醋酸泼尼松母液中的醋酸泼尼松,尤其是能够回收母液的母液中的醋酸泼尼松,节约了处理成本,提高了醋酸泼尼松的收率;该方法能够很好的去除杂质脱氢RSA和RSA,工艺稳定,操作简单。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药技术领域,尤其是涉及一种醋酸泼尼松母液的处理方法。
背景技术
醋酸泼尼松的化学名称为:17α,21-二羟基孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮21-醋酸酯,为合成的糖皮质激素,主要用于各种急性严重细菌感染,严重过敏性疾病,胶原性疾病(红斑狼疮、结节性动脉周围炎等),风湿病、类风湿性关节炎、肾病综合征,严重支气管哮喘、血小板减少性紫癜、粒细胞减少症、急性淋巴性白血病、各种肾上腺皮质功能不全症、剥脱性皮炎、天疱疮、神经性皮炎、湿疹等,其化学结构式为:
醋酸泼尼松制备方法通常是用醋酸可的松粗品进行生物节杆发酵脱氢、有机溶剂多次精制得到的产品,在精制过程中产生的母液,主要成分为醋酸可的松和醋酸泼尼松,母液再返投发酵脱氢,再精制仍可得到合格的产品,母液再精制得到的母液,简称母之母液。这部分母液如果不进行处理,将作为危废进行转移,综合成本较高,且不利用环境保护。经过许多尝试,无法再进行脱氢处理。醋酸泼尼松作为整个甾体行业前端产品,生产量巨大,长时间累积的母之母液非常多。母之母液特征为成分复杂,杂质经过累积,种类多,其中醋酸可的松20-60%,醋酸泼尼松10-60%,脱氢RSA 5%-15%,RSA 5%-10%以及其它未知杂质合约10-15%。虽然近几年原料醋酸可的松的工艺不断优化,但是其中主要杂质RSA仍然存在,仍会继续累积到母液里,以下为主要杂质的结构:
目前通过许多溶剂结晶的尝试,无法去除其中杂质,并且无法脱氢。大量母之母液只能暂存仓库中,目前国内外没有公开报道处理方法。急需一种能够从母之母液中回收醋酸泼尼松的方法。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种醋酸泼尼松母液的处理方法,该处理方法能够回收醋酸泼尼松母液中的醋酸泼尼松,尤其是能够回收母液的母液中的醋酸泼尼松,节约了处理成本,提高了醋酸泼尼松的收率;该处理方法能够很好的去除杂质脱氢RSA和RSA;该处理方法工艺稳定,操作简单。
本发明提供的一种醋酸泼尼松母液的处理方法,包括以下步骤:
(1)将醋酸泼尼松母液加入溶剂和碱液进行水解反应,其中:醋酸泼尼松母液的主要成分包括醋酸可的松、醋酸泼尼松、脱氢RSA、RSA;
(2)水解反应完毕后调节反应液至中性,减压浓缩至大量晶体析出,抽滤得到水解物粗品;
(3)将水解物粗品加入到溶剂中,升温过滤除去不溶物,再精制得到水解精制物;
(4)将水解精制物和催化剂加入到溶剂中,加入乙酸酐进行反应,得到醋酸泼尼松和醋酸可的松的混合物;
(5)然后将步骤(4)得到的混合物进行发酵脱氢,得到醋酸泼尼松。
醋酸泼尼松的制备方法比较常用的是用醋酸可的松粗品进行生物节杆发酵脱氢、有机溶剂多次精制得到产品。在精制过程中产生的母液,主要成分为醋酸可的松和醋酸泼尼松,还含有脱氢RSA和RSA等杂质;母液可以再返投发酵脱氢,再精制仍可得到合格的产品,而母液再精制过程中得到的母液(也可称为母液的母液),无法再进行脱氢处理,处理非常困难。本申请所述的处理方法能够处理上述母液,尤其适用于处理再精制后得到的母液(即母液的母液),经处理回收得到醋酸泼尼松。因为再精制后得到的母液处理难度非常大,其包括以下质量分数的成分:醋酸可的松20-60%,醋酸泼尼松10-60%,脱氢RSA 5%-15%,RSA 5%-10%以及其它未知杂质10-15%。这种母液杂质含量高,难以处理。经过本发明所述的方法处理上述再精制得到的母液后,能够回收大部分醋酸泼尼松,而且回收得到的醋酸泼尼松纯度较高。
