CN106589032A - 一种甲睾酮母液的处理方法 - Google Patents

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刘玉亭
付林
曾建华
徐明琴
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田玉林
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    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
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Abstract

本发明公开了一种甲睾酮母液的处理方法，包括以下步骤：⑴将甲睾酮母液加入乙酸乙酯蒸出溶剂，然后加入混合溶剂、丙酮氰醇和有机脂肪胺进行反应得到中间体物料；⑵将步骤⑴得到的中间物料加入甲醇，搅拌均匀后加入碱水进行反应，得到4‑雄烯二酮粗品；4‑雄烯二酮粗品再进行精制，经浓缩、冷冻、过滤得到4‑雄烯二酮精品；4‑雄烯二酮粗品精制过程中过滤得到的滤液经浓缩、冷冻、过滤、重结晶得到甲睾酮。通过本明方法降低了激素类废弃物的排放，减少了对环境的污染；可回收得到4‑雄烯二酮和甲睾酮，4‑雄烯二酮回收品可再次利用，生产甲睾酮，避免了资源的浪费，大幅降低了生产成本。

Description

一种甲睾酮母液的处理方法
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种甲睾酮母液的处理方法。
背景技术
甲睾酮（17α-甲基-17β-羟基雄甾-4烯- 3酮）的结构式为：
甲睾酮作为雄激素类药物，临床适用于促进男性性器官及副性征的发育并维持其正常功能；女性的机能性子宫出血及迁移性乳腺癌等。该甾族化合物同时也是制备美雄酮、4-氯美雄酮、氟甲睾酮、4-羟基甲睾酮等多种药物的重要中间体，市场应用十分广泛。甲睾酮是以4-雄烯二酮（4-雄甾烯-3，17-二酮）为原料，依次进行3-位酮基保护、17-位酮基格氏加成、水解等反应得到粗品，再于溶剂中重结晶制备得到产品。
在甲睾酮工业化生产中，在对甲睾酮粗品纯化处理的过程中会产生本发明的甲睾酮母液。甲睾酮粗品通过溶剂溶解，然后经过热虑、浓缩、冷冻、离心等步骤，离心分离出精品后，滤液再经浓缩蒸出有机溶剂后得到的粘稠物料即为本发明的甲睾酮母液。甲睾酮是重要的甾体激素药物，同时也是多种甾体药物的中间体，市场需求旺盛，随着工业化生产的进行，产生的母液也不断增多。甲睾酮母液的特征为：
（1）数量多，析出结晶缓慢，含有大量溶剂；
（2）母液中的主要成分为4-雄烯二酮、甲睾酮和17α-羟基-17β-甲基雄甾-4烯- 3酮（甲睾酮的异构体），以及少量的3，17-二甲基-雄甾-4烯- 3，17-二醇和其它杂质。其中4-雄烯二酮含量约为40%～45%，甲睾酮含量约为30%～35%，甲睾酮的异构体约为10%～15%；
（3）从母液中通过重结晶方式回收甲睾酮极其困难，经过多次重结晶也无法得到质量符合要求的产品。
甲睾酮母液母液处理难度大，通常将母液经简单处理后排入环境，不仅造成资源浪费、带来污染环境、还因为母液中含有的激素类物质会对生态环境带来很大的危害。目前国内外没有公开报道针对甲睾酮母液的回收处理工艺。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种甲睾酮母液的处理方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种甲睾酮母液的处理方法，包括以下步骤：
⑴将甲睾酮粗品纯化处理的过程中产生的甲睾酮母液，加入乙酸乙酯继续减压浓缩至粘稠，然后加入混合溶剂，搅拌溶清后加入丙酮氰醇和有机脂肪胺，保温反应完全，浓缩、冷冻、过滤、干燥得中间体物料；
⑵将步骤⑴得到的中间物料加入到甲醇中，搅拌均匀，滴加碱的水溶液，保温反应完全，过滤，向滤液中滴加酸的水溶液中和至pH6～7，浓缩、水析、过滤、水洗、干燥得4-雄烯二酮粗品，4-雄烯二酮粗品于乙酸乙酯中搅拌溶解，浓缩至糊状，冷冻、过滤得到的固体结晶为4-雄烯二酮；过滤分离的滤液浓缩至粘稠、冷冻、过滤得到的固体为甲睾酮二次粗品，甲睾酮二次粗品重结晶得到甲睾酮。
