DE2649097A1 - Verfahren zur herstellung von corticoidderivaten und corticoidderivate - Google Patents
Verfahren zur herstellung von corticoidderivaten und corticoidderivateInfo
- Publication number
- DE2649097A1 DE2649097A1 DE19762649097 DE2649097A DE2649097A1 DE 2649097 A1 DE2649097 A1 DE 2649097A1 DE 19762649097 DE19762649097 DE 19762649097 DE 2649097 A DE2649097 A DE 2649097A DE 2649097 A1 DE2649097 A1 DE 2649097A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- steroid
- following formula
- compound
- reaction
- trimethylsiloxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0092—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Patentanwälte Dipl.-Ing. H. Veickmawn, Divl.-Phys. Dj,JL ]
HWEMY Dipl.-Ing. E A.¥eickmann, DiPL.-CHEJir.%. ]
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 3921/22
S.I.R.S., Inc. Via Terrazzano 77, 20017 Rho (Milano) / Italien
Verfahren zur Herstellung von Corticoidderivaten und Corticoidderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung von Steroiden, die eine 11ß-OH-Gruppe enthalten, in wirksame
Cortlcoide (Corticosteroide) mit einem oder mehreren Substituenten
wie 6ocF, I6a,17oc-Hydroxy oder Isopropyliden-dioxy,
1 A
16α- oder i6ß-Methyl,A ' durch Umsetzung des 11ß-Hydroxysteroids
mit einem Trichlormethylsiloxansteroid. Dabei wird der üblicherweise reaktionsfähige 11-Substituent gegenüber
einer Reihe von Reaktionen inert. Anschließend werden eine oder mehrere der gewünschten, oben angegebenen Substituenten
in das Steroidmolekül eingeführt. Zur Regenerierung des 11ß-Hydroxysubstituenten
wird die Siloxygruppe anschließend hydrolysiert.
Viele der Trimethylsiloxysteroide sind neue Verbindungen.
Die Siloxane können selektiv durch Umsetzung des feinverteilten Steroids mit 40- bis 60%iger wäßriger HF gespalten
werden.
7 0 9 8 19/1039 original inspected
'40-
In der Pharmazie werden Steroide, die durch Anwesenheit eines 11ß-Hydroxysubstituenten charakterisiert sind, vielfachverwendet.
Beispiele hierfür sindDexamethason, Betamethason,
Flucortilon, Triamcinolon und viele andere wirksame anti-inflammatorische Mittel. Wenn jedoch einmal der 11ß-Hydroxysubstituent
in dem Steroidraolekül vorhanden ist, verursacht
seine Anwesenheit Schwierigkeiten bei der Umwandlung des Steroids in viele der gewünschten, pharmazeutisch aktiven
Verbindungen. Viele Syntheseverfahren, die hohe Ausbeuten bei den mehrstufigen Umwandlungen bei Steroiden der Pregnanreihen
ergeben, können in großem Maßstab bei Cortico-Steroiden nicht verwendet werden. Dies ist einer der Gründe, der bewirkt,
daß als Ausgangsmaterial für viele Cortico-Steroide Diosgenin anstelle von Hecogenin verwendet wird. Nachdem Diosgenin immer
schwieriger zugänglich wird, hat man erneut versucht, Hecogenin (ein Nebenprodukt bei der Sisalkultivation) als Ausgangsmaterial
für die Herstellung wirksamer Cortico-Steroide zu verwenden.
In der US-PS 3 876 633 wird ein Verfahren beschrieben, nach dem viele Corticoide aus Hecogenin hergestellt werden
können. Die Reaktionsstufen, die darin beschrieben werden, verlaufen über 3ß-Acyloxy-5a-pregna-9(1i),i6-dien-20-on.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß eine wirksame Umwandlungssequenz möglich ist, selbst wenn der
11ß-Hydroxysubstituent (der ebenfalls in den End-Cortico-Steroidprodukten
vorhanden ist) am Molekül bei den ersten Stufen eines mehrstufigen Umwandlungsverfahrens vorhanden ist.
Erfindungsgemäß werden Syntheseverfahren mit 11B-OH-Steroiden
durchgeführt, während die 11-Stellung durch eine Trimethylsiloxygruppe, d.h. eine 11 B-O-Si(CH^)-,-Gruppe, geschützt
bzw. maskiert bzw. blockiert ist (diese Ausdrücke werden im folgenden synonym verwendet). Es wurde gefunden,
daß die Trimethylsiloxygruppe selektiv und quantitativ einge-
709819/1039
— jf —
-4/1.
führt und entfernt werden kann. Es wurde weiterhin gefunden, daß die Anwesenheit dieser Schutzgruppe bei Reaktionssequenzen
"bevorzugt ist, bei denen das Steroidmolekül umgewandelt wird und eine oder mehrere der folgenden Gruppen
eingeführt werden: 6ocF, 16,17-OH, 160C-CH3, A 1 >Z\
Ein geeignetes Ausgangsmaterial für die Durchführung der vorliegenden Erfindung ist Hydrocortison selbst oder
sein 21-Acetat. In diesem Zusammenhang wird auf die GB-PS 1 227 992 verwiesen, in der die Bildung von 11B-O-Si(CH3J3-hydrocortison-acetat
durch Umsetzung von Hydrocortisonacetat mit Trimethylchlorsilan in Pyridinlösung beschrieben wird.
In der britischen Patentschrift wird nun vorgeschlagen, die 17oc-OH-Gruppe zu verestern und danach die 11ß-Hydroxygruppe
wiederherzustellen. Die Anmelderin der britischen Patentschrift hat offensichtlich nicht erkannt, daß durch die Verwendung
von Trimethylsiloxy-Schutzgruppen bei vielstufigen Syntheseverfahren aktivere Verbindungen als Hydrocortisonester erhalten
werden oder daß dadurch eine mehrstufige Synthese der aktiven Verbindungen durchgeführt werden kann, die nicht über
Hydrocortison (als Zwischenprodukt) verläuft.
Erfindungsgemäß kann· eine Gruppe von Reaktionssequenzen bzw. mehrstufigen Umsetzungen durchgeführt werden,
indem man ein 11ß-0-Si(CH^)3-Derivate bestimmter Zwischenprodukte
herstellt. Einzelne, als wirksam bekannte Umwandlungsreaktionen können mit den Hß-O-SiCCH^K-Verbindungen durchgeführt
werden, beispielsweise bevorzugt die folgenden:
(1) Umwandlung eines 3-Keto-4-en-Steroids in das entsprechende
3-Acetoxy-4,6-dien-Steroid,
(2) Umsetzung von 3-Acetoxy-4,6-dien-Steroid mit Perchlorylfluorid
unter Bildung von 3-Keto-4-en-6~F-Steroid,
(3) Bildung eines 16-En-Steroids durch Eliminierung
eines ^oc-Acetoxy-Substituenten,
709819/1039
(4) Permanganatoxydation eines 16-En-Steroids unterBildung
des entsprechenden i6aOH,17aOH-Steroidsf
(5) DDQ-Dehydrierung unter Bildung eines 1,4-Diens,
(6) Umwandlung eines 16-En-Steroids in das entsprechende
I6oc-Methyl-Steroid.
Diese verschiedenen Umsetzungen sind bevorzugte Reaktionsstufen, die eine Umwandlung von 11ß-Hydroxy-Steroid
in eines mit einem oder mehreren der folgenden Substituenten an dem Steroid ergeben: 6ccF; 1βαΟΗ,17αΟΗ; i6aCH^; Δ 1' .
Es kann Fälle geben, daß nicht jede Reaktion besser ist als eine bekannte Reaktion (wenn man eine Stufe mit einer
vergleichbaren, bekannten Stufe vergleicht), aber die Sequenz, d.h. die Reihenfolge der Reaktionsstufen , die in der vorliegenden
Anmeldung beschrieben wird, ist als Ganzes vorteilhaft. Die erfindungsgemäße Reaktionssequenz ermöglicht eine leichte
Umwandlung von Zwischenprodukten, die sich von Hecogenin ableiten, in potente Corticoide mit einem oder mehreren der
oben angegebenen Substituenten.
Ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die selektive Hydrolyse von Trimethylsiloxanen durch
Umsetzung mit 40- bis 60?äiger wäßriger HF.
Anhand der beigefügten Zeichnungen werden bevorzugte erfindungsgemäße Reaktionssequenzen erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 die Umwandlung von Hydrocortison in Fluprednisolon;
Fig. 2 die Umwandlung von Fluocortilonacetat in Fluandrenolon;
Fig. 3 die Umwandlung in Betamethason oder Dexamethason;
und
Fig. 4 die Unterschiedlichkeit der Ausgangsverbindungen,
die in Triamcinolon oder seine Derivate umwandelt werden können.
709819/1039
2649037
-η.
Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten 11ß-Trimethylsiloxane
werden durch Umsetzung des entsprechenden 11ß-OH-Steroids mit Trimethylchlorsilan in Pyridinlösung
hergestellt. Die Bildung des 11ß-Silyläthers von Hydrocortison
(Verbindung 1, Fig. 1) ist bekannt (vergl. GB-PS 1 227 992). In dieser britischen Patentschrift wird angegeben,
daß die Silylierung die 17«-OH-Gruppe nicht ändert und
daß (innerhalb Grenzen) die 11ß-O-Si(Me)^-Gruppe gegenüber
den starken Acetylierungsbedingungen, die zur Acetylierung der 17 oc-OH-Gruppe erforderlich sind, inert ist.
Wie oben ausgeführt,wurde nun überraschenderweise gefunden,
daß die 11ß-Trimethylsiloxygruppe ebenfalls gegenüber
solchen Bedingungen stabil ist, die zur Enolisierung der Steroide und zu ihrer Fluorinierung verwendet werden. In Fig.1
ist die Umwandlung von Hydrocortison zu Fluprednisolon dargestellt.
Aus Fig. 1 ist erkennbar, daß der Silyläther von Hydrocortison-21-acetat (Verbindung 1) bei starken Enolisierungsbedingungen
das Enolacetat (Verbindung 2) bildet. Die Umsetzung des Enolacetats mit Perchlorylfluorid ergibt das
ö-Fluor-Δ -3-keto-11ß-trimethyl-siloxy (Verbindung 3)· Überraschenderweise
wurde gefunden, daß das Verhältnis von 6oc/6ß-Fluor in dem Produkt etwa 1:1 beträgt. Wird die gleiche
Enolisierungs- und Fluorinierungsreaktionssequenz mit 11-Desoxy-Steroiden durchgeführt, so werden im wesentlichen
100% des 6ß-Fluor-Steroids gebildet. Üblicherweise wird eine getrennte säurekatalysierte Isomerisierung für die Umwandlung
des Steroids in die 6ocF-Konfiguration verwendet.