本申请先将母液进行水解反应,母液中的醋酸可的松和醋酸泼尼松反应生成泼尼松和可的松,而泼尼松和可的松的溶解度小,并且泼尼松和可的松的极性接近、不容易分离,再用溶剂精制能够将泼尼松和可的松从母液中同时结晶出来。如果不进行水解反应而直接用溶剂精制,由于醋酸泼尼松相对于泼尼松溶解度较大,则会物料流失严重,因此采用本发明所述的处理方法能够得到较好的收率和纯度。
优选地,步骤(1)为:将醋酸泼尼松母液加入到混合溶剂中,降温至-5~5℃,滴加碱液,进行水解反应;混合溶剂为甲醇与二氯甲烷的混合溶液或甲醇与三氯甲烷的混合溶液。
优选地,步骤(1)中所述的混合溶剂中甲醇与二氯甲烷的体积比为1.2:1-1.3:1,甲醇和三氯甲烷的体积比为1.2:1-1.3:1。本申请步骤(1)采用上述混合溶剂,能加快反应进程,反应更完全。甲醇与二氯甲烷的体积比更优选为1.25:1,甲醇和三氯甲烷的体积比更优选为1.25:1。
优选地,步骤(1)中所述碱液为碳酸钾的水溶液、氢氧化钾的甲醇溶液、氢氧化钠和碳酸钾混合的水溶液中的一种;所述碱液与所述醋酸泼尼松母液的物料比为1:1-1.1:1,碱液以mL计,母液以g计。碱液采用碳酸钾的水溶液、氢氧化钾的甲醇溶液、氢氧化钠和碳酸钾混合的水溶液能够使醋酸泼尼松和醋酸可的松水解彻底,并且副反应小。
优选地,步骤(2)为:水解反应完毕后采用冰乙酸调节反应液至中性,减压浓缩至大量晶体析出,降温至0-5℃,出料,用甲醇洗料,抽干,水洗,得到水解物粗品。反应液调节至中性液选择冰乙酸,也可以选择其他的酸,冰乙酸为弱酸,相较与强酸较为温和、安全。
优选地,步骤(3)为:将水解物粗品加入到溶剂中,升温至59-61℃,过滤除去不溶物,滴加水,滴完降温至0-5℃析晶,收集晶体;再将得到的晶体重复精制一次,干燥后得到水解精制物。
优选地,步骤(3)为:将水解物粗品加入到溶剂中,升温至59-61℃,过滤除去不溶物,减压浓缩至大量晶体析出,降温,收集晶体;再将得到的晶体重复精制一次,干燥后得到水解精制物。
优选地,步骤(3)中溶剂为体积比为1.1:1-1.2:1的甲醇和三氯甲烷的混合液或体积比为1:1.25-1.1:1的甲醇和二氯甲烷的混合液。本申请步骤(3)采用上述混合溶剂,能回收得到高纯度的泼尼松和可的松。
水解物粗品经过上述精制能够除去大量的杂质,上述精制操作可以重复多次,使得水解精制物中含有的可的松与泼尼松的含量之和大于等于98%,精制操作采用减压浓缩或水析,其中采用水析的方法进行精制的效果更为明显。
优选地,步骤(4)中的催化剂为三乙胺、吡啶、碳酸氢钠、乙酸钠中的一种;步骤(4)中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮中的一种;步骤(4)中加入的乙酸酐与水解精制物的质量比为1:1-1.5:1;步骤(4)中加入乙酸酐时的温度控制在-5~15℃;反应的温度为20-35℃,反应的时间为3-3.5小时。
