DE1593377C - Verfahren zur Hydrolyse von 17alpha, 20, 20,21 Bismethylendioxysteroiden der Pregnan Reihe - Google Patents
Verfahren zur Hydrolyse von 17alpha, 20, 20,21 Bismethylendioxysteroiden der Pregnan ReiheInfo
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Description
45
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Umwandlung von 17a,20;20,21-Bismethylendioxypregnan-
und -19-norpregnan-derivaten in die entsprechenden 17a;21-Dihydroxy-20-ketosteroide
in guten Ausbeuten und mit einem Mindestmaß an Nebenproduktbildung.
In der vorliegenden Erfindung umfaßt die Bezeichnung »Pregnanreihe« Nicht - Seitenkettenvarianten,
wie die 18-Alkyl- und 19-nor-Derivate sowie
Pregnane mit abnormaler Konfiguration, z. B. 10a-Pregnane, 9/?,10a-Pregnane.
Seit einiger Zeit ist bekannt, daß die Umsetzung von 17a,21-Dihydroxy-20-keto-steroiden mit Formalin
in Anwesenheit eines starken Säurekatalysators 17a,20;20,21-Bismethylendioxyderivate liefert und so
alle funktionellen Gruppen in der Dihydroxyacetonseitenkette in einer Stufe schützt. Diese Gruppe ist
von großer Bedeutung beim Schutz des Steroids während Reaktionen, die normalerweise eine ungeschützte
Dihydroxyacetonseitenkette angreifen würden. So wird z. B. die O
gruppe nicht geschädigt, wenn man die sie enthaltenden Verbindungen einer Alkylierung, Acylierung,
Ketalisierung, Epoxydation, Bromierung, Oxydation, Reduktion bestimmten, säurekatalysierten Umlagerungen
usw. unterwirft.
Bisher stellten jedoch die Schwierigkeiten bei der Entfernung dieser schützenden Gruppe anschließend
an Umlagerungen bzw. Transformationen anderswo im Steroidmolekül einen ernstlichen Nachteil Tür
ihre Verwendung, insbesondere bei der großtechnischen Herstellung von Steroiden, dar.
Die in der Literatur angegebenen Bedingungen zur Entfernung der 17a,20;20,21-Bismethylendioxygruppe
fordern ein Erhitzen zum Rückfluß für längere Zeiten in Eisessig oder, üblicherweise, in konzentrierter
wäßriger Ameisensäure von bis zu 90%iger Konzentration, was vom besonderen, verwendeten Steroid
abhängt. Diese Bedingungen ergeben fast unweigerlich ein erhebliches Maß an Nebenproduktbildung durch
Veresterung freier Hydroxylgruppen im Kern oder in der Seitenkette (wobei z. B. 21-Formiate gebildet
werden, die, falls später hydrolysiert, teilweise-einer
D-Homoumlagerung unterliegen, ungeachtet, wie mild die verwendete Base auch ist, und/oder 11/i-Formiate,
die nur unter relativ drastischen Bedingungen in die freien Alkohole zurück hydrolysiert werden können
und so ein noch stärkeres Maß an D-Homoumlagerung ergeben), durch Zersetzung der Dihydroxyacetonseitenkette
oder Zerstörung säureempfindlicher Gruppen anderswo im Steroidmolekül, oder durch alle
diese Reaktionen, was zu geringen Ausbeuten an Endprodukt und einer Verunreinigung durch relativ
große Mengen an unerwünschten Nebenprodukten führt.
