CN106749463A - 一种从甲睾酮母液中回收甲睾酮的方法 - Google Patents

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刘玉亭
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曾建华
徐明琴
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曾纬
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    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
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Abstract

本发明公开了一种从甲睾酮母液中回收甲睾酮的方法，包括以下步骤：将甲睾酮母液先用溶剂夹带，再加入水和有机溶剂搅拌分层，依次对有机溶剂层进行碱水洗涤、水洗、回流分水处理；向分水后的溶液中加入原甲酸三乙酯、无水乙醇，在酸催化作用下反应，反应完全，加入碱，浓缩至糊状，过滤，干燥得中间物料；向格氏试剂中滴加入中间物料溶解于四氢呋喃的溶液，滴加完毕继续加成保温反应至完全，然后滴加稀酸水溶液，加毕继续水解保温反应，去除溶剂，过滤，干燥，精制得到甲睾酮产品。本发明方法可从难以处理的甲睾酮母液中回收得到甲睾酮产品，避免了资源的浪费，大幅降低了甲睾酮的生产成本；并且减少了激素类废弃物的排放，符合清洁生产的要求。

Description

一种从甲睾酮母液中回收甲睾酮的方法
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种从甲睾酮母液中回收甲睾酮的方法。
背景技术
甲睾酮（17α-甲基-17β-羟基雄甾-4烯- 3酮）的结构式为：
甲睾酮作为雄激素类药物，临床适用于促进男性性器官及副性征的发育并维持其正常功能；女性的机能性子宫出血及迁移性乳腺癌等。该甾族化合物同时也是制备美雄酮、4-氯美雄酮、氟甲睾酮、4-羟基甲睾酮等多种药物的重要中间体，市场应用十分广泛。甲睾酮是以4-雄烯二酮（4-雄甾烯-3，17-二酮）为原料，依次进行3-位酮基保护、17-位酮基格氏加成、水解等反应得到粗品，再于溶剂中重结晶制备得到产品。
在甲睾酮工业化生产中，在对甲睾酮粗品纯化处理的过程中会产生本发明的甲睾酮母液。甲睾酮粗品通过溶剂溶解，然后经过热虑、浓缩、冷冻、离心等步骤，离心分离出精品后，滤液再经浓缩蒸出有机溶剂后得到的粘稠物料即为本发明的甲睾酮母液。甲睾酮是重要的甾体激素药物，同时也是多种甾体药物的中间体，市场需求旺盛，随着工业化生产的进行，产生的母液也不断增多。甲睾酮母液的特征为：
（1）数量多，析出结晶缓慢，含有大量溶剂；
（2）母液中的主要成分为4-雄烯二酮、甲睾酮和17α-羟基-17β-甲基雄甾-4烯- 3酮（甲睾酮的异构体），以及少量的3，17-二甲基-雄甾-4烯- 3，17-二醇和其它杂质。其中4-雄烯二酮含量约为40%～45%，甲睾酮含量约为30%～35%，甲睾酮的异构体约为10%～15%；
（3）从母液中通过重结晶方式回收甲睾酮极其困难，经过多次重结晶也无法得到质量符合要求的产品。
甲睾酮母液母液处理难度大，通常将母液经简单处理后排入环境，不仅造成资源浪费、带来污染环境、还因为母液中含有的激素类物质会对生态环境带来很大的危害。目前国内外没有公开报道针对甲睾酮母液的回收处理工艺。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种从甲睾酮母液中回收甲睾酮的方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种从甲睾酮母液中回收甲睾酮的方法，包括以下步骤：
⑴将甲睾酮粗品纯化处理的过程中产生的甲睾酮母液，加入甲醇继续减压浓缩至粘稠，得到甲睾酮母液残留物，向残留物中依次加入水和有机溶剂，搅拌、静置分去水层，用碱的水溶液对有机溶剂层进行洗涤，再用水至中性，然后将水洗后的溶液进行回流分水，至无水分出；
⑵向步骤⑴分水后的溶液中加入原甲酸三乙酯、无水乙醇，在酸催化作用下进行保温反应，反应完全，加入碱，浓缩至糊状，冷冻，过滤，干燥得中间物料；
⑶向格氏试剂中滴加入中间物料溶解于四氢呋喃的溶液，滴加完毕继续加成保温反应至完全，然后将用水稀释的无机酸滴加入加成反应液中，加毕继续水解保温反应，反应结束，去除溶剂，过滤，水洗，干燥，精制得到甲睾酮产品。
按上述方案，所述步骤⑴中的有机溶剂为甲苯或苯。
按上述方案，所述步骤⑴中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
按上述方案，所述步骤⑵中的酸催化剂为吡啶盐酸盐或吡啶氢溴酸盐。
按上述方案，所述步骤⑵中保温反应温度为35℃～45℃。
按上述方案，所述步骤⑵中的碱为三乙胺或吡啶。
按上述方案，所述步骤⑶中加成保温反应温度为45℃～65℃。
按上述方案，所述步骤⑶中的无机酸为盐酸或硫酸。