更优选地,步骤(4)中催化剂为三乙胺、吡啶中的一种,步骤(4)中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种,能加快反应速率,加快反应进程,使反应更加彻底。
水解精制物加入溶剂中,在碱催化下与乙酸酐反应,能够生成醋酸泼尼松和醋酸可的松混合物,混合物按常规的生产工艺进行发酵脱氢,生成醋酸泼尼松粗品,然后用乙酸乙酯进行精制,得到符合标准的醋酸泼尼松成品。
综上所述,本发明具有以下优点:
(1)本发明提供的醋酸泼尼松母液的处理方法,能够回收醋酸泼尼松母液中的醋酸泼尼松,尤其是能够回收母液的母液中的醋酸泼尼松,该方法降低了对含有醋酸可的松、醋酸泼尼松、脱氢RSA、RSA的母液的处理难度,变废为宝,大大降低了处理成本,将其中的醋酸泼尼松提取出来,提高了醋酸泼尼松的收率;经过本发明所述的方法进行处理后,得到的醋酸泼尼松的纯度在99%-99.5%。
(2)本发明提供的醋酸泼尼松母液的处理方法,该处理方法先将母液进行水解反应,母液中的醋酸可的松和醋酸泼尼松反应生成泼尼松和可的松,而泼尼松和可的松的溶解度小,并且泼尼松和可的松的极性接近、不容易分离,再用溶剂精制能够将泼尼松和可的松从母液中同时结晶出来。如果不进行水解反应而直接用溶剂精制,由于醋酸泼尼松相对于泼尼松溶解度较大,则会物料流失严重,因此采用本发明所述的处理方法能够得到较好的收率和纯度。
(3)本发明只包含两步化学反应,操作简单,收率较理想,能够应用到工业生产中,产生很好的效益。
具体实施方式
应该指出,以下详细说明都是例示性的,旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明,本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是,这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式,而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的,除非上下文另外明确指出,否则单数形式也包括复数形式,此外,还应当理解的是,当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时,其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种醋酸泼尼松母液的处理方法,包括以下方法:
(1)醋酸泼尼松母液的来源:用醋酸可的松粗品进行生物节杆发酵脱氢、有机溶剂多次精制得到醋酸泼尼松,在精制过程中产生的母液,主要成分为醋酸可的松和醋酸泼尼松,母液再返投发酵脱氢,再精制仍可得到合格的醋酸泼尼松,母液再精制得到的母液,包括以下质量分数的主要成分:醋酸可的松约42%、醋酸泼尼松25%、脱氢RSA约13%、RSA约7%、未知大杂质6%以及其它很多小杂质,针对此种母液进行处理;
在氮气保护下,将50g醋酸泼尼松母液、200mL三氯甲烷、250mL甲醇加入到反应瓶中,降温至-5-5℃,滴加50mL的碱液进行水解,碱液为含有1g氢氧化钠和1.5g碳酸钾混合的水溶液,20分钟内滴完,在-5-5℃下反应2.5小时,TLC检测水解反应完全;
(2)水解完全加入适量冰乙酸中和至溶液呈中性,减压浓缩,浓缩至大量晶体析出,降温至0-5℃,出料,晶体用甲醇洗,抽干,然后水洗,得到水解物粗品,湿重约44g;