Die vorliegende Erfindung schafft eine praktische und neue Lösung dieser Probleme, indem sie ein
wirksames Verfahren zur Entfernung der schützenden 17o,20;20,21-Bismethylendioxygruppe (im folgenden
der Einfachheit halber als »BMD« bezeichnet) bietet. Es wurde insbesondere festgestellt, daß durch Behandlung
von BMD-Derivaten der Pregnanreihe mit wäßrigen Lösungen von Halogenwasserstoffen bei
relativ niedrigen Temperaturen die entsprechenden 17a,21-Dihydroxy-20-keto-steroide in hoher Ausbeute
und mit geringerer Verunreinigung durch Nebenprodukte erhalten werden können, als dies bisher allgemein
möglich war.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens
liegt in der Tatsache, daß viele säureempfindliche Gruppen anderswo im Steroidmolekül, wie
Hydroxylgruppen, bestimmte Cyclopropylgruppen usw. unter den angewendeten Bedingungen stabil sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß man das 17a,20;20,21-Bismethylendioxy-steroid mit mindestens einem lOfachen molaren
Überschuß einer wäßrigen Lösung von mindestens 20 Gewichtsprozent Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff
bei einer Temperatur von etwa —30 bis etwa 25° C behandelt
Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung wird das BMD-Derivat der wäßrigen Halogenwasserstoffsäure,
die mindestens 20 Gewichtsprozent Halogenwasserstoff (bezogen auf das Gesamtgewicht der
Lösung) enthält, zugefügt. Obgleich diese wäßrige Lösung bis zu 90 Gewichtsprozent Halogenwasserstoff
enthalten kann, sind Konzentrationen-zwischen etwa 35 bis 55% im allgemeinen zufriedenstellend. Weiterhin
ist in manchen Fällen, wie z. B. mit Salzsäure,
die Höchstkonzentration durch die Löslichkeit des Halogenwasserstoffs in Wasser begrenzt. Obgleich
die Löslichkeit durch Druckerhöhung erhöht werden kann, liegt die Höchstkonzentration von Salzsäure
bei normalem atmosphärischem Druck gewöhnlich bei 37 bis 38 Gewichtsprozent. Im Fall von Fluorwasserstoffsäure
sind wäßrige Lösungen, die etwa 48 bis 70% Fluorwasserstoff enthalten, befriedigend.
Salzsäure und Fluorwasserstoffsäure werden zweckmäßig in ihrer für Reagenzien üblichen Konzentration
von etwa 37 bis 38% bzw. etwa 48% verwendet. Die verwendete Säuremenge kann zwischen etwa 10 bis
etwa 600 Mol Säure, vorzugsweise zwischen etwa 20 bis 160 Mol, pro Mol des BMD-Ausgangsmaterials
im Fall von Fluorwasserstoffsäure und von etwa 30 bis 150MoI pro Mol BMD im Fall von Salzsäure
liegen. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen —30 bis etwa 25°C, vorzugsweise um 00C,
d. h. zwischen etwa — 5 bis etwa 5° C. Im Fall von Salzsäure ist das B MD-Ausgangsmaterial gewöhnlich in
der wäßrigen Säure unlöslich, während das 17a,21-Dihydroxy-20-keto-produkt
löslich ist. So besteht bei Verwendung von Salzsäure ein zweckmäßiges Mittel zur Bestimmung der optimalen Reaktionszeit darin,
das BMD-Derivat in wäßriger Salzsäure bis zum vollständigen Lösen zu rühren und dann die erhaltene
Lösung 1 bis 3 Minuten zu rühren, worauf die Reaktionslösung sofort in Eiswasser oder einer gekühlten
alkalischen Lösung abgeschreckt wird. Im Fall von Fluorwasserstoffsäure sind manche BMD-Ausgangsmaterialien
selbst in diesem Reagenz löslich, weshalb eine vollständige Lösung nicht als einziges Anzeichen
für die Beendigung der Reaktion verwendet werden kann. Daher wird im Fall von Fluorwasserstoffsäure
die Reaktion im allgemeinen für die Dauer von etwa 30 Minuten bis 3 Stunden gerührt, obwohl eine homogene
Lösung schon nach etwa 20 Minuten oder weniger festgestellt werden kann.
Gegebenenfalls kann der Reaktionsmischung auch ein inertes, organisches Lösungsmittel zugefügt werden.
Dieses ist im allgemeinen in Mengen bis zu etwa 50 Volumprozent oder häufiger von etwa 25 bis
35 Volumprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Reaktionsmischung, anwesend. Derartig verwendbare
Lösungsmittel sind die mit Wasser mischbaren Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran,
Äthylenglykolmonoäthylätheracetat, Diäthylenglykolmonoäthylätheracetat, höhere Polyäthylen-
und Polypropylenglykoläther und -ätherester usw. sowie Mischungen derselben.
Wie oben angegeben, wird die Reaktionsmischung nach beendeter Reaktionszeit abgeschreckt, indem
man sie einer wäßrigen Alkali-, wie einer Alkalicarbonat- oder -bicarbonate der -hydroxydlösung zugibt
oder umgekehrt. Zu diesem Zweck sind Natrium- und Kaliumbicarbonat und -carbonat zufriedenstellend.
Das Produkt wird in üblicher Weise,z.B. durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid,
Diäthyläther, Äthylacetat usw., isoliert. Eine weitere Reinigung kann gegebenenfalls durch Umkristallisation
oder Chromatographie erfolgen.