Bei einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform wird die Silyl-Schutzgruppe anschließend durch säurekatalysierte
Methanolyse entfernt. Die 11ß-Hydroxylgruppe wird regeneriert und gleichzeitig wird das 50-50-Epimergemisch
vollständig zu der 6ctF-Konfiguration von 6oc-Fluorhydro-
709819/1039
COPY
cortison-17,21-diacetat (Verbindung 4) isomerisiert. Das
6a-Fluorhydrocortison-i7,21-diacetat wird dann mit DDQ (2,3-Dichlor-4,5-dicyanobenzochinon)
zu öcc-Fluorprednisolon-^cc,
21-diacetat (Verbindung 5) dehydriert, welches seinerseits zu Fluprednisolon (Verbindung 6) verseift wird.
In Fig. 2 ist die Reaktionssequenz für die Herstellung
von Fluocortilon dargestellt. Die Ausgangsverbindung
wird durch Silylierung von 6a-Fluorhydrocortison-17oc,21-diacetat
(Verbindung 4) hergestellt. Anschließend wird die 17«-
OH-Gruppe eliminiert (durch Umsetzung mit Kaliumacetat in Dimethylformamid). Dabei wird das Δ -Steroid (Verbindung 12)
in hoher Ausbeute erhalten. Die Dehydrierung mit DDQ ergibt das Trien (Verbindung 13)· Die Trimethylsiloxy-Schutzgruppe
ist bei den Eliminierungsreaktionsbedingungen und bei den DDQ-Dehydrierungsbedingungen inert. Es wurde weiterhin gefunden,
daß die Silyl-Schutzgruppe gegenüber der Umsetzung mit Lithium-dimethyl-kupfer, das zur Einführung der 16a-Methylgruppe
(Verbindung 14) verwendet wird, inert ist. Diese Alkylierungsreaktion ist für andere i6-En-20-keto-Steroide
bekannt(R.Philippson, B. Acksteiner, P.E. Schulze, Offenlegungsschrift
2 230 287, angemeldet am 16. Juni 1972). Wird die Silyl-Schutzgruppe der Verbindung 14 hydrolysiert, so
wird Fluocortilon (Verbindung 15) erhalten.
In Fig. 2 wird weiterhin die Umwandlung von 16-En (Verbindung 12) zu Fluorandrenolon erläutert. Wird 16-En
in Kaliumpermanganat in einem Rohrreaktor behandelt, so erhält man das I6a,17cc-Diol (Verbindung 16), wobei die 11ß-Silyl-Schutzgruppe
intakt bleibt. Die Säurehydrolyse der Schutzgruppe und die Verseifung des 21-Esters ergibt die Tetrol-Verbindung
17 (Fluorandrenolon), die ihrerseits nach bekannten Veresterungsverfahren in Cordran überführt wird.
Die in den Fig. 1 und 2 dargestellten Reaktionssequenzen umfassen Umwandlungen, bei denen in das 11ß-Hydroxy-
7098 19/1039
COPY
Steroid eine oder mehrere der folgenden Gruppen eingeführt
werden: 6aF, I6a,17a-Hydroxy, 16α-Methyl,^ 1' . Andere, im
folgenden erläuterte ReaktionsSequenzen umfassen die Einführung
von löa^ya-Isopropylidendioxy- und I6ß-Methylgruppen.
Die Inertheit der Trimethylsilyläther-Schutzgruppe gegenüber den einzelnen Reaktionen ist überraschend und sehr
günstig, da praktisch alle Reaktionen, die gewünscht werden, durchgeführt werden können. In der Vergangenheit hat die Anwesenheit
einer 11ß-Hydroxygruppe am Zwischenprodukt die Verwendung von denen ausgeschlossen, von denen angenommen
wurden, daß sie im technischen Maßstab die besten Umsetzungen sind für die Einführung der oben angegebenen funktionellen
Gruppen in leicht verfügbare 11ß-OH-Steroide wie Hydrocortison
und Zwischenprodukte, die sich von Hecogenin ableiten.
Hinsichtlich der Einführung der 6F-Gruppe in das Steroidmolekül (wie in Fig. 1 dargestellt) nimmt man an. daß
die beste Reaktionssequenz die ist, daß man mit einem\
3-Keton beginnt und ■
(1).das /\^'5-Enolacetat bildet,
(2) mit Perchlorylfluorid unter Bildung des 6-F-Derivats umsetzt,
(3) zu der 6ccF-Konfiguration isomerisiert.
Der obige direkte Weg, der mit hoher Ausbeute verläuft, ist mit Steroiden, die eine 1Iß-Hydroxygruppe enthalten,
nicht durchführbar. Die 11ß-0H-Gruppe wird während der zur
Bildung des Λ. -5^ -Enolacetats verwendeten Bedingungen ebenfalls
acetyliert. Als Regel gilt, daß die 11ß-Acetoxygruppe
nicht mit hoher Ausbeute hydrolysiert werden kann. Aus diesem Grund konnten viele wichtige Produkte, die 6oc-Fluor-11ßhydroxy-Gruppierungen
enthalten (Fluprednisolon, Fluorandrenolid, Flucortolon), aus Hydrocortison durch ein direktes Verfahren,
das mit hoher Ausbeute abläuft, wie oben angegeben, nicht hergestellt werden. Der Schutz der 11ß-Hydroxylgruppen
7098 19/1039
COPY
264909?
durch Trimethylsilylätherderivate ermöglicht nun die Synthese
vieler wichtiger 6ocF-Steroidprodukte aus Hydrocortison nach
einem einfachen und wirkungsvollen Weg.
Bei der Durchführung der in den Fig. 1 und 2 dargestellten Umwandlungen werden bei den Verfahren verschiedene
Vorteile beobachtet.
(1) Bildung von Enolacetat und 17a-Acetat. Es ist bekannt,
daß die 17 cc-Hydr oxy gruppe eines Hß-Trimethyl-siloxangeschützten
Hydrocortison-21-acetats acetyliert werden kann (vergl. GB-PS 1 227 992, wie oben erwähnt) ohne unerwünschte
Umsetzung der Hß-Trimethylsiloxygruppe. Es ist jedoch überraschend,
daß wesentlich stärkere Reaktionsbedingungen von Isopropenylacetat und die Anwesenheit der lOfachen Menge
p-Toluolsulfonsäure-Katalysator den Enolacetat-trimethylsilyläther
(Verbindung 2) in fast quantitativer Ausbeute ergibt.
(2) Fluorinierung des Enolacetats mit Perchlorylfluorid.
Es wurde bereits erwähnt, daß das Zwischenreaktionsprodukt von Enolacetat mit FClCU (Verbindung 3) ein 6<xF/6ß-Epimerenverhältnis
von etwa 1:1 entsprechend der TLC-Analyse zeigt. Eine ähnliche Umsetzung an Steroiden mit entweder
keinem 11ß-Substituenten oder mit einem Substituenten geringer
Masse ergibt bis zu 100% 6ßF. Die ocF-Bevorzugung kann
auf eine Verschiebung auf die ß-Seite des Moleküls bei dem Angriff zurückzuführen sein. Welches auch immer der Grund
für das günstigere 6a/6ßF-Verhältnis ist, die gewünschte Konsequenz ist die, daß die mühevolle Isomerisierungsreaktionsstufe,
die zur Umwandlung des 6ij-Fluor-Epimerengemisches
in das Steroid mit dem gewünschten 6a-Epimer verwendet wird, vermieden werden kann; (als getrennte Stufe). Die Umwandlung
des Epimerengemisches, das bei der Fluorinierung (Verbindung
3) erhalten wird, in das 6aF-Epimer findet gleichzeitig mit der durch Säure katalysierten Methanolyse statt, die zur
709819/1039
- sr-
Regenerierung der 11ß-Hydroxygruppe und zur Bildung der Verbindung
4 verwendet wird. Derartige günstige kinetische Bedingungen sind für Sequenzen in großem Maßstab vorteilhaft.
Das Fluoratom ist klein, und zwischen den 6a- und 6ß-Fluor-Steroidepimeren existieren niedrige Energiedifferentiale.
Aus diesem Grund verläuft die übliche Isomerxsierungsreaktion langsam und hört bei einer bestimmten Einstellung
des Gleichgewichts auf. Das an 6oc-Fluor reiche Mutterlaugenmaterial
wird zurück zu der Isomerxsierungsreaktion geführt. Beginnt man mit einem 50-50-Epimerengemisch, so ist dies ein
wesentlicher Vorteil, insbesondere wenn die Isomerisierung während der hydrolytischen Regenerierung der 11ß-0H-Gruppe
auftritt.
(3) Dehydrierungsreaktion mit DDQ.' Wenn eine 2,3-Dichlor-4,5-dicyanobenzochinon-Dehydrierung
mit einem 11ß-Hydroxy-Steroid bei üblichen Bedingungen (Dioxan, manchmal
werden Säuren zugegeben) verwendet wird, damit die Bildung der 1,4-Diencarbonsäure-3-keto-Struktur begünstigt wird,
finden um die 11ß-Hydroxygruppe gewisse Co-Reaktionen statt.
Die Art dieser Nebenreaktion ist nicht bekannt; man nimmt jedoch an, daß eine Dehydratisierung am C-11 und C-12 zu
einem Enol führt, das zu einer Art 11-Keto-Verbindung umgelagert
wird.
Insbesondere tritt die unerwünschte Umwandlung auf, wenn eine negative.Gruppe wie F an das p-9 gebunden ist. Beispielsweise
ist 11ß-Hydroxy-9oc-fluor kein gutes Substrat
für die Einführung des 1,4-Dien-3-keto-Systems. Wenn jedoch die 11-Hydroxygruppe in die Trimethylsilyläthergruppe überführt
wurde, wird die Nebenreaktion der DDQ-Dehydrierung (die zur Bildung eines 11-Keto-Nebenproduktes führt) vollständig
inhibiert. Eine wesentliche Verbesserung tritt bei der Reaktionsausbeute bei 9«-Fluorderivaten auf, das für
die Synthese bekannter Produkt wie Betamethason und Dexamethason wichtig ist. Es ist unbekannt, ob diese Verbesserung
709819/1039
264909?
mit der Unfähigkeit zusammenhängt, die 11-Ketogruppe zu bilden,
oder ob allgemein günstigere Ionenspecies in und um die C-9- und C-11-Stellungen entstehen. Das A -3-Keton
lagert sich in das 1,4-Dien mit DDQ in höherer Ausbeute um
als das 5a-Pregnan-3-keton.
(4) Einführung der ^-Doppelbindung. Die Trimethylsiloxy-Schutzgruppe
ist gegenüber üblichen Bedingungen bei der Eliminierung der 17a-Acetoxygruppe unter Bildung d?r
16-Doppelbindung inert [L. Salce, G. Hazen, E.Schoenewaldt,
J.Org.Chem., 35, 1681 (1970)]. Diese Bedingungen, d.h. Kaliumacetat
in Dimethylformamid bei 110 bis 120°C, ergeben eine gute Umwandlung der Verbindung 11 in 12, wahrscheinlich bedingt
durch die einzigartigen Löslichkeitseigenschaften des Silyläther-Zwischenproduktes in dem Lösungsmittelgemisch, das
für die Verreibung verwendet wird, wodurch eine leichte Isolierung eines reinen Produktes ohne Verlust des Materials
in den Mutterlaugen möglich wird.