(3)将水解物粗品、200mL二氯甲烷、200mL甲醇加入到反应瓶中,升温至60℃,过滤除去不溶解的无机物,降温至常温,缓慢滴加500mL水,滴完,降温至0-5℃,析晶1小时,收集晶体;再将晶体、200mL二氯甲烷、200mL甲醇加入到反应瓶中,升温至60℃,过滤除去不溶解的无机物,降温至常温,缓慢滴加500mL水,滴完,降温至0-5℃,析晶1小时,再次收集晶体,干燥,得到水解精制物28g,其中泼尼松和可的松的含量之和为99.3%;
(4)将28g水解精制物、150mL二氯甲烷、18mL三乙胺加入到反应瓶中,搅拌降温至10-15℃,缓慢加入28g乙酸酐,加完保温在30-35℃反应3小时,TLC显示反应完全后,加入30mL甲醇,减压浓缩至大量晶体析出,降温,出料,水洗,抽干,干燥后得到醋酸泼尼松和醋酸可的松的混合物29g,其中醋酸泼尼松和醋酸可的松的含量之和为99.5%;
(5)混合物按照常规操作工艺进行节杆菌发酵脱氢,乙酸乙酯精制三次得到合格的醋酸泼尼松19g,醋酸泼尼松的纯度为99.5%。
实施例2
一种醋酸泼尼松母液的处理方法,包括以下方法:
(1)醋酸泼尼松母液的来源:用醋酸可的松粗品进行生物节杆发酵脱氢、有机溶剂多次精制得到醋酸泼尼松,在精制过程中产生的母液,主要成分为醋酸可的松和醋酸泼尼松,母液再返投发酵脱氢,再精制仍可得到合格的醋酸泼尼松,母液再精制得到的母液,包括以下质量分数的主要成分:醋酸可的松约48%、醋酸泼尼松21%、脱氢RSA约14%、RSA约7%、未知大杂质8%以及其它很多小杂质,针对此种母液进行处理;
在氮气保护下,将50g醋酸泼尼松母液、200mL二氯甲烷、250mL甲醇加入到反应瓶中,降温至-5-5℃,滴加50mL的碱液进行水解,碱液为含有2.5g氢氧化钾的甲醇溶液,20分钟内滴完,在-5-5℃下反应3小时,TLC检测水解反应完全;
(2)水解完全加入适量冰乙酸中和至反应液呈中性,减压浓缩,浓缩至大量晶体析出,降温至0-5℃,出料,晶体用甲醇洗,抽干,然后水洗,得到水解物粗品,湿重约45g;
(3)将水解物粗品、300mL三氯甲烷、350mL甲醇加入到反应瓶中,升温至61℃,过滤除去不溶解的无机物,减压浓缩至大量晶体析出,降温至0-5℃,收集晶体,晶体用少量甲醇洗;将甲醇洗完后的晶体、300mL三氯甲烷、350mL甲醇加入到反应瓶中,升温至61℃,过滤除去不溶解的无机物,减压浓缩至大量晶体析出,降温至0-5℃,收集晶体,晶体用少量甲醇洗,得到水解精制物30g,其中泼尼松和可的松的含量值和为98.9%;
(4)将30g水解精制物、60mLN,N-二甲基甲酰胺、30mL吡啶加入到反应瓶中,搅拌降温至-5-5℃,缓慢加入30g乙酸酐,加完保温在20-25℃反应3小时,TLC显示反应完全后,冲入稀释水,降温,出料,水洗,抽干,干燥后得到醋酸泼尼松和醋酸可的松的混合物32g,其中醋酸泼尼松和醋酸可的松的含量之和为99.2%;
(5)混合物按照常规操作工艺进行节杆发酵脱氢,乙酸乙酯三次精制得到合格的醋酸泼尼松19g,醋酸泼尼松的纯度为99.3%。
实施例3
一种醋酸泼尼松母液的处理方法,包括以下方法:
(1)醋酸泼尼松母液的来源:用醋酸可的松粗品进行生物节杆发酵脱氢、有机溶剂多次精制得到醋酸泼尼松,在精制过程中产生的母液,主要成分为醋酸可的松和醋酸泼尼松,母液再返投发酵脱氢,再精制仍可得到合格的醋酸泼尼松,母液再精制得到的母液,包括以下质量分数的主要成分:醋酸可的松约28%、醋酸泼尼松40%、脱氢RSA约12%、RSA约8%、未知杂质大点8%、以及其它很多小杂质,针对此种母液进行处理;