按上述方案，所述步骤⑴中的混合溶剂为乙酸乙酯-石油醚，其体积比为1：2～1，所用石油醚为沸程规格为60℃～90℃的石油醚。
按上述方案，所述步骤⑴中混合溶剂的用量为：混合溶剂的体积为粘稠甲睾酮母液体积的1～3倍。
按上述方案，所述步骤⑴中有机脂肪胺为三乙胺或二乙胺。
按上述方案，所述步骤⑴中保温反应温度为35℃～45℃。
按上述方案，所述步骤⑵中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
按上述方案，所述步骤⑵中保温反应温度为50℃～55℃。
按上述方案，所述步骤⑵中的酸为乙酸。
本发明的优点在于：发明工艺可有效降低激素类废弃物的排放，减少对环境的污染；将难以处理的甲睾酮母液通过简便可行的方法回收得到有用的中间体和甲睾酮产品，避免了资源的浪费，大幅降低了生产成本；回收得到的4-雄烯二酮纯度高，可再次利用，直接作为原料用于生产甲睾酮。
具体实施方式
以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。
实施例一
取100ml甲睾酮母液，加入乙酸乙酯继续减压浓缩至粘稠。然后加入40ml乙酸乙酯和60ml石油醚搅拌溶清，继续加入50ml丙酮氰醇和16ml二乙胺，升温于40℃～45℃保温反应28小时。减压浓缩至粘稠，冷冻降温至5℃以下，过滤、干燥得65.8g中间体物料；
将上步反应得到的65.8g中间体物料加入到350ml甲醇中，搅拌均匀，于25℃～30℃滴加16 g氢氧化钾溶于50ml水的溶液，升温于50℃～55℃保温反应3小时。过滤，向滤液中滴加乙酸的水溶液中和至pH6～7。减压浓缩至糊状、加水水析、过滤、水洗中性，干燥得4-雄烯二酮粗品，将4-雄烯二酮粗品加入到150ml乙酸乙酯中，升温于50℃～55℃搅拌溶解，减压浓缩至糊状，冷冻降温至0℃以下，过滤得到的固体结晶为4-雄烯二酮，再经烘干得到32.9g4-雄烯二酮，HPLC纯度97.1%；过滤分离的滤液浓缩至粘稠、冷冻降温至0℃以下，过滤得到的固体为甲睾酮二次粗品，甲睾酮二次粗品于乙酸乙酯中重结晶得到18.8g甲睾酮，HPLC纯度98.9%。
实施例二
取100ml甲睾酮母液，加入乙酸乙酯继续减压浓缩至粘稠。然后加入100ml乙酸乙酯和100ml石油醚搅拌溶清，继续加入44ml丙酮氰醇和8ml三乙胺，升温于35℃～40℃保温反应25小时。减压浓缩至粘稠，冷冻降温至5℃以下，过滤、干燥得68.3g中间体物料；
将上步反应得到的68.3g中间体物料加入到350ml甲醇中，搅拌均匀，于25℃～30℃滴加20 g氢氧化钠溶于60ml水的溶液，升温于50℃～55℃保温反应3.5小时。过滤，向滤液中滴加乙酸的水溶液中和至pH6～7。减压浓缩至糊状、加水水析、过滤、水洗中性，干燥得4-雄烯二酮粗品，将4-雄烯二酮粗品加入到150ml乙酸乙酯中，升温于50℃～55℃搅拌溶解，减压浓缩至糊状，冷冻降温至0℃以下，过滤得到的固体结晶为4-雄烯二酮，再经烘干得到33.5g4-雄烯二酮，HPLC纯度97.3%；过滤分离的滤液浓缩至粘稠、冷冻降温至0℃以下，过滤得到的固体为甲睾酮二次粗品，甲睾酮二次粗品于乙酸乙酯中重结晶得到17.6g甲睾酮，HPLC纯度99.0%。
实施例三
取100ml甲睾酮母液，加入乙酸乙酯继续减压浓缩至粘稠。然后加入100ml乙酸乙酯和200ml石油醚搅拌溶清，继续加入48ml丙酮氰醇和9ml三乙胺，升温于35℃～40℃保温反应24小时。减压浓缩至粘稠，冷冻降温至5℃以下，过滤、干燥得67.5g中间体物料；
将上步反应得到的67.5g中间体物料加入到350ml甲醇中，搅拌均匀，于25℃～30℃滴加18 g氢氧化钠溶于50ml水的溶液，升温于50℃～55℃保温反应4小时。过滤，向滤液中滴加乙酸的水溶液中和至pH6～7。减压浓缩至糊状、加水水析、过滤、水洗中性，干燥得4-雄烯二酮粗品，将4-雄烯二酮粗品加入到150ml乙酸乙酯中，升温于50℃～55℃搅拌溶解，减压浓缩至糊状，冷冻降温至0℃以下，过滤得到的固体结晶为4-雄烯二酮，再经烘干得到33.1g4-雄烯二酮，HPLC纯度97.0%；过滤分离的滤液浓缩至粘稠、冷冻降温至0℃以下，过滤得到的固体为甲睾酮二次粗品，甲睾酮二次粗品于乙酸乙酯中重结晶得到19.1g甲睾酮，HPLC纯度98.7%。