(5) Hydroxylierung der 16-Doppelbindung. Die Einführung
von I6a- und 17a-Dihydroxygruppen, z.B. durch Umwandlung
der Verbindung 12 in 16, ist eine wesentliche Stufe bei der Synthese bestimmter Corticoide (z.B. Triamcinolon, Fluocinolon)
Diese Gruppen bilden mit Aceton sehr leicht Acetale. Die sog. Acetonide sind selbst wichtige Corticoide. Für die
Durchführung der Hydroxylierungsreaktion der 16-Doppelbindung
ist Kaliumpermanganat selbst ein Reagens der Wahl (für die Umsetzung mit dem in Aceton gelösten A -Steroid). Die
Trimethylsiloxy-Schuztgruppe ist gegenüber diesem Reagens inert, selbst in Anwesenheit zugefügter Säuren wie Ameisensäure,
solange eine kurze Behandlungszeit für die Steroidlösung mit der Säure enthaltenden Permanganatlösung verwendet
wird, d.h. ein Röhrenreaktor und eine Kontaktzeit von 3 Sekunden. Außerdem muß das Reaktionsprodukt kontinuierlich
abgeschreckt werden, indem man es in ein großes Reservoir an wäßrigem Natriumsulfit oder -bisulfit leitet, das dazu
709819/1039
dient, den pH-Wert etwa neutral zu halten. Mangandioxid fällt aus.
(6) Bildung des Acetonids. Obgleich die Umsetzung
zur Bildung des Acetonidderivats von I6a,i7oc-Diol eine säurekatalysierte
Reaktion ist (Perchlorsäure), kann sie durchgeführt werden, bevor die Silyl-Schutzgruppe entfernt wird, da
an den Silyl-Schutzgruppen keine Nebenreaktion stattfindet.
Aceton ist das Reaktionsmilieu, und es ist nicht ausreichend Wasser vorhanden, damit die Hydrolyse der Silyl-Schutzgruppe
abläuft. Die Löslichkeits- und Kristallisationseigehschaften
der H-Trimethylsiloxy-lojiT-acetonid-Produkte sind günstig,
und dies ergibt eine maximale Ausbeute und hohe Reinheit des Produktes.
(7) Methylierung mit Lithium-dimethy1-kupfer. Es wurde
gefunden, daß das in der DT-OS 2 230 287 (R.Philippson et al, 16. Juni 1972) beschriebene Methylierungsverfahren
mit der i6-En-11ß-trimethylsiloxy-Verbindung 13 durchgeführt
werden kann, ohne gleichzeitigen Verlust der Schutzgruppe unter Bildung des löa-Methyl-Steroids der Verbindung 14.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß das erfindungsgemäße Verfahren, verglichen mit dem bekannten Verfahren, vorteilhafter
ist. Es ist nicht erforderlich, während der Aufarbeitung erneut zu acetylieren, was eine Verlagerung auf die
ß-Seite des Steroidmoleküls durch die massige Trimethylsiloxy-Gruppe
anzeigt. Die 1Ga-Methy1-11ß-trimethylsiloxy-Verbindung
14 besitzt überlegene Kristallisations- und Löslichkeitseigenschaften
wie alle Hß-Trimethylsiloxy-Derivate.
(8) Regenerierung der Hß-Hydroxygruppe. Für die Durchführung der vorliegenden Erfindung ist es wesentlich,
die Grenzen für die Stabilität der Trimethylsiloxyäther während der beabsichtigten Reaktionen festzulegen (so daß
eine unerwünschte Spaltung des Silyläthers vermieden wird,
709819/1039
- ve -
was die gleichfalls unerwünschte Nebenreaktion der 11-Hydroxyfunktionen
bewirkt). Es ist selbstverständlich bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung wichtig, selektive Verfahren
für die Regenerierung der 11ß-Hydroxyfunktion zu
verwenden, nachdem die beabsichtigten Reaktionen erfolgreich durchgeführt wurden. Ohne selektive Verfahren, mit denen die
Siloxygruppe quantitativ gespalten werden kann und bei denen keine Nebenreaktionen an anderen empfindlichen Stellen des
Steroidmoleküls stattfinden, würden die 11ß-Trimethylsiloxyäther
als Reaktionszwischenprodukte nur begrenzte Verwendung
finden. Unglücklicherweise sind die zur Entfernung der Siloxygruppe bekannten Spaltungsreaktionen in vielen Fällen
ungeeignet. Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Trimethylsiloxy-Schutzgruppe ausreichend stabil ist, so daß
die oben beschriebenen Umsetzungen durchgeführt werden können. Jedoch wurden in einigen Fällen die üblichen Reaktionsbedingungen
modifiziert. So wird zum Beispiel (im folgenden Beispiel 1) die Acetylierung der geschützten 17oc-Hydroxyfunktion
gleichzeitig mit der Enolisierung des Δ '"-3-Keto-Molekülteils
in das /χ ' -Dien durchgeführt, ohne Transacetylierung
am C-11 unter Verwendung von Isopropenylacetat/ p-Toluolsulfonsäure-Reagens. Es konnte jedoch die übliche
Aufarbeitung nach der 17a-Acetylierung mit dem üblichen Essigsäureanhydrid/p-Toluolsulfonsäure-Reagens
(folgendes Beispiel 21) nicht verwendet werden. Zur Vermeidung der Spaltung der Silylschutzgruppe wurde dagegen Dimethylformamid, ein
Natriumacetatpuffer, verwendet.
Es wurde gefunden, daß die Bildungsrate und die Stabilität der Silyläther-Schutzgruppe abhängt von dem Substituenten
in der 9a-Stellung und ob der Ring A ein 1,4-Dien-3-on,
ein 4-En-3-on oder ein gesättigtes 5cc-H-3-On ist. Die
für die Acetylierung der 17a-Hydroxygruppe in den Sa-Fluorreihen
geeigneten Bedingungen verursachen eine Acetolyse der Trimethylsiloxy-Schutzgruppe bei den Prednisolonreihen
(1,4-Dien-3-on).
709819/1039
Es ist ein weiteres, wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung, daß ein neues Spaltungsverfahren gefunden
wurde, das darin "besteht, daß ein Hß-Trimethylsiloxyäther
mit 40- bis 60%iger wäßriger Fluorwasserstoffsäure bei Zimmertemperatur behandelt; bevorzugt wird eine Säure mit
einer Konzentration von etwa 47 bis 50% verwendet.
Diese Spaltungsreaktion kann theoretisch nicht erklärt werden. Sie ist heterogen (der Steroid-Reaktionsteilnehmer
liegt in Suspension vor). Die Umsetzung verläuft schnell und erfordert Teilchen mit kleiner Größe. Die Umsetzung
kann durch TLC unter Verwendung kleiner ■Versuchsanordnungen des gleichen Materials und der gleichen Säure
verfolgt werden, und man läßt die Umsetzung äslaufen,bis gerade
unter 100%, z.B. etwa 95%, des Ausgangsmaterials reagiert haben. Wenn die Spaltungsreaktion langer abläuft, werden
andere Reaktionsprodukte gebildet. Das gesamte Material wird von der neutralisierten, wäßrigen Suspension abfiltriert,
und bei einigen Verwendungen des Steroid-Hydrolyseproduktes ist keine Umkristallisation erforderlich. (V/ie aus den Beispielen
10, 12, 16, 19 und 27 erkennbar ist, bestehen in der Reaktionszeit für die vollständige Spaltung Unterschiede.)
Die Spaltungsreaktion ist sehr spezifisch. Beispielsweise kann die Spezifizität dieser Spaltungsreaktion dadurch erläutert
werden, daß bei der Hydrolyse der Verbindung 3 mit HF die Silyl-Schutzgruppe abgespalten wird, daß aber das
6aF/6ßF-Verhältnis in dem Steroidprodukt gleichbleibt. Eine
andere Spaltungsreaktion, d.h. HCl/chlf/Äthanol ist
für die gleichzeitige Spaltung und Isomerisierung erforderlich. Das wäßrige HF-Spaltungsverfahren ist jedoch vollständig
ausreichend, wenn eine Spezifizität bevorzugt ist. Bei der wäßrigen HF-Spaltung bleiben die sehr leicht hydrolysierbaren
21-Äcetoxygruppen wie auch die 17,21-Diacetoxygruppen
der 20-Ketone vollständig intakt. Ähnlich werden die 16,17-Acetonidgruppen
nicht angegriffen, wenn die Spaltungsbehand-
709819/1039
lungszeit geringer ist als es einer 100&Lgen Umwandlung entspricht,
d.h. wenn neutralisiert wird, wenn 95+% des Ausgangsmaterials
reagiert haben, was durch TLC an einem Probeversuch festgestellt wird.
In den Fig. 3 und 4 werden weitere erfindungsgemäße Ausführungsformen erläutert. In diesen Figuren ist dargestellt,
wie die beschriebenen Reaktionen bereits zu einer Reaktionssequenz zusammengefaßt wurden, die für die Synthese häufig
verwendeter Corticoide geeignet ist. Es wird weiterhin erläutert, wie die Zwischenprodukte, die sich von Hecogeriin ableiten,
als Ausgangsmaterialien verwendet werden können. Solche Zwischenprodukte zeichnen sich im allgemeinen durch die Anwesenheit
gesättigter Ringe A und B aus, die trans verbunden sind (d.h. 5aH).
Wie aus Fig. 3 erkennbar ist, wird die Verbindung (Tetrahydro-ß-methason) unter Bildung des 11ß-Trimethylsiloxans,
Verbindung 23, silyliert. Die Dehydrierung mit 2,3-Dichlor-^^-dicyanobenzochinon
(DDQ) in Dioxanlösung ergibt das 1,4-Dien, Verbindung 24. Anschließend wird durch hydrolytische
Spaltung mit wäßriger HF ß-Methason, Verbindung 25, gebildet.
Bei einer vergleichbaren Reihenfolge, die ebenfalls in Fig. 3 dargestellt ist, wird das 16-Methylfluorhydrin,
Verbindung 32, in den Silyläther, Verbindung 33, überführt,
1 4
dann zu dem ^ ' -Dien, Verbindung 34, DDQ-dehydriert und anschließend zu Dexamethason, Verbindung 35, hydrolysiert.
dann zu dem ^ ' -Dien, Verbindung 34, DDQ-dehydriert und anschließend zu Dexamethason, Verbindung 35, hydrolysiert.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
ist die Herstellung von Triamcinolon aus entweder Hecogenin oder aus Prednisolon. In Fig. 4 wird die dabei ablaufende
Reaktionssequenz erläutert.