在氮气保护下,将50g醋酸泼尼松母液、200mL三氯甲烷、250mL甲醇加入到反应瓶中,降温至-5-5℃,滴加50mL的碱液进行水解,碱液为含有1g氢氧化钠和1.5g碳酸钾混合的水溶液,20分钟内滴完,在-5-5℃下反应2小时,TLC检测水解反应完全;
(2)水解完全加入适量冰乙酸中和至反应液呈中性,减压浓缩,浓缩至大量晶体析出,降温至0-5℃,出料,晶体用甲醇洗,抽干,然后水洗,得到水解物粗品,湿重约44g;
(3)将水解物粗品、300mL三氯甲烷、350mL甲醇加入到反应瓶中,升温至59℃,过滤除去不溶解的无机物,减压浓缩至大量晶体析出,降温至0-5℃,收集晶体,晶体用少量甲醇洗;将甲醇洗完后的晶体、300mL三氯甲烷、350mL甲醇加入到反应瓶中,升温至59℃,过滤除去不溶解的无机物,减压浓缩至大量晶体析出,降温至0-5℃,收集晶体,晶体用少量甲醇洗,得到水解精制物29g,其中泼尼松和可的松的含量之和为99.1%;
(4)将29g水解精制物、80mLN,N-二甲基甲酰胺、18mL三乙胺加入到反应瓶中,搅拌降温至-5-5℃,缓慢加入29g乙酸酐,加完保温在20-25℃反应3小时,TLC显示反应完全后,冲入稀释水,降温,出料,水洗,抽干,干燥后得到醋酸泼尼松和醋酸可的松的混合物31g,其中醋酸泼尼松和醋酸可的松的含量之和为99.3%;
(5)混合物按照常规操作工艺进行节杆发酵脱氢,乙酸乙酯精制得到合格的醋酸泼尼松19g,醋酸泼尼松的纯度为99.3%。
对比例1
一种醋酸泼尼松母液的处理方法,处理的醋酸泼尼松母液的成分及技术方案与实施例1相同,不同之处在于:步骤(3)为:将水解物粗品加入到400mL的N,N-二甲基甲酰胺中,升温至90℃后搅拌1小时,降温至0℃左右,出料抽滤,按上述步骤重复精制一次,得到水解精制物,经过检测主要杂质比例未见明显变化,实验失败。
由实施例1可以看出,将水解物粗品加入到二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中,升温至60℃溶清,过滤除去不溶解的无机物,降温至常温,进行水析,再重复操作一次,能够很好的除去大部分杂质。
对比例2
一种醋酸泼尼松母液的处理方法,处理的醋酸泼尼松母液的成分及技术方案与实施例1相同,不同之处在于:步骤(3)为:将水解物粗品分别加入到乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、丙酮等多种溶剂中,升温至90℃后搅拌1小时,降温至0℃左右,出料抽滤,按上述步骤重复精制一次,得到水解精制物,经过检测主要杂质比例未见明显变化,除杂效果均不理想。由此可见,单独采用一种溶剂对水解物粗品进行升温至90℃溶清的处理操作并没有除杂的效果。
实施例4
一种醋酸泼尼松母液的处理方法,处理的醋酸泼尼松母液的成分与实施例1相同,处理的方法中的步骤(1)、步骤(2)、和步骤(3)均匀实施例1相同,不同之处在于:
步骤(4)为:将28g水解精制物、150mL丙酮、6g碳酸氢钠加入到反应瓶中,搅拌,缓慢加入28g乙酸酐,加完升温至50-55℃反应3小时,TLC显示反应完全后,降温至30℃,冲入3000mL水,搅拌降温,出料,水洗,抽干,干燥后得到醋酸泼尼松和醋酸可的松的混合物26g,其中醋酸泼尼松和醋酸可的松的含量之和为98.8%;
步骤(5)为:混合物按照常规操作工艺进行节杆菌发酵脱氢,乙酸乙酯精制三次得到合格的醋酸泼尼松16g,醋酸泼尼松的纯度为99.5%。