Zu den erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien geeigneten B M D-Derivaten gehören Verbindungen
der allgemeinen Formel
H7C
O—CH,
o—c—o
In dieser Formel steht R für Wasserstoff oder Methyl; R1 ist Wasserstoff, a-Hydroxy, /Ϊ-Hydroxy
oder Keto; R2 bedeutet Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl; X ist Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor;
Y ist Wasserstoff, Fluor oder Chlor, wobei Y für Wasserstoff steht, wenn R1 Wasserstoff bedeutet; jedes Z1
und Z2 ist entweder eine gesättigte Bindung oder eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in
der 1- und 2- bzw. der 6- und 7-Stellung, wobei Z1
eine gesättigte Bindung ist, wenn R für Wasserstoff steht; das Symbol ~ zeigt an, daß die an die 6-, 10-
und 16-Kohlenstoffatome gebundenen Substituenten entweder in der α- oder der /S-Konfiguration sein
können.
Typische Ausgangsmaterialien sind beispielsweise 17a,20;20,21-Bismethylendioxy-pregn-4-en-3-on,
17a,20 ;20,21 -Bismethylendioxy-pregn-4-enll/S-ol-3-on,
17a,20 ;20,21 -Bismethylendioxy-pregn-4-enll/S-ol-3-on,
17a,20 ;20,21 -Bismethy lendioxy-pregn-4-en-
3,11-dion,
17a,20;20,21-Bismethylendioxy-allopregnan-
17a,20;20,21-Bismethylendioxy-allopregnan-
3,11-dion,
17a,20 ;20,21 -Bismethylendioxy-pregna-1,4-dien-
17a,20 ;20,21 -Bismethylendioxy-pregna-1,4-dien-
3-on,
na^O^O^l-Bismethylendioxy-pregna-l^dien-
na^O^O^l-Bismethylendioxy-pregna-l^dien-
ll/S-ol-3-on,
17a,20 ;20,21 -Bismethylendioxy-pregna-1,4-dien-
17a,20 ;20,21 -Bismethylendioxy-pregna-1,4-dien-
3,11-dion,
17a,20 ;20,2 l-Bismethylendioxy-Pa-fluorpregn-
17a,20 ;20,2 l-Bismethylendioxy-Pa-fluorpregn-
4-en-l l^-ol-3-on,
na^O^O^l-Bismethylendioxy^a-fiuorpregn-
na^O^O^l-Bismethylendioxy^a-fiuorpregn-
4-en-3,ll-dion,
17a,20 ;20,2 l-Bismethylendioxy-öa-methylpregn-
17a,20 ;20,2 l-Bismethylendioxy-öa-methylpregn-
4-en-ll£-ol-3-on,
na^O^O^l-Bismethylendioxy-oa-methylpregnal,4-dien-ll/9-ol-3-on,
na^O^O^l-Bismethylendioxy-oa-methylpregnal,4-dien-ll/9-ol-3-on,
nct^O^O.ll-Bismethylendioxy-pregna^o-dien-
3,11-dion,
170,20520,21-Bismethylendioxy-pregna-
170,20520,21-Bismethylendioxy-pregna-
4,9(1 l)-dien-3-on,
pregna-l,4-dien-l l/J-ol-3-on,
17a,20 ;20,21-Bismethylendioxy-2', 16a-dimethyl-
17a,20 ;20,21-Bismethylendioxy-2', 16a-dimethyl-
pregna-4,6-dien-l l/?-ol-(3,2c)-pyrazol und
17α,20 520,21-Bismethylendioxy-19-norpregn-
17α,20 520,21-Bismethylendioxy-19-norpregn-
4-en-ll/5-ol-3-on.
IO
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung. Falls nicht anders angegeben, r
sind alle Teile und Prozentangaben Gewichtsteile und Gewichtsprozente.