本发明的优点在于：发明工艺实现了从难以处理的甲睾酮母液中回收得到甲睾酮产品，第一有效避免了资源的浪费，大幅降低了甲睾酮的生产成本；第二减少了激素类废弃物的排放，符合清洁生产的要求。
具体实施方式
以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。
实施例一
取100ml甲睾酮母液，加入甲醇继续减压浓缩至粘稠。然后依次加入200ml水和1200ml甲苯，搅拌30分钟，静置分去水层；向甲苯层中加入10g氢氧化钾溶于200ml水的溶液，搅拌30分钟，静置分去碱水层，重复碱水洗涤操作一次；再用200ml×4水洗涤至中性，甲苯层升温回流分水1小时，至无水分出，降温至35℃～40℃。
向分水后的甲苯溶液中加入35ml原甲酸三乙酯、45ml无水乙醇、0.8g吡啶盐酸盐，于35℃～40℃保温反应6.5小时，加入3ml吡啶，减压浓缩至糊状，冷冻降温至5℃以下，过滤，干燥得70.3g中间体物料。
向反应瓶中加入12g镁屑、400ml四氢呋喃、0.1g碘粒，搅拌升温至40℃，开始于40℃～45℃通入一氯甲烷直至镁屑全部反应完全，继续于40℃～45℃保温反应1小时，冷却至10℃以下，得到格氏试剂；
向上述格氏试剂中滴加入70.3g中间体物料溶于200ml四氢呋喃的溶液，控制滴加温度10℃～15℃。加毕，继续于45℃～50℃保温反应28小时。降温，于10℃～15℃滴加30ml水，然后继续于10℃～15℃滴加由40ml质量百分比浓度为36%的盐酸和100ml水配制的溶液，调pH值为2～3。加毕升温，于50℃～55℃反应2小时。反应完全，降温至30℃以下，减压浓缩，将浓缩残留糊状物加入预先冷至0℃～5℃的1000ml水中，继续搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗至中性，干燥得到粗品。所得粗品再用乙酸乙酯脱色精制得到甲睾酮45.2g，HPLC纯度99.1%。
实施例二
取100ml甲睾酮母液，加入甲醇继续减压浓缩至粘稠。然后依次加入200ml水和1500ml苯，搅拌30分钟，静置分去水层；向苯层中加入10g氢氧化钠溶于200ml水的溶液，搅拌30分钟，静置分去碱水层，重复碱水洗涤操作一次；再用200ml×4水洗涤至中性，苯层升温回流分水1小时，至无水分出，降温至40℃～45℃。
向分水后的甲苯溶液中加入35ml原甲酸三乙酯、45ml无水乙醇、0.7g吡啶氢溴酸盐，于40℃～45℃保温反应6小时，加入2ml三乙胺，减压浓缩至糊状，冷冻降温至5℃以下，过滤，干燥得71.5g中间体物料。
向反应瓶中加入12g镁屑、400ml四氢呋喃、0.1g碘粒，搅拌升温至40℃，开始于40℃～45℃通入一氯甲烷直至镁屑全部反应完全，继续于40℃～45℃保温反应1小时，冷却至10℃以下，得到格氏试剂；
向上述格氏试剂中滴加入71.5g中间体物料溶于200ml四氢呋喃的溶液，控制滴加温度10℃～15℃。加毕，继续于60℃～65℃保温反应24小时。降温，于10℃～15℃滴加30ml水，然后继续于10℃～15℃滴加由10ml质量百分比浓度为98%的硫酸和50ml水配制的溶液，调pH值为2～3。加毕升温，于50℃～55℃反应3小时。反应完全，降温至30℃以下，减压浓缩，将浓缩残留糊状物加入预先冷至0℃～5℃的1000ml水中，继续搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗至中性，干燥得到粗品。所得粗品再用乙酸乙酯脱色精制得到甲睾酮46.0g，HPLC纯度98.9%。
实施例三
取100ml甲睾酮母液，加入甲醇继续减压浓缩至粘稠。然后依次加入200ml水和1200ml甲苯，搅拌30分钟，静置分去水层；向甲苯层中加入10g氢氧化钠溶于200ml水的溶液，搅拌30分钟，静置分去碱水层，重复碱水洗涤操作一次；再用200ml×4水洗涤至中性，甲苯层升温回流分水1小时，至无水分出，降温至40℃～45℃。
向分水后的甲苯溶液中加入35ml原甲酸三乙酯、45ml无水乙醇、0.7g吡啶氢溴酸盐，于40℃～45℃保温反应6小时，加入2ml三乙胺，减压浓缩至糊状，冷冻降温至5℃以下，过滤，干燥得69.7g中间体物料。
向反应瓶中加入12g镁屑、400ml四氢呋喃、0.1g碘粒，搅拌升温至40℃，开始于40℃～45℃通入一氯甲烷直至镁屑全部反应完全，继续于40℃～45℃保温反应1小时，冷却至10℃以下，得到格氏试剂；
向上述格氏试剂中滴加入69.7g中间体物料溶于200ml四氢呋喃的溶液，控制滴加温度10℃～15℃。加毕，继续于55℃～60℃保温反应25小时。降温，于10℃～15℃滴加30ml水，然后继续于10℃～15℃滴加由40ml质量百分比浓度为36%的盐酸和100ml水配制的溶液，调pH值为2～3。加毕升温，于50℃～55℃反应2小时。反应完全，降温至30℃以下，减压浓缩，将浓缩残留糊状物加入预先冷至0℃～5℃的1000ml水中，继续搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗至中性，干燥得到粗品。所得粗品再用乙酸乙酯脱色精制得到甲睾酮44.5g，HPLC纯度98.8%。