最后应说明的是:以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (9)
1.一种醋酸泼尼松母液的处理方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将醋酸泼尼松母液加入溶剂和碱液进行水解反应,其中:醋酸泼尼松母液的主要成分包括醋酸可的松、醋酸泼尼松、脱氢RSA、RSA;
(2)水解反应完毕后调节反应液至中性,减压浓缩至大量晶体析出,抽滤得到水解物粗品;
(3)将水解物粗品加入到溶剂中,升温过滤除去不溶物,再精制得到水解精制物;
(4)将水解精制物和催化剂加入到溶剂中,加入乙酸酐进行反应,得到醋酸泼尼松和醋酸可的松的混合物;
(5)然后将步骤(4)得到的混合物进行发酵脱氢,得到醋酸泼尼松;
步骤(3)中溶剂为体积比为1.1:1-1.2:1的甲醇和三氯甲烷的混合液或体积比为1:1.25-1.1:1的甲醇和二氯甲烷的混合液。
2.根据权利要求1所述的醋酸泼尼松母液的处理方法,其特征在于,所述醋酸泼尼松母液包括以下质量分数的成分:醋酸可的松20-60%,醋酸泼尼松10-60%,脱氢RSA 5%-15%,RSA 5%-10%以及其它未知杂质10-15%。
3.根据权利要求1所述的醋酸泼尼松母液的处理方法,其特征在于,步骤(1)为:将醋酸泼尼松母液加入到混合溶剂中,降温至-5~5℃,滴加碱液,进行水解反应;混合溶剂为甲醇与二氯甲烷的混合溶液或甲醇与三氯甲烷的混合溶液。
4.根据权利要求3所述的醋酸泼尼松母液的处理方法,其特征在于:步骤(1)中所述的混合溶剂中甲醇与二氯甲烷的体积比为1.2:1-1.3:1,甲醇和三氯甲烷的体积比为1.2:1-1.3:1。
5.根据权利要求1所述的醋酸泼尼松母液的处理方法,其特征在于:步骤(1)中所述碱液为碳酸钾的水溶液、氢氧化钾的甲醇溶液、氢氧化钠和碳酸钾混合的水溶液中的一种;所述碱液与所述醋酸泼尼松母液的物料比为1:1-1.1:1,碱液以mL计,母液以g计。
6.根据权利要求1所述的醋酸泼尼松母液的处理方法,其特征在于,步骤(2)为:水解反应完毕后采用冰乙酸调节反应液至中性,减压浓缩至大量晶体析出,降温至0-5℃,出料,用甲醇洗料,抽干,水洗,得到水解物粗品。
7.根据权利要求1所述的醋酸泼尼松母液的处理方法,其特征在于,步骤(3)为:将水解物粗品加入到溶剂中,升温至59-61℃,过滤除去不溶物,滴加水,滴完降温至0-5℃析晶,收集晶体;再将得到的晶体重复精制一次,干燥后得到水解精制物。
8.根据权利要求1所述的醋酸泼尼松母液的处理方法,其特征在于:步骤(3)为:将水解物粗品加入到溶剂中,升温至59-61℃,过滤除去不溶物,减压浓缩至大量晶体析出,降温,收集晶体;再将得到的晶体重复精制一次,干燥后得到水解精制物。
9.根据权利要求1所述的醋酸泼尼松母液的处理方法,其特征在于:步骤(4)中的催化剂为三乙胺、吡啶、碳酸氢钠、乙酸钠中的一种;步骤(4)中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮中的一种;步骤(4)中加入的乙酸酐与水解精制物的质量比为1:1-1.5:1;步骤(4)中加入乙酸酐时的温度控制在-5~15℃;步骤(4)中反应的温度为20-35℃,反应的时间为3-3.5小时。
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