Claims (8)

1.一种甲睾酮母液的处理方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
⑴将甲睾酮粗品纯化处理的过程中产生的甲睾酮母液，加入乙酸乙酯继续减压浓缩至粘稠，然后加入混合溶剂，搅拌溶清后加入丙酮氰醇和有机脂肪胺，保温反应完全，浓缩、冷冻、过滤、干燥得中间体物料；
⑵将步骤⑴得到的中间物料加入到甲醇中，搅拌均匀，滴加碱的水溶液，保温反应完全，过滤，向滤液中滴加酸的水溶液中和至pH6～7，浓缩、水析、过滤、水洗、干燥得4-雄烯二酮粗品，4-雄烯二酮粗品于乙酸乙酯中搅拌溶解，浓缩至糊状，冷冻、过滤得到的固体结晶为4-雄烯二酮；过滤分离的滤液浓缩至粘稠、冷冻、过滤得到的固体为甲睾酮二次粗品，甲睾酮二次粗品重结晶得到甲睾酮。
2.根据权利要求1所述的一种甲睾酮母液的处理方法，其特征在于：所述步骤⑴中的混合溶剂为乙酸乙酯-石油醚，其体积比为1：2～1，所用石油醚为沸程规格为60℃～90℃的石油醚。
3.根据权利要求1或2所述的一种甲睾酮母液的处理方法，其特征在于：所述步骤⑴中混合溶剂的用量为：混合溶剂的体积为粘稠甲睾酮母液体积的1～3倍。
4.根据权利要求1所述的一种甲睾酮母液的处理方法，其特征在于：所述步骤⑴中有机脂肪胺为三乙胺或二乙胺。
5.根据权利要求1所述的一种甲睾酮母液的处理方法，其特征在于：所述步骤⑴中保温反应温度为35℃～45℃。
6.根据权利要求1所述的一种甲睾酮母液的处理方法，其特征在于：所述步骤⑵中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
7.根据权利要求1所述的一种甲睾酮母液的处理方法，其特征在于：所述步骤⑵中保温反应温度为50℃～55℃。
8.根据权利要求1所述的一种甲睾酮母液的处理方法，其特征在于：所述步骤⑵中的酸为乙酸。
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