250 mg (0,62 Millimol) 17a,20;20,21-Bismethylendioxy-pregna-4-en-ll/J-ol-3-on
wurden in 2,5,ecm (60 Millimol) wäßriger, 48 %iger Fluorwasserstoffsäure
suspendiert (was etwa 97 Mol Fluorwasserstoffsäure pro Mol Steroidausgangsmaterial ergab); die Säure
wurde in einem Reaktionsgefäß aus Polyäthylen bei 00C gehalten, und die erhaltene Reaktionsmischung
wurde bei 0° C 90 Minuten gerührt, wobei nach 20 Minuten festgestellt wurde, daß sich das gesamte Steroidausgangsmaterial
in Lösung befand. Nach dieser Reaktionszeit wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe einer wäßrigen, 5%igen Kaliumcarbonatlösung
neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die so erhaltenen Extrakte wurden unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft, was 230 mg Rohprodukt ergab, das dann durch eine 20 g Kieselsäuregel enthaltende Kolonne filtriert, mit
35% Äthylacetat in Hexan eluiert wurde, bis das gesamte, nicht umgesetzte Material (38 mg) eluiert
worden war. Ein weiteres Eluieren mit Äthylacetat ergab nach selektiver Vereinigung der erforderlichen
Fraktionen 124 mg freies Pregn-4-en-l lß,17a,21-triol-3,20-dion,
das gemäß Dünnschicht-Chromatographie eine Reinheit von >95% aufwies. Eine Umkristallisation
aus Isopropylalkohol ergab dann reines Hydrocortison mit einem F. von 207 bis 211° C (korrigiert).
Die Gesamtausbeute an Endprodukt, berechnet auf das aus der Kolonne erhaltene Endprodukt (121 mg)
und bezogen auf das umgesetzte Steroidausgangsmaterial, betrug 64% (97 Mol HF).
Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei das Steroidausgangsmaterial zu einer Mischung aus 2,5 ecm
wäßriger 48%iger Fluorwasserstoffsäure und 1,2 ecm Tetrahydrofuran zugegeben wurde, was sofort eine
Reaktionslösung mit einer einzigen Phase ergab. Die Gesamtausbeute an Hydrocortison betrug 66%.
300 mg (0,74 Millimol) 17a,20;20,21-Bismethylendioxy-4-oxapregnan-llß-ol-3-on
wurden in 4 ecm (96 Millimol) wäßriger, 48%iger Fluorwasserstoffsäure
suspendiert (was etwa 130 Mol Fluorwasserstoffsäure pro Mol Steroidausgangsmaterial ergab), die in einem
Reaktionsgefäß aus Polyäthylen auf O0C gehalten
wurde; die erhaltene Reaktionsmischung wurde 70 Minuten bei 00C gerührt. Nach dieser Reaktionszeit
wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe einer wäßrigen, 5%igen Kaliumbicarbonatlösung neutralisiert
und dann mit n-Butanol extrahiert. Der so erhaltene Extrakt wurde unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft und dann aus Methylacetat/ Chloroform umkristallisiert, was analytisch reines
4-Oxapregnan-llj?,17a,21-triol-3,20-dion mit einem
F. von 237 bis 2400C ergab. Die Gesamtausbeute an Endprodukt betrug 44% (130 Mol HF).
1 g'(2,56 Millimol) 17a,20;20,21-Bismethylendioxy-19-nor-9/J,10a-pregn-4-en-3-on
wurde in 2,5 ecm wäßriger, 48%iger Fluorwasserstoffsäure suspendiert
(was etwa 23 Mol Fluorwasserstoffsäure pro Mol Steroidausgangsmaterial ergab), in einem Reaktionsgefäß aus Polyäthylen auf 00C gehalten, und die
erhaltene Reaktionsmischung wurde 94 Minuten bei 00C gerührt, wobei festgestellt wurde, daß nach 4 Minuten
alles Steroidausgangsmaterial zu einer klaren, blaßgelben Lösung gelöst war. Nach dieser Reaktionszeit
wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe einer wäßrigen, 5%igen Kaliumbicarbonatlösung neutralisiert
und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der so erhaltene Extrakt wurde unter vermindertem Druck
zur Trockne eingedampft, was 970 mg Rohprodukt ergab, das dann aus Äthylacetat umkristallisiert wurde
und 527 mg ^-nor-^/UOu-Pregn^-en-na^l-diol-3,20-dion
mit einem F. von 187 bis 1920C lieferte. Die
Umkristallisation der Mutterlaugen ergab weitere 129 mg Endprodukt mit einem F. von 186 bis 192° C.
Die Gesamtausbeute an Endprodukt betrug 73% (23 Mol HF).
Im Gegensatz dazu ergab die Hydrolyse von 17a,20 ;20,21 - Bismethy lendioxy-19 - nor-9/U Oa- pregn-4-en-3-on
unter Verwendung von wäßriger, 90%iger Ameisensäure bei Rückflußtemperatur für 3 Minuten
eine Gesamtausbeute von 19-nor-9/J,10a-Pregn-4-en-17a,21-diol-3,20-dion-21-formiat
von 12%.