709819/1039
Eine Ausgangsverbindung 41 ist 11 ß, 17oc-Dihydroxy-21-acetoxy-9oc-fluor-5oc-pregnan-3,20-dion,
eine Verbindung, die von J. Elks, G.H. Phillipps und W.F. V/all in J.Chem.Soc.1958,
4001, beschrieben wird. Diese Verbindung wird in den Trimethylsilyläther,
Verbindung 42, überführt, dann wird die 17oc-Hydroxygruppe
unter Bildung der Verbindung 43 acetyliert, wobei solche Bedingungen verwendet werden, daß um die 3-Ketogruppe
keine Enolacetatbildung auftritt. Anschließend wird das 17oc,21-Diacetat mit Kaliumacetat für die Dimethylformamid-Eliminierungsreaktion
zur Einführung der 16-Doppelbindung
(in hoher Ausbeute) behandelt. Dabei wird die Verbindung 44 erhalten. Das 1,4-Dien-System wird durch Dehydrierung mit
DDQ unter Bildung der Verbindung 45 erhalten.
Die Verbindung 45 wird in das I6a,17cc-Diol, Verbindung
46, in kurzer Zeit, z.B. 3 Sekunden, durch Behandlung in einem Röhrenreaktor mit Kaliumpermanganat überführt.
Die Verbindung 46 kann ihrerseits entweder zu den Verbindungen 47 (d.h. 21-Acetoxy oder 21-Hydroxy) hydrolysiert
werden oder mit Aceton zu dem Acetonid der Verbindung 48 umgesetzt werden, das seinerseits unter Bildung entweder
von 21-Acetoxy oder 21-Hydroxy der Verbindungen 49 hydrolysiert werden kann. Die beiden Verbindungen 47 können mit
Aceton unter entsprechender Bildung des Acetonids der Verbindung 49a oder 49b umgesetzt werden.
Alternativ können die Verbindungen 49 aus Prednisolon hergestellt werden, indem man zuerst Prednisolon, 21-Acetat,
in das 11 ß,9oc-Fluorhydrin davon, Verbindung 51, umwandelt,
dann die 11ß-OH-Gruppe in die Verbindung 52 silyliert, anschließend
das 17a-0H-Steroid unter Bildung der 17«-Acetoxyverbindung
53 acetyliert, anschließend die 17o>Acetoxygruppe
(Kaliumacetat in Dimethylformamid) unter Bildung der 16-Enverbindung
45 eliminiert und dann, wie bereits beschrieben, zu den Verbindungen 47 oder 49 umsetzt.
7 0 9819/1039
26490S7
Die gleiche Reaktionssequenz (d.h. von der Verbindung 51 zur Verbindung 45) kann direkt an Prednisolon,
21-Acetat, zur Bildung der Verbindung 55 (Fig. 4) verwendet werden. Die Verbindungs-45-49-Sequenz, wie beschrieben, kann
ebenfalls zur Herstellung von Prednacinolid oder seinem 21-Acetat
verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Ein Gemisch aus 22g 11ß-Trimethyl-siloxy-17a-hydroxy-21-acetoxy-pregn-4-en-3,20-dion,
Verbindung 1 in Fig. 1 (hergestellt gemäß Beispiel III der GB-PS 1 227 992), 2,2 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
und 88 ml Isopropenylacetat wird 1,5 h am Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Dann werden 3 g
wasserfreies Natriumacetat zugegeben und das Reaktionsgemisch wird mit 140 ml Methylisobutylketon verdünnt.
Die überstehende Lösung wird von den Salzkristallen abdekantiert. Die entstehende Lösung wird zweimal, jedesmal
mit 200 ml Wasser, dann einmal mit 200 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem semi-kristallinen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand
kann bis zur Gewichtskonstanz bei 40°C/20 mmHg getrocknet werden. Er wird dann als Ausgangsmaterial für die folgenden
Umwandlungen verwendet. Aus dem Rückstand kann reines 11ß-Trimethylsiloxy-3,1.7
a, 21 - triacetoxy-pregna-3,5-dien-20-on (Verbindung 2) folgendermaßen hergestellt werden.
Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Benzol gelöst und auf eine Säule aus Silikagel gegeben. Das Produkt
wird mit Benzol/Äthylacetat (19:1) eluiert. Man erhält einen kristallinen Rückstand, der beim Verreiben mit Methanol, das
709819/1039
eine Spur Pyridin enthält, das reine Enolacetat mit einem
Fp. von etwa 148 bis 16O°C ergibt.
IR: 1760, 1740, 1240, 1070, 845 cm"1.
Zu einer Lösung aus 26 g Enolacetat-Rückstand, wie in Beispiel 1 beschrieben (i1ß-Trimethyl-siloxy-3,17a,21-triacetoxy-pregna-3,5-d.ien-20-on),
in 400 ml Aceton gibt man eine Lösung aus 10 g wasserfreiem Kaliumacetat in 240 ml
absolutem Äthanol. Die entstehende Lösung wird auf r30° gekühlt,
mit einem Perchlorylfluorid-Strom 1 h behandelt,
und die Temperatur wird im Bereich von -30 bis -20° gehalten. Das Reaktionsgemisch wird 60 h innerhalb dieses Temperaturbereichs
gehalten und dann wird durch Eingießen in 8 1 Eis-Wasser, das 20 g Natriumsulfit enthält, ein Niederschlag ausgefällt.
Nach 1 stündigem Stehen wird der feine Niederschlag abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz
getrocknet (22 g). Eine chromatographische Dünnschichtuntersuchung (Benzol-Äther 7:3) zeigt die Anwesenheit
von zwei Produkten in etwa gleichen Mengen, die als epimeres 6a- und 6ß-Paar der Verbindung 3 (d.h. 11ß-Trimethylsiloxy-17a,21-diacetoxy-6a-fluor-pregn-4-en-3,20-dion)
identifiziert werden.
24 g des epimeren 6aß-Gemisches, wie in Beispiel 2
beschrieben, werden in 1,2 1 Chloroform gelöst (das durch Zugabe von 0,6% Äthanol vom Lieferanten stabilisiert wurde).
Diese Lösung wird auf -400C gekühlt, mit wasserfreiem Chlorwasserstoff
gesättigt und während einer Zeit von 2 h bei -30° gehalten. Die Lösung wird mit 3 1 Wasser und 1 1 wäßriger
gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur
Trockene eingedampft* Das kristalline Produkt, die Verbindung
709819/1039
XSr-
4 (d.h. iiß-Hydroxy-^a^i-diacetoxy-öoc-fluor-pregn^-en-3,20-dion)
wird aus Äthylacetat erhalten; Fp. etwa 231 bis 2340C; optische Drehung wurde nicht bestimmt; charakteristische
IR-Banden: 3520, 1750, 1730, 1670, 1620, 1240 cm"1.
Ein Gemisch aus 3 g 11ß-Hydroxy-17a,21-diacetoxy-6a-fluor-pregn-4-en-3,20-d"ion
(Verbindung 4, Produkt von Beispiel 3), 2,5 g 2,3-Dichlor-4,5-dicyanobenzochinon und
30 ml Dioxan wird 2 h am Rückfluß erhitzt. Die entstehende,
dunkelgefärbte Suspension wird abgekühlt, aus Dichlor-dicyanohydrochinon
abfiltriert und dann zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in Chloroform gelöst und
durch neutrales Aluminiumoxid (50 g) filtriert. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
kristallisiert aus Methanol in Form farbloser Prismen, Fp. 235 bis 2400C,λ 241 run (C ^ 14 200). Die analytische
Probe von 11ß-Hydroxy-i7a,21-diacetoxy-6a-fluor-pregna-1,4-dien-3f20-dion
(Verbindung 5) wird durch weitere Umkristallisation aus Methanol erhalten.
Dieses Produkt von Beispiel 4 kann in Fluoprednisolon gemäß dem folgenden Verfahren (US-PS 2 860 149, CA 91959,
14.1.57) überführt werden: Zu einer Suspension aus 700 mg dieses 17<x,21-Diacetats in 7 ml Methanol gibt man unter Rühren
und reinem Stickstoff bei 23° eine Lösung aus 130 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat in 1,5 ml Wasser (diese Lösung war zur
Entfernung von Sauerstoff gekocht worden und dann unter reinem Stickstoff abgekühlt worden). Das Reaktionsgemisch wird
in Stickstoffatmosphäre 60 min bei 23 bis 25° gerührt. 2 bis
3 Tropfen Essigsäure werden zugegeben und dann weiter gerührt, bis die Entwicklung von Kohlendioxid aufhört. Das Produkt
aus Salz enthaltendem Wasser ausgefällt, die Feststoffe werden abfiltriert, auf dem Filter mit Wasser gewaschen, gesammelt
und getrocknet.
709819/1039
Das Gewicht des Rohproduktes liegt etwas unter dem Gewicht, das der quantitativen Ausbeute entspricht. Umkristallisation
aus Aceton ergibt das Triol der Verbindung 6: 11 ß, 17oc,21 -Trihydroxy-6a-fluor-pregna-1,4-dien-3,20-dion, bekannt
als Fluprednisolon, Fp. 207 bis 210°, [«]„ +92·°.
Zu einer Lösung aus 7,0 g 11ß-Hydroxy-17a,21-diacetoxy-6oc-fluor~pregn-4-en-3,20-dion
(Verbindung 4) , erhalten gemäß Beispiel 3, in 16 ml trockenem Pyridin gibt man 3 ml
Trimethylchlorsilan. Das Gemisch wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 200 ml Methylisobutylketon verdünnt.
32 ml 6n Schwefelsäure werden unter Rühren und Kühlen zugegeben. Das Gemisch kann sich verfestigen. Die organische Schicht
wird abgetrennt und nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, 10%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit
Wasser gewaschen. Die Konzentration auf ein geringes Volumen unter vermindertem Druck ergibt eine kristalline Aufschlämmung,
aus der 8,05 g 11ß-Trimethylsiloxy-17^,21-diacetoxy-6a-fluorpregn-4-en-3,20-dion
(Verbindung 11) erhalten werden.
Ein Gemisch aus 4,0 g 11ß-Triraethylsiloxy-17a,21-diacetoxy-6cc-fluor-pregn-4-en-3,20-dion
(von Beispiel 5), 2 g wasserfreiem Kaliumacetat und 10 ml Dimethylformamid wird 4 h
bei 110 bis 120° in einer Stickstoffatmosphäre erwärmt. Das
Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in 60 ml Eis und Wasser gegossen. Die Feststoffe werden nach 2stündigem Stehen abfiltriert,
auf dem Filter mit Wasser gewaschen und getrocknet. Verreiben dieses Materials mit Aceton-Äther ergibt 3,5 g
11ß-Trimethylsiloxy-21-acetoxy-6a-fluor-pregna-4,i6-dien-3,20-dion
in Form von Kristallen(Verbindung 12). Die Fleckenbildung bei der TLC zeigt an, daß die Substanz homogen ist.