Claims (8)

1.一种从甲睾酮母液中回收甲睾酮的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
⑴将甲睾酮粗品纯化处理的过程中产生的甲睾酮母液，加入甲醇继续减压浓缩至粘稠，得到甲睾酮母液残留物，向残留物中依次加入水和有机溶剂，搅拌、静置分去水层，用碱的水溶液对有机溶剂层进行洗涤，再用水至中性，然后将水洗后的溶液进行回流分水，至无水分出；
⑵向步骤⑴分水后的溶液中加入原甲酸三乙酯、无水乙醇，在酸催化作用下进行保温反应，反应完全，加入碱，浓缩至糊状，冷冻，过滤，干燥得中间物料；
⑶向格氏试剂中滴加入中间物料溶解于四氢呋喃的溶液，滴加完毕继续加成保温反应至完全，然后将用水稀释的无机酸滴加入加成反应液中，加毕继续水解保温反应，反应结束，去除溶剂，过滤，水洗，干燥，精制得到甲睾酮产品。
2.根据权利要求1所述的一种从甲睾酮母液中回收甲睾酮的方法，其特征在于：所述步骤⑴中的有机溶剂为甲苯或苯。
3.根据权利要求1所述的一种从甲睾酮母液中回收甲睾酮的方法，其特征在于：所述步骤⑴中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
4.根据权利要求1所述的一种从甲睾酮母液中回收甲睾酮的方法，其特征在于：所述步骤⑵中的酸催化剂为吡啶盐酸盐或吡啶氢溴酸盐。
5.根据权利要求1所述的一种从甲睾酮母液中回收甲睾酮的方法，其特征在于：所述步骤⑵中保温反应温度为35℃～45℃。
6.根据权利要求1所述的一种从甲睾酮母液中回收甲睾酮的方法，其特征在于：所述步骤⑵中的碱为三乙胺或吡啶。
7.根据权利要求1所述的一种从甲睾酮母液中回收甲睾酮的方法，其特征在于：所述步骤⑶中加成保温反应温度为45℃～65℃。
8.根据权利要求1所述的一种从甲睾酮母液中回收甲睾酮的方法，其特征在于：所述步骤⑶中的无机酸为盐酸或硫酸。
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