1 g (2,28 Millimol) oa^
methylendioxy-pregna-l,4-dien-ll/j-ol-3-on wurde in 10 ecm (0,35 Mol) wäßriger, 70%iger Fluorwasserstoffsäure suspendiert (was etwa 154 Mol Fluorwasserstoffsäure pro Mol Steroidausgangsmaterial ergab), in einem Reaktionsgefäß aus Polyäthylen auf — 20° C gehalten, und die erhaltene Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden bei —20° C gerührt. Nach dieser Reaktionszeit wurde die Reaktionsmischung langsam in Wasser gegossen, dann wurde Kaliumcarbonat absatzweise zugegeben, bis die Lösung leicht alkalisch wurde; zu diesem Zeitpunkt fiel das Produkt aus. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert, mit. Wasser neutral gewaschen und getrocknet; so wurden 0,65 g 6α,9α - Difluor - pregna - 1,4 - dien - 1 Ιβ,Πα,ΙΙ - triol-3,20-dion erhalten (154 Mol HF).
methylendioxy-pregna-l,4-dien-ll/j-ol-3-on wurde in 10 ecm (0,35 Mol) wäßriger, 70%iger Fluorwasserstoffsäure suspendiert (was etwa 154 Mol Fluorwasserstoffsäure pro Mol Steroidausgangsmaterial ergab), in einem Reaktionsgefäß aus Polyäthylen auf — 20° C gehalten, und die erhaltene Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden bei —20° C gerührt. Nach dieser Reaktionszeit wurde die Reaktionsmischung langsam in Wasser gegossen, dann wurde Kaliumcarbonat absatzweise zugegeben, bis die Lösung leicht alkalisch wurde; zu diesem Zeitpunkt fiel das Produkt aus. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert, mit. Wasser neutral gewaschen und getrocknet; so wurden 0,65 g 6α,9α - Difluor - pregna - 1,4 - dien - 1 Ιβ,Πα,ΙΙ - triol-3,20-dion erhalten (154 Mol HF).
Zu 300 ecm 36,7%iger, auf O0C abgekühlter Salzsäure
wurden 10 g 17a,20;20,21-Bismethylendioxy-2 - formylpregna -1,4 - dien -ll/S-ol-3-on zugegeben.
Diese Suspension wurde heftig gerührt, bis das Ausgangsmaterial vollständig gelöst war, was etwa 2 Minuten
dauerte. Die Lösung wurde eine weitere Minute bei derselben Temperatur gerührt und dann in eine
Lösung aus 260 g Natriumbicarbonat in 1,5 1 Wasser gegossen. Diese Mischung wurde 3mal mit 200 ecm
Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrate wurden mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter verminder-
tem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 ecm einer 40:60-Mischung aus Äthylacetat
und Hexan gelöst und auf 300 g Kieselsäuregel chromatographiert. Nach Eluieren mit einer 50:50-Mischung
aus Äthylacetat und Hexan wurden 7,35 g 2-Formyl-pregna-1,4-dien-1 l/9,17a,21-triol-3,20-dion
mit einem F. von 254 bis 2550C, [a]D + 47° (Dioxan),
in einer Ausbeute von 81,5% erhalten (120 Mol HCl).
Beispiel 6 wurde unter Verwendung von 30%iger Salzsäure wiederholt. Nach Beendigung der oben
beschriebenen Reaktionsstufen wurde ein identisches Produkt in einer Ausbeute von 70% erhalten.
Zu 15 ecm 36%iger, konzentrierter Salzsäure, die auf -1O0C abgekühlt war, wurden 400 mg 17a,20;
20,21-Bismethylendioxy-6a-fiuoropregn-4-en-llß-ol-3-on
zugegeben. Diese Suspension wurde bis zum völligen Lösen des Steroids gerührt (etwa 5 Minuten)
und dann eine weitere Minute gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung in 100 ccm25%iger
Natriumbicarbonatlösung gegossen. Diese Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten
Extrakte mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton/Hexan umkristallisiert und ergab
eine Ausbeute von 320 mg 6a-Fluoropregn-4-enll/9,17a,21-triol-3,20-dion
(140 Mol HCl)/
Zu 1 1 37,6%iger konzentrierter Salzsäure wurden 100 g des Bismethylendioxy-derivates von Cortison
zugegeben. Die Suspension wurde bis zur Lösung des Steroids (etwa 10 Minuten) heftig bei 0 bis 5° C gerührt
und dann weitere 2 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde sofort in Eiswasser gegossen
und diese Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser, 5%iger wäßriger
Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser neutral gewaschen und dann getrocknet und zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert und ergab
eine Ausbeute von 74,0 ε Cortison mit einem F. von 220 bis 224° C (Zersetzung) (40 Mol HCl).