709819/1039
- 3Θ- -
Ein Gemisch aus 3,5 g Hß-Trimethylsiloxy-21-acetoxy-6oc-fluor-pregna-4,i6-dien-3,20-dion,
erhalten gemäß Beispiel 6, 2,65 g 2,3-Dichl or-4,5-dicyanobenzochinon (DDQ)
und 30 ml Dioxan wird 2 h am Rückfluß erhitzt; die entstehende, dunkelgefärbte Suspension wird abgekühlt, aus Dichlor-dicyanohydrochinon
abfiltriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und durch eine kurze Säule
aus neutralem Aluminiumoxid (50 g) geleitet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird aus Methanol kristallisiert. Eine analytische Probe von 11ß-Trimethylsiloxy-21-acetoxy-6a-fluor-pregna-1,4,16-trien-3,20-dion
(Verbindung 13) wird durch weitere Umkristallisation aus Methanol erhalten. Die Ausbeute beträgt 2,65 g.
750 mg Kupfer(I)-jodid werden in 10 ml Dichlormethan
in Stickstoffatmosphäre suspendiert und auf -100C abgekühlt.
Zu dieser Suspension gibt man unter Rühren und Kühlen 9 ml einer 2%igen Lithium-methyllösung tropfenweise hinzu, wobei
die Temperatur unter -5° gehalten wird. Zu der so erhaltenen Lithium-dimethyl-kupfer-Lösung gibt man 425 mg des gemäß
Beispiel 7 erhaltenen 11ß-Trimethylsiloxy-21-acetoxy-6a-fluorpregna-1,4,i6-trien-3,20-dions,
gelöst in 3 ml Dichlormethan. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird unter -1° gehalten.
Man rührt 15 min. Das Reaktionsgemisch wird in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Die organische Phase
wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird erneut mit Dichlormethan
extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Verreiben mit Aceton ergibt als kristallines Produkt
11ß-Trimethylsiloxy-21 -acetoxy-6cc-f Iuor-i6a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(Verbindung 14) in einer Ausbeute von 320 mg; TLC: homogen.
709819/1039
1 g des gemäß Beispiel 8 erhaltenen 11ß-Trimethylsiloxy-21
-acetoxy-6<x-f luor-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3>20-dions
wird fein verpulvert und in 10 ml 49%iger wäßriger
Fluorwasserstoffsäure unter Rühren bei 0° suspendiert. Nach 5 min Behandlungszeit verbleiben bei einem Vorversuch (festgestellt
durch TLC, BPA) etwa 5% des Ausgangsmaterials. Das Reaktionsprodukt wird durch Eingießen in eine 12%ige Natriumcarbonatlösung
(200 ml) neutralisiert. Die Feststoffe werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, gesammelt, getrocknet
und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 600 mg 11ß-Hydroxy-21-acetoxy-6a-fluor-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(Verbindung 15). Fluocortilon - ein gut bekanntes antiinflammatorisch.es
Corticosteroid - kann durch Hydrolyse der Verbindung 15 erhalten werden (vergl. US-PS 2 860 143,
CA. 91959, 14.1.1957).
Eine Lösung aus 200 g Hß-Trimethylsiloxy-21-acetoxy-6oc-fluor-pregna-4,i6-dien-3,20-dion,
erhalten gemäß Beispiel 6 (Verbindung 12), in einem Gemisch aus 40 1 Aceton wird in den Standtank eines Röhrenreaktors gegeben. In einen
anderen Standtank gibt man eine Lösung aus 150 g Kaliumpermanganat in 12,5 1 Wasser und 50 ml Ameisensäure. Unter Verwendung
von Dosierpumpen werden die beiden Lösungen in dem Reaktionsrohr in einer Beschickungsrate von 80 bzw. 25 l/h
vermischt. Die Dimension des Röhrenreaktors wird so ausgewählt, daß die beiden Lösungen 3 see bei -5° in Kontakt sind,
wobei das Reaktionsprodukt direkt aus dem Röhrenreaktor in 10 1 einer wäßrigen Natriumbisulfitlösung, die 500 mg Natriumbisulf
it enthält, fließt (dadurch wird die Umsetzung beendigt),
Die Suspension wird zur Entfernung von Mangandioxid filtriert, das Filtrat wird bei vermindertem Druck auf etwa 2 1 konzentriert
und mit 2,5 1 Wasser verdünnt. Die kristalline Aufschlämmung wird 4 h stehengelassen, dann filtriert und die -
709819/1039
Feststoffe werden auf dem Filter mit Wasser gewaschen, gesammelt und getrocknet. Umkristallisation aus Aceton/Äther
ergibt 190 g gereinigtes 11ß-Trimethylsiloxy-i6a,17a-dihydroxy-21-acetoxy-Ga-fluor-pregn-4-en-3,20-dion
(Verbindung 16).
3,5 g Hß-Trimethylsiloxy-iöajiTa-dihydroxy-ZI-acetoxy-6a-fluor-pregn-4-en-3,20-dion
(von Beispiel. 10) werden auf gleiche Weise, wie in Beispiel 9 beschrieben, mit 35 ml
49%iger wäßriger Fluorwasserstoffsäure behandelt. Man erhält
11 ß, 16a, 17oc-Trihydroxy-21 -acetoxy-öoc-f luor-pregn-4-en-3,20-dion,
das nach, milder Verseifung 2,0 g 11ß,21 , I6cc,17a-Tetrahydroxy-6oc-fluor-pregn-4-en-3,20-dion
(Verbindung 17), ergibt, das Flurandrenolon, ein gut bekanntes anti-inflammatorisches
Steroid, ist. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Aceton unter saurer Katalyse entsprechend bekannten Verfahren
ergibt die Bildung des 16,17-Acetonderivats (bekannt als
Cordran, Drenison und Drocort).
Werden 7,0 g 11ß,i7cc-Dihydroxy-21-acetoxy-9a-fluori6ß-methyl-5oc-pregnan-3,20-dion,hergestellt
gemäß Carrington et al, J.Chem.Soc., 196I, 4560, genau wie in Beispiel 5 beschrieben
mit Trimethylchlorsilan in Pyridinlösung behandelt,
so erhält man 1,7 g 11ß-Trimethylsiloxy-17a-hydroxy-21-acetoxy-9oc-fluor-i6ß-meth3'"l-5a-pregnan-3,20-dion
(Verbindung 23).
Werden 3,5 g des Produktes von Beispiel 12 (I1ß-Trimethylsiloxy-17a-hydroxy-21-acetoxy-9a-f
luor-16ß-methyl-5a~
pregnan-3,20-dion) genau wie in Beispiel 7 beschrieben mit 2,65 g 2,3-Dichlor-4,5-dicyanobenzochinon in Dioxanlösung
behandelt, so erhält man 1,7 g 11ß-Trimethylsiloxy-17<x-
7 0 9 8 19/1039
hydroxy-21-acetoxy-9a-fluor-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3»20-dion
(Verbindung 24).
Beispiel 14
Zu einer Aufschlämmung aus 1,7 g 11ß-Trimethylsiloxy-17a-hydroxy-21-acetoxy-9cc-f
luor-16ß-raethyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(erhalten gemäß Beispiel 13) in 16 ml Methanol gibt man langsam eine Lösung aus 170 mg Kaliumhydroxid in 4 ml
Methanol. Das Gemisch wird 1 h in einer inerten Atmosphäre bei 10° gerührt. Eine Prüfung mit TLC zeigt an, daß das Ausgangsrnaterial
verschwunden ist und daß die polarere1 21-Hydroxyverbindung
gebildet wurde. Das Reaktionsprodukt wird in ein großes Volumen Wasser (450 ml) gegossen, durch Zugabe von
wenig Essigsäure neutralisiert und die Hauptmenge der klaren überstehenden Lösung wird abdekantiert. Die entstehende Aufschlämmung
der Feststoffe wird filtriert, die Feststoffe werden auf dem Filter mit überschüssigem Wasser gewaschen,
gesammelt und getrocknet. Die entstehende 21-Hydroxyverbindung wird gepulvert und mit 48%iger wäßriger Fluorwasserstoffsäure
(17 ml), genau wie in Beispiel 10 beschrieben, behandelt. Es sind jedoch 8 min Behandlungszeit erforderlich,
bis das Ausgangsmaterial verschwunden ist. Das rohe, in Wasser ausgefällte Produkt wird aus Aceton umkristallisiert;
man erhält 1,2 g iißj^oc^i-Trihydroxy-ga-fluor-loß
pregna-1,4-dien-3,20-dion (Betamethason, ein stark topisches, anti~inflammatorisch.es Mittel).
Beispiel 15
Das Ausgangsmaterial für die Verbindung 32 (Tetrahydrodexamethason-acetat)
ist 17oc-Hydroxy-21-acetoxy-9ß»11ßepoxy-i6a-methyl-5oc-pregnan-3,20-dion
und wird in der US-PS 3 876 633 beschrieben; es kann gemäß Beispiel 20 dieser Patentschrift
hergestellt werden. Das Steroid wird mit THF/HF-Komplex, hergestellt durch Absorption von 40 g HF in 80 ml
Tetrahydrofuran (vorgekühlt auf -300C) bei Temperaturen, die
bei mindestens -20°C kontrolliert werden, umgesetzt.
709819/1039
1Og des Steroids werden zu dem frischen (kalten) THF/HF-Komplex gegeben, und es wird heftig gerührt, während
die Temperatur im Verlauf von 2 bis 3 h auf O0C steigen kann.
Das Reaktionsgemisch wird bei 0° gehalten, bis durch TLC das Verschwinden des Ausgangssteroids angezeigt wird.
Der reagierte Komplex wird dann in 800 ml Wasser, das 150 g Natriumacetat und 300 g Eis enthält, gegossen. Das Gemisch
wird mehrere Stunden bei 0 bis 5° gerührt, dann filtriert, auf dem Filter gewaschen und getrocknet. Umkristallisation
aus Äthylacetat ergibt 8,5 g reines 11ß,17a-i)ihydroxy-21-acetoxy-9oc-fluor-i6a-methyl-5oc-pregnan-3j20-dion.
Werden 7,0 g Tetrahydro-dexamethason-acetatj, d.h. 11ß,17cc-Dihydroxy-21-acetoxy-9a-fluor-i6a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion
(Verbindung 32), genau auf gleiche Weise wie in Beispiel 5 mit Trimethylchlorsilan in Pyridinlösung behandelt, so erhält man
8,5 g 11 ß-Trimethylsiloxy-17oc-hydroxy-21 -acetoxy-9a-fluor-16amethyl-5a-pregnan-3
>20-dion (Verbindung 33).
Werden 3,5 g des (Verbindung 33) Produktes von Beispiel 15 (11 ß-Trimethylsiloxy-17oc-hydroxy-21-acetoxy-9a-fluori6cc-methyl-5a-pregnan-3,20-dion)
wie in Einzelheiten in Beispiel 7 beschrieben mit 2,65 g 2,3-Dichlor-4,5-dicyanobenzochinon
in Dioxanlösung behandelt, so erhält man 1,85 g 11ß-Trimethylsiloxy-17a-hydroxy-21-acetoxy-9a-fluor-16a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion
(Verbindung 34).
Werden 1,7 g 11ß-Trimethylsiloxy-17a-hydroxy-21-acetoxy-9cc-fluor-i6a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion
von Beispiel 16 genau wie in Beispiel 14 beschrieben behandelt, so
erhält man 1,3 g 11ß, 17a,21-Trihydroxy-goc-fluor-16a-methylpregna-1,4-dien-3j20-dion
(Dexamethason, ein stark topisches anti-inflammatorisches Mittel).
709 8 19/1033
Beispiel 18
Zu einer Lösung aus 7 g 11ß,17a-Dihydroxy-21-acetoxy-9oc-fluor-5a:-pregnan-3,20-dion
(hergestellt aus Hecogenin nach dem von J.Elks, G.H. Phillipps und W.F.Wall in J.Chem.
Soc, 1958, 4001, beschriebenen Verfahren) (Verbindung 41) in 16 ml trockenem Pyridin gibt man 3 ml Trimethylchlorsilan.
Das Gemisch wird in allen Einzelheiten genau wie in Beispiel 5 beschrieben behandelt; man erhält 8,11 g 11ß-Trimethylsiloxa-17a-hydroxy-21-acetoxy-9a-fluor-5oc-pregnan-3,20-dion
(Verbindung 42).
Ein Gemisch aus 8 g 11ß-Trimethylsiloxy-17a-hydroxy-21-acetoxy-9a-fluor-5a-pregnan-3,20-dion,
erhalten gemäß Beispiel 18, 16 ml Essigsäureanhydrid und 150 mg p-Toluolsulfonsäure
wird 45 min unter Rühren bei 55 bis 70° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird e.uf etwa 35 bis 40° abgekühlt. 15 ml
Dimethylformamid und 3 ml einer 1Obigen wäßrigen Natriumacetatlösung
werden zugegeben und die Temperatur wird so kontrolliert, daß sie unter 45 bis 50° gehalten wird. Schließlich
wird das Reaktionsgemisch in 350 ml Eis-Wasser gegossen. Man erhält eine fast quantitative Ausbeute (8,65 g) an Diacetat
(Verbindung 43) nach dem Abfiltrieren. Die analytische Probe von 11 ß-Trimethylsiloxy-17oc-21 -diacetoxy-goc-f luor-5oc-pregnan-3f20-dion
wird durch Umkristallisation aus Dichlormethan-Methanol
erhalten.
Ein Gemisch aus 8,0 g 11ß-Trimethylsiloxy-17oc-21-diacetoxy-9a-fluor-5oc-pregnan-3,20-dion,
erhalten gemäß Beispiel 19, 4g wasserfreiem Kaliumacetat und 20 ml Dimethylformamid
wird 4 h bei 110 bis 120° in Stickstoffatmosphäre
erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in 120 ml Wasser und Eis gegossen. Das Gemisch wird 30 min gerührt,
709819/1039
2 h stehengelassen, filtriert, auf dem Filter mit überschüssigem
Wasser gewaschen, gesammelt und getrocknet. Verreiben dieses rohen Produktes mit Aceton/Äther ergibt 7,0 g 11ß-Trimethylsiloxy-21
-acetoxy-9o:-f luor-5a-pregn-i6-en-3»20-dion
(Verbindung 44).
Werden 3,5 g des Produktes von Beispiel 20 (I1ß-Trimethylsiloxy-21-acetoxy-9cc-fluor-5oc-pregn-i6-en-3,20-dion)
auf gleiche Weise wie in Beispiel 8 mit 2,65 g 2,3-Dichlor-4,5-dicyanobenzochinon
in Dioxanlösung behandelt, so erhält man 2,0 g 11ß-Trimethylsiloxy-21-acetoxy-9oc-fluor-pregna-1,4,16-trien-3,20-dion
(Verbindung 45).
Eine Lösung aus 1 g 11ß-Trimethylsiloxy-21-acetoxy-9a-fluor-pregna-1,4,16-trien-3,20-dion
von Beispiel 21 (oder von Beispiel 28) in 50 ml Aceton und 1 ml Ameisensäure wird
auf 0° gekühlt und schnell mit einer eiskalten Lösung aus 0,7 g Kaliumpermanganat in 2o ml Wasser und 30 ml Aceton vermischt.
Nach 5 see wird die Reaktion mit einer Lösung aus 1,5 g Natriumsulfit in 10 ml Wasser beendigt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das farblose Filtrat wird konzentriert,
bis kein Aceton verbleibt. Nach 30minütigem Stehen wird der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und im
Vakuum getrocknet. Man erhält 0,94 g 11ß-Trimethylsiloxy-i6a,
17a-dihydroxy-21 -acetoxy-9«-f luor-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(Verbindung 46), Fp. etwa 203 bis 2040C; TLC: homogen (BPA);
IR-Banden bei 3450, 3400, 1760, 1630, 1615, 1260, 1240, 1080,
845 cm" . Werden größere Mengen des 1,4,16-Trien-Ausgangsmaterials
verwendet, so werden sie besser in dem in Beispiel 9 beschriebenen Röhrenreaktor behandelt.
709819/1039
0,94 g 1 iß-Trimethylsiloxy^i-acetoxy^a-f luorpregna-1,4,16-trien-3,20-dion
(von Beispiel 22) in 10 ml 49%iger wäßriger Fluorwasserstoffsäure 10 min bei 0° gerührt,
TLC-Prüfung in BPA zeigt an, daß kein Ausgangsmaterial nach dieser relativ kurzen Behandlungszeit zurückbleibt und daß
das einzige Produkt Triamcinolon-21-acetat (Verbindung 47a)
ist. Das Reaktionsprodukt wird durch Eingießen in 12%ige Natriumcarbonatlösung (200 ml) neutralisiert. Die Feststoffe
werden filtriert, mit überschüssigem Wasser gewaschen, gesammelt und getrocknet. Das reine Triamcinolon-tetrol (Verbindung
47b) wird nach Verseifung in Methanolsuspension erhalten (vergl. US-PS 2 860 149, CA 91959, 14.1.1957). Umsetzung
des Triamcinolon-tetrols (das selbst eine gut bekannte anti-inflammatorische Verbindung ist) mit Aceton
bei saurer Katalyse gemäß bekannten Verfahren führt zur Bildung von Triamcinolon-acetonid (11ß,21-Dihydroxy-16α,17α-isopropyliden-dioxy-9a-fluor-pregna-1,4-dien-3,20-dion),
das ein weitverbreitetes anti-inflammatorisches Steroid ist, (Verbindung 49b).
Zu einer Suspension aus 10 g 11ß-Trimethylsiloxy-16a,
17a-dihydrox37--21 -acetoxy-9a-f luor-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(Verbindung 46 von Beispiel 22) in 100 ml Aceton gibt man eine Lösung aus 0,2 ml Perchlorsäure (7O?oig) in 10 ml
Aceton. Das Gemisch wird 16 h bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden 20 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben,
und das Gemisch wird auf etwa 15 ml bei vermindertem
Druck konzentriert. Die vollständige Ausfällung wird durch Zugabe von 200 ml Wasser erhalten. Das Produkt wird abfiltriert,
gut mit Wasser gewaschen, gesammelt und getrocknet. Man erhält in fast quantitativer Ausbeute 10,75 g 11ß-Trimethylsiloxy-21-acetoxy-16a,17a-isopropylidendioxy-9a-fluorpregna-1
,4-dien-3,20-dion (Verbindung 48). Umkristallisation
709819/1039
aus Aceton-Hexan ergibt eine analytische Probe, die nach TLC (BPB) rein ist. IR-Banden bei 1760, 1730, 1670, 1635,
1615, 1260, 1230, 1085 und 845 cm"1.
1 g 11ß-Trimethylsiloxy-21-acetoxy-i6a,17a-isopropylidendioxy-9oc-fluor-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(von Beispiel 24) wird fein gepulvert und in 10 ml 49%iger wäßriger
Fluorwasserstoffsäure unter Rühren bei 0° suspendiert. Nach 7minütiger Behandlungszeit sind etwa 5% des Ausgangsmaterials
bei einem Modellversuch noch vorhanden [bei TLC(BPA)]. Das Reaktionsprodukt wird genau nach 7 min Behandlungszeit
neutralisiert, indem man es in 12%ige Natriumcarbonat
lösung (200 ml) gießt. Die Feststoffe werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, gesammelt und getrocknet.
Man erhält Triamcinolon-acetonid, 21-Acetat (Verbindung 49a). Das reine Produkt wird in etwa 8O?6iger Ausbeute durch Um kristallisation
aus Chloroform-Äthylacetat erhalten. (Gewünschtenfalls kann das Triamcinolon-acetonid durch Verseifung
der 21-Acetatgruppe erhalten werden.)
Zu einer Lösung aus 18 g der Verbindung 51, nämlich 9oc-Fluor-prednisolon, 21-Acetat, in 54 ml Pyridin gibt man
8 ml Trimethylchlorsilan. Das Gemisch wird 60 h bei 25° Gerührt, mit 200 ml Methylisobutylketon verdünnt und mit
10%iger wäßriger Schwefelsäure (2 χ 200 ml) und Wasser
(260 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird die Lösung bei vermindertem Druck auf ein kleines Volumen
konzentriert. Man erhält einen farblosen, kristallinen Rückstand des 11-Trimethylsilyläthers (Verbindung 52) in quantitativer
Ausbeute. TLC zeigt ein homogenes Produkt (System BPB, Silikagelplatte 254); charakteristische IR-Banden bei
3400, 1760, 1730, 1665, 1620, 1610, 1260, 1240, 1080 und 845 cm . Man erhält 21,0 g 17cx-Hydroxy-21-acetoxy-11ß-tri-
709819/1039
- 29* -
methylsiloxy-9a-fluoF-pregn-1,4-dien-3,20-dion, Fp. etwa
bis 2040C.
Beispiel 27
Ein Gemisch aus 20,6 g 17cc-Hydroxy-21-acetoxy-11ßtrimethylsiloxy-9oc-fluor-pregn-1
,4~dien-3,20-dion von Beispiel 26, 50 ml Dichlormethan und 20 ml Essigsäure wird 5 h
bei 25° mit 20 ml Trifluor-essigsäureanhydrid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Methyl-isobutylketon
verdünnt und mit 500 ml Natriumbicarbonatlösung und dann mit
200 ml Wasser extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur
Trockene eingedampft. TLC (BPB, Silikaplatten Nr.254) zeigt,
daß der Rückstand amorph und homogen ist. Durch Titration mit Methanol erhält man aus dem Rückstand direkt kristallines
lya^i-Diacetoxy-Hß-trimethylsiloxy-ga-fluor-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(Verbindung 53). Charakteristische IR-Banden bei 1760, 1740, 1670, 1635, 1610, 1260, 1240, 1080,
840 cm" . Rohausbeute (Rückstand): 22,2 g; kristallin (Verreiben mit Methanol): 19,8 g, Fp. 162 bis 163°C.
Ein Gemisch aus 4 g ^oc^i-Diacetoxy-Hß-trimethylsiloxy-9oc-fluor-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(von Beispiel 27)» 4 g wasserfreiem Kaliumacetat und 20 ml Dimethylformamid
wird 1,5 h auf 115° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt
und in kaltes Wasser gegossen und im Vakuum getrocknet. Eine Probe wird aus Methanol kristallisiert. TLC (Benzol-Äther,
1:1): homogen. Charakteristische .IR-Banden bei 1710, 1670, 1640, 1615, 1590, 1225, 1070 und 845 cm"1.Ausbeute:
90 bis 95%. Dieses Produkt, das 11ß-Trimethylsiloxy-21-acetoxy-9a-fluor-pregna-1,4,i6-trien-3,20-dion,
Fp. 212 bis 214°, (Verbindung 45) ist, wird gemäß Beispiel 22 behandelt.
Das Produkt wird anschließend gemäß dem in Beispiel beschriebenen Verfahren in Triamcinolon und gemäß dem in Beispiel
25 beschriebenen Verfahren in Triamcinolon-acetonid überführt. 709819/1039
Beispiel 29
7,0 g Prednisolon-21-monoacetat werden genau wie
in Beispiel 5 beschrieben mit Trimethylchlorsilan in Pyridinlösung behandelt. Man erhält 8,0 g 11ß-Trimethylsiloxy-17ahydroxy-21-acetoxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
Fp. 180 bis 184° und 203 bis 204°, zwei allotropische Formen. IR: 3300, 1755, 1735, 1665, 1620, 1605, 1270, 1240, 1060 und 845 cm"1.
Ein Gemisch aus 8 g 11ß-Trimethylsiloxy-17a-hydroxy-21-acetoxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(von Beispiel 29), 8 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 800 ml Isopropenylacetat
wird eine Woche bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach dieser Zeit zeigt die TLC-Kontrolle, daß fast das gesamte
Ausgangsmaterial reagiert hat. 15 g wasserfreies Natriumacetat werden zugegeben und das Gemisch wird einen weiteren
Tag stehengelassen. Die überstehende Lösung wird aus den Salzkristallen abdekantiert und die entstehende Lösung wird
nach Zugabe von 400 ml Methyl-isobutylketon zweimal, jedesmal mit 500 ml Wasser, dann mit 200 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene
eingedampft. Dieser Rückstand ist 11ß-Trimethylsilo:x:y-17oc,21-diacetoxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
und etwa 90% rein. Es sind etwa 10?ό eines weniger polaren Nebenproduktes vorhanden,
das, wie angenommen wird, durch eine geringe Aromatisierungsnebenreaktion am Ring A und anschließende Acetylierung gebildet
wird. Die Identität wird durch Hydrolyse der Silyläther-Schutzgruppe
bewiesen. Man erhält Prednisolon-17,21-diacetat,
das durch TLC durch Vergleich mit einer Probe, die nach dem ortho-Ester-Weg erhalten wurde, identifziert
wird.
709819/1039
Beispiel 31
— 54* —
■ 39-
4 g 11ß-Trimethylsiloxy-17o:,21-Diacetoxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(von Beispiel 30) werden mit Kaliumacetat und Dimethylformamid genau wie in Beispiel 28 beschrieben
behandelt. Man erhält iiß-Trimethylsiloxy-21-acetoxy-pregna-1,4,i6-trien-3,20-dion
(Verbindung 55).
Die in den Beispielen 29, 30 und 31 von Prednisolon-21-monoacetat
zu der Verbindung 55 beschriebene Umwandlungssequenz wurde in den Zeichnungen nicht dargestellt,, da sie parallel
zu der Umwandlung von 51 -> 52 -> 53 ->
45 ist und nur 9aF-Substituent abwesend ist.
In den folgenden Beispielen wird die Umwandlungssequenz für die Verbindung 55 beschrieben, die parallel ist
zu den Umwandlungen der Verbindungen 45 zu 49, wobei ebenfalls nur der 9&F-Substituent abwesend ist.
Eine Lösung aus 1 g 11ß-Trimethylsiloxy-17oc,21-diacetoxy-pregna-1,4,i6-trien-3,20-dion
(Verbindung 55 von Beispiel 31) in 50 ml Aceton und Ameisensäure wird mit einer
Lösung aus Kaliumpermanganat behandelt und genau wie in Beispiel 24 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 11ß-Trimethylsiloxy-16a,1?a-dihydroxy-21-acetoxy-pregna-1,4-dien-3,2Ö-dion.
TLC ist homogen, entwickelt in BPA. Ausbeute: 0,95 g.
0,95 g 11ß-Trimethylsiloxy-i6a,i7a-dihydroxy-21-acetoxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
von Beispiel 32 werden genau wie in Beispiel 32 beschrieben mit 40%iger wäßriger Fluorwasserstoffsäure
behandelt, nur daß diesmal der 9oc-Fluorsubstituent fehlt. Die Reaktion verläuft schneller. Das Ausgangsrnaterial
hat nach 5 min Behandlungszeit reagiert. Es findet an der
0 9 8 19/1033
21-Acetatgruppe keine Hydrolyse statt, und am Ring A tritt
keine Aromatisierungs-Nebenreaktion auf. Man beobachtet auch keine Homo-D-Annulierung am Ring D. Man erhä.lt eine fast
quantitative Ausbeute an 11ß,i6a,17oc-Trihydrox3r-21-acetoxypregna-1,4-dien-3,20-dion5
das nach an sich bekannten Verfahren unter Verwendung von Aceton und Perchlorsäure als
Katalysator in das Acetonid überführt wird. Dieses Acetonid (11 ß-Hydroxy-21 -acetoxy-16a,17a-isopropyliden-dioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion)
wird in Methanolsuspension (vergl.US-PS 2 860 143, CA 91959, 14.1.1957) unter Bildung von Prednacinolon-acetonid
verseift, einer an sich bekannten anti-inflammatorischen Verbindung [vergl. Am.Med.A.213, 1325 (1970)], d.h.
11 ß, 21 -Dihydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
709819/1039
Leerseite
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von Corticoiden, die einen oder mehrere der folgenden Substituenten enthalten:
(a) 6aF
(b)i6a, 170c-Hydroxy oder Isopropylidendioxy
(c) 16a- oder I6ß-Methyl
(d) Δ 1 >4
aus einem Hß-OH-Vorstufensteroid, dadurch gekennzeichnet,
daß man
(1) das 1-1ß-OH-Steroid mit Trimethylchlorsilan unter
Bildung des entsprechenden 11ß-Trimethylsiloxy-Steroids umsetzt,
(2) eine vielstufige Reaktionssequenz durchführt zur Einführung von einem oder mehreren der (a)-, (b)-, (c)-
und (d)-Substituenten in das 11ß-Trimethylsiloxy-Steroid und
(3) die Trimethylsiloxygruppe zur Wiederherstellung der 11ß-OH-Gruppe hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse der Stufe (3) durch Umsetzung des Steroids
mit 40- bis 6O?i>iger wäßriger HF durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolysereaktion gerade vor der Beendigung bei einem
Wert im Bereich von 95 bis 100% vollständiger Umsetzung zum
Stehen gebracht wird bzw. beendigt wird.
4. Selektive Hydrolysereaktion für die Abspaltung von Trimethylsiloxysubstituenten, dadurch gekennzeichnet, daß man
die durch Siloxy substituierte Verbindung mit 40- bis 60%iger wäßriger HF zur Entfernung des Silylsubstituenten und zur
Bildung der entsprechenden Hydroxyverbindung umsetzt.
709819/1039
- ift -
5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß die Hydrolysereaktion gerade kurz vor der Beendigung abgestoppt bzw. beendigt wird, und zwar bei einem Wert, wo
die Umsetzung zu 95 bis 100% vollständig abgelaufen ist.
6. Verfahren zur Einführung eines 6ccF-Substituenten
in ein 3-Keto-4-en-11ß-hydroxy-Steroid, dadurch gekennzeichnet,
daß man
(a) ein Steroid mit Trimethylchlorsilan unter Bildung des entsprechenden Hß-Trimethylsiloxan-Steroids umsetzt,
(b) dieses Siloxysteroid mit Isopropenylacetat unter Bildung des entsprechenden 3-Acetoxy-pregna-3,5-dien-11ß-trimethylsiloxy-Steroids
umsetzt,
(c) dieses Dien mit Perchlorylfluorid unter Bildung des 3-Keto-4-en-6 £;-f luor-Steroids umsetzt und
(d) gleichzeitig unter Bildung eines 3-Keto-4-en-6oc-fluor-11ß-hydroxy-Steroids
säurehydrolysiert und isomerisiert.
7. Steroidumwandlungsverfahren, dadurch gekennzeichnet,
daß man Steroide der folgenden Formel
entweder ein X F und das andere H oder beide Substituenten
X H bedeuten,
der Α-Ring gesättigt ist oder ein 4-En oder ein 1,4-Dien ist,
709819/1039
mit Kaliumacetat zur Umwandlung des 17a-Acetoxy-Steroids in
ein 16-En-Steroid umsetzt, anschließend eine Permanganat-Hydroxylierungsreaktion
zur Umwandlung des 16-En-Steroids in ein 16a-OH,17a-OH-Steroid während kurzer Zeit durchführt,
und anschließend die Silylgruppe hydrolysiert.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung umgesetzt wird, worin der Ring A gesättigt
ist, und daß das 16-En-Steroid einer DDQ-Dehydrierung
unter Bildung eines 1,4,16-Trien-Steroids unterworfen wird,
welches anschließend der Permanganat-Hydroxylierungsreaktion unterworfen wird.
9. Steroidumwandlungsverfahren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid der folgenden Formel
ICH3I3SiO
entweder ein X F und das andere H oder "beide Substituenten
X H bedeuten und
der Ring A gesättigt ist oder ein 4-En oder ein 1,4-Dien ist,
mit Kaliumacetat umsetzt, das 17oc-Acetoxy-Steroid in ein 16-En-Steroid
umwandelt, anschließend das 16-En mit Lithium-methylkupfer
unter Bildung eines I6a-Methyl-Steroids umsetzt und
anschließend die Silylgruppe hydrolysiert.
709819/1039
10. Steroidumwandlungsverfahren, dadurch gekennzeichnet,
daß man Steroide der folgenden Formel
HO
die 16-Methylgruppe eine'α-Methyl- oder eine ß-Methy1-gruppe
sein kann,
mit Trimethylchlorsilan unter Bildung von 11ß-Trimethylsiloxan umsetzt, dann das Siloxan mit DDQ unter Bildung
mit Trimethylchlorsilan unter Bildung von 11ß-Trimethylsiloxan umsetzt, dann das Siloxan mit DDQ unter Bildung
1 4
von Λ ' -Dien umsetzt und anschließend die Silyläthergruppe hydrolysiert.
von Λ ' -Dien umsetzt und anschließend die Silyläthergruppe hydrolysiert.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse durch Umsetzung des Steroids mit 40- bis
60%iger wäßriger HF erfolgt.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die vielstufige Reaktionssequenz der Stufe (2) eine Dichlor-dicyanobenzochinon-Dehydrierung
des Steroids unter
1 4
Bildung eines Δ ' -Substituenten umfaßt.
Bildung eines Δ ' -Substituenten umfaßt.
13· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Reaktionssequenz der Stufe (2) eine Kaliumacetat-Eliminierung
eines 17oc-Acetoxy-Substituenten unter Bildung
eines 16-En-Zwischenproduktes umfaßt.
709819/1039
- 3Γ-
Steroid der folgenden Formel
r-OAc
AcO
Steroid der folgenden Formel
(CH3J3SiO
-OAc
OAc
worin r
der 6F-Substituent in α-Stellung vorliegen kann oder
epimere 6F-Substltuenten vorhanden sind.
Steroid der folgenden Formel
r-OAc
F=O ICH3I3 S i(
709819/1039
worin die 1,2-Bindung / oder // sein kann.
Steroid der folgenden Formel
=0
(CH3I3Si
Steroid der folgenden Formel
r-rOAc
=0
(CH3J3SiO
19· Steroid der folgenden Formel
(CH3I3SiO
-OAc =0
worin R H oder Ac bedeutet.
709819/1039
Λ-
Steroid der folgenden Formel
-OAc =0
Steroid der folgenden Formel
i—OAc
=0
worin X H oder ocF bedeutet.
Steroid der folgenden Formel
-OAc =0
worin R H oder Ac bedeutet und X H oder ocF bedeutet.
Steroid der folgenden Formel
)Ac
ICH3J3SiO
709819/10 3 9
worin X H oder aF bedeutet und die 16,17-Substituenten
i6a-OH,17oc-OH- oder I6a,17a-Isopropylidendioxy bedeuten.
Steroid der folgenden Formel
-OAc
=0
=0
(CH3I3 SiO-
worin 16 CHx I6a-CHX oder.i6ß-CH, bedeuten kann.
Steroid der folgenden Formel
: ~~ " "~r-OAc
worin die 16-Methylgruppe eine α-Methyl- oder ß-Methylgruppe
sein kann.
709819/1039
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/626,059 US4036831A (en) | 1975-10-28 | 1975-10-28 | Trimethyl siloxane steroid intermediates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2649097A1 true DE2649097A1 (de) | 1977-05-12 |
Family
ID=24508785
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19762649097 Pending DE2649097A1 (de) | 1975-10-28 | 1976-10-28 | Verfahren zur herstellung von corticoidderivaten und corticoidderivate |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4036831A (de) |
| JP (1) | JPS535149A (de) |
| BE (1) | BE847705A (de) |
| DE (1) | DE2649097A1 (de) |
| NL (1) | NL7611970A (de) |
| ZA (1) | ZA766449B (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0029924A1 (de) * | 1979-11-16 | 1981-06-10 | STEROSYNT Ltd. | 6-alpha-Fluoro-16-Methyl-prednisolon-17,21-diester und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten |
| EP0387091A2 (de) * | 1989-03-09 | 1990-09-12 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | Steroiddiole, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammenstellungen, die sie enthalten |
| FR2666585A1 (fr) * | 1990-09-07 | 1992-03-13 | Elmu Sa | Nouveaux pregnadiene-1,4 dione-3,20 acetal-16-17 esters-21, procede pour leur fabrication, compositions, et methodes pour le traitement des etats inflammatoires. |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS611699A (ja) * | 1984-06-11 | 1986-01-07 | ジ アツプジヨン カンパニー | １６α‐メチル化法 |
| US4990612A (en) * | 1984-06-11 | 1991-02-05 | The Upjohn Company | 16α-methylation process |
| US4704455A (en) * | 1984-06-11 | 1987-11-03 | The Upjohn Company | 16α-methylatedΔ17(20)-corticoids |
| US5116983A (en) * | 1988-04-18 | 1992-05-26 | Merck & Co., Inc. | Dehydrogenation process intermediates |
| US5084574A (en) * | 1988-04-18 | 1992-01-28 | Merck & Co., Inc. | Dehydrogenation process |
| US5120847A (en) * | 1990-08-27 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide |
| US5091534A (en) * | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
| DE19635498A1 (de) * | 1996-09-03 | 1998-03-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur Epimerenanreicherung |
| IT1319654B1 (it) * | 2000-11-15 | 2003-10-23 | Farmabios S R L Ora Farmabios | Processo di isomerizzazione di 6beta-fluoro steroidi neicorrispondenti 6alfa-fluoro derivati. |
| ES2184628B1 (es) * | 2001-07-26 | 2005-02-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento estereoselectivo para la produccion de 6alfa-fluorpregnanos intermedios. |
| EP1465855A2 (de) | 2001-11-29 | 2004-10-13 | Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Verfahren zur herstellung von 6-alpha-fluor-corticosteroiden |
| CN102863505B (zh) * | 2012-10-22 | 2015-03-04 | 宝鸡康乐生物科技有限公司 | 一种醋酸曲安奈德的合成方法 |
| CN109734764B (zh) * | 2019-01-20 | 2021-01-01 | 湖南科瑞生物制药股份有限公司 | 一种17a-脱羟醋酸泼尼松龙的制备方法 |
| CN109575096B (zh) * | 2019-01-20 | 2021-01-01 | 湖南科瑞生物制药股份有限公司 | 一种制备16a-羟基泼尼松龙产品的新方法 |
| CN109651475B (zh) * | 2019-01-20 | 2021-01-01 | 湖南科瑞生物制药股份有限公司 | 一种制备16a-羟基泼尼松龙的新方法 |
| CN109734765B (zh) * | 2019-01-20 | 2021-01-01 | 湖南科瑞生物制药股份有限公司 | 一种17a-脱羟醋酸泼尼松龙产品的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE504214A (de) * | 1950-06-27 | |||
| US2841600A (en) * | 1957-01-18 | 1958-07-01 | Upjohn Co | 6alpha-fluoro delta-cortisone and 6alpha-fluoro delta'-hydrocortisone and the 21-acylates thereof |
| CH429716A (de) * | 1961-06-24 | 1967-02-15 | Vismara Francesco Spa | Verfahren zur Herstellung von 17a-Acyloxy-21-hydroxy-Steroiden |
| GB1227992A (de) * | 1968-01-23 | 1971-04-15 | Koninklijke Gist Spiritus |
-
1975
- 1975-10-28 US US05/626,059 patent/US4036831A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-10-27 ZA ZA766449A patent/ZA766449B/xx unknown
- 1976-10-27 BE BE171853A patent/BE847705A/xx unknown
- 1976-10-28 JP JP12998576A patent/JPS535149A/ja active Pending
- 1976-10-28 NL NL7611970A patent/NL7611970A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-10-28 DE DE19762649097 patent/DE2649097A1/de active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0029924A1 (de) * | 1979-11-16 | 1981-06-10 | STEROSYNT Ltd. | 6-alpha-Fluoro-16-Methyl-prednisolon-17,21-diester und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten |
| EP0387091A2 (de) * | 1989-03-09 | 1990-09-12 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | Steroiddiole, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammenstellungen, die sie enthalten |
| EP0387091A3 (de) * | 1989-03-09 | 1992-05-06 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | Steroiddiole, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammenstellungen, die sie enthalten |
| FR2666585A1 (fr) * | 1990-09-07 | 1992-03-13 | Elmu Sa | Nouveaux pregnadiene-1,4 dione-3,20 acetal-16-17 esters-21, procede pour leur fabrication, compositions, et methodes pour le traitement des etats inflammatoires. |
| GR910100353A (en) * | 1990-09-07 | 1992-09-11 | Elmu Sa | Process for the obtainment of a new pregna-1,4-diene-3,20-dione -16-17-acetal-21 esters |
| BE1005876A5 (nl) * | 1990-09-07 | 1994-02-22 | Elmu Sa | Nieuwe pregna-1,4-dieen-3,20-dion-16-17-acetaal-21 esters, werkwijze voor een bereiding, preparaat en werkwijze voor de behandeling van ontstekingscondities. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS535149A (en) | 1978-01-18 |
| BE847705A (fr) | 1977-04-27 |
| ZA766449B (en) | 1977-10-26 |
| AU1903676A (en) | 1978-05-04 |
| US4036831A (en) | 1977-07-19 |
| NL7611970A (nl) | 1977-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2649097A1 (de) | Verfahren zur herstellung von corticoidderivaten und corticoidderivate | |
| DE2913147C2 (de) | ||
| CH645388A5 (de) | Verfahren zur acylierung von tertiaeren sterisch gehinderten hydroxylgruppen von steroiden. | |
| DE2237143A1 (de) | Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7alpha-acetylthio-17beta-hydroxy4-androsten-17alpha-yl)-propionsaeuregamma-lacton und dessen 1-dehydro-derivat | |
| DE1033199B (de) | Verfahren zur Darstellung von Dehydrosteroiden | |
| DE1568077A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroidestern,neue Steroidester und deren Verwendung | |
| DE3126942C2 (de) | ||
| DE2905674A1 (de) | Steroidverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1593209C3 (de) | Verfahren zur 17 alpha-Alkylierung von 20-Ketosteroiden der Pregnanreihe und 17alpha-Alkylsteroide der Pregnanreihe | |
| US3464980A (en) | 16alpha,17alpha,21-cyclic orthoesters of steroids | |
| DE1793270A1 (de) | 16alpha,17alpha-Methylensteroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1131213B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Pregnanverbindungen | |
| US3305566A (en) | 16-methyl-6alpha, 9alpha-dihalo-21-desoxy corticoids | |
| DE1618613C3 (de) | Pregna -l,4-dien-9alpha-brom-bzw.fluor-1 lbeta-hydroxy-3,20-dion- eckige Klammer auf 17alpha, 16alpha-d eckige Klammer zu -oxazolinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1903118C (de) | Verfahren zur Herstellung von 17 alpha Monoestern von 11 beta, 17 alpha 21-Tnhydroxysteroiden | |
| DE1593518C3 (de) | Verfahren zur Herstellung eines 17 alpha-Esters der Pregnanreihe | |
| DD202439A5 (de) | Verfahren zur herstellung von acyloxysteroiden | |
| DE2508136C3 (de) | Neue Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE1593377C (de) | Verfahren zur Hydrolyse von 17alpha, 20, 20,21 Bismethylendioxysteroiden der Pregnan Reihe | |
| DE1668784C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aldehyden oder Ketonen durch Oxidation primärer oder sekundärer Alkohole | |
| US3047567A (en) | 12-halo and 11, 12-epoxy steroids of the pregnane series | |
| DE1568972C (de) | Pregna 1,4 dien 9alpha, 1 lbeta dichlor 3,20 dion eckige Klammer auf 17alpha, 16 alpha d eckige Klammer zu 2'methyloxazoline | |
| DE2225324C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6 a, 21-Difluor-20oxopregnansteroiden | |
| DE1643023C3 (de) | Verfahren zur Abwandlung der 11-Stellung eines 9 alpha-Halogensteroides der Pregnan- oder Androstanreihe | |
| DE1518915C (de) | 17 alpha Alkanoyloxy 9 alpha fluor 11 oxy bzw 11 beta hydroxy 16 beta methyl pregna 1,4 dien 3,20 dione und Verfahren zu deren Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OHJ | Non-payment of the annual fee |