1 3/10 g (3,0 Millimol) 17a,20;20,21 - Bismethylendioxy-6a-fluor- 16a-methyl-pregn-4-en-l lß-ol-3 - on
wurden in 1,9 ecm (60 Millimol) einer wäßrigen 55%igen Fluorwasserstoffsäure suspendiert (was etwa
20 Mol Fluorwasserstoffsäure pro Mol Steroidausgangsmaterial ergab), in einem Reaktionsgefäß aus
Polyäthylen auf 0°C gehalten, und die erhaltene Mischung wurde bei 00C 90 Minuten gerührt. Nach
dieser Reaktionszeit wurde die Mischung durch Zugabe von wäßriger 5%iger Kaliumbicarbonatlösung
neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die so erhaltenen Extrakte wurden unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft, was ein Rohprodukt ergab, das dann durch eine 20 g Kieselgel
enthaltende Kolonne filtriert, mit 35% Äthylacetat in Hexan eluiert wurde, bis das gesamte nicht umgesetzte
Material eluiert worden war. Weiteres Eluieren mit Äthylacetat ergab nach selektiver Vereinigung der
erforderlichen Fraktionen freies 6a-Fluor-16a-methyl-pregn-4-en-ll/?,17a,21-triol-3,20-dion
aus dem durch Umkristallisation aus Isopropylalkohol das reine Produkt mit einem Schmp. von 203 bis 205° C
in 64%iger Ausbeute erhalten wurde.
Beispiel 10 wurde wiederholt, wobei das Steroid-' ausgangsmaterial einer Mischung aus 2,5 ecm wäßriger
48%iger Fluorwasserstoffsäure und 1,2 ecm Tetrahydrofuran zugefügt wurde, was sofort eine Reaktionslösung mit einer einzigen Phase ergab. Der Schmp. des
6a - Fluor - 16a - methylpregn - 4 - en -11 ß, 17a,21 - triol-3,20-dions
betrug 203 bis 205° C (Ausbeute 55%).
B eispiel 12
452 mg (1,0 Millimol) 17a,20;20,21 - Bismethylendioxy-
6a,9a-difluor-11 /S-hydroxy- 16a- methyl-pregnal,4-dien-3-on
wurden in 4 ecm (96 Millimol) einer wäßrigen 48% igen Fluorwasserstoffsäure suspendiert
(was etwa 96 Mol Fluorwasserstoffsäure pro Mol Steroidausgangsmaterial ergab), in einem Reaktionsgefäß aus Polyäthylen auf 00C gehalten, und die
erhaltene Reaktionsmischung wurde 70 Minuten bei 00C gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung
durch Zugabe von wäßriger 5%iger Kaliumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Methylendichlorid
extrahiert. Der so erhaltene Extrakt wurde bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und aus
Methylacetat/Chloroform umkristallisiert. Man erhielt analysenreines 6α,9α-Difluor-1 Ιβ,Πα,ΙΙ -trihydroxy-16a
- methylpregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion mit einem Schmp. von 263° C (Zersetzung) in einer Ausbeute von
60%. D . . . „
1 g (2,49 Millimol)
ll/?-hydroxypregna-l,4-dien-3-on wurde in 14,5 ecm
(350 Millimol) einer wäßrigen 48% igen Fluorwasserstoffsäure suspendiert (wasetwa 140 Mol Fluorwasserstoffsäure
pro MoI Steroidausgangsmaterial ergab), in einem Reaktionsgefäß aus Polyäthylen auf 00C
gehalten, und die erhaltene Reaktionsmischung wurde 94 Minuten bei 0°C gerührt, wobei man feststellte,
daß sich nach 4 Minuten das gesamte Steroidausgangsmaterial zu einer klaren, schwachgelben Lösung
aufgelöst hatte. Danach wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe einer wäßrigen 5%igen Kaliumbicarbonatlösung
neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der so erhaltene Extrakt wurde unter
vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und ergab ein Rohprodukt, das aus Äthylacetat umkristallisiert
wurde. Man erhielt 650 mg ll/?,17a,21-Trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion
mit einem Schmp. von 240 bis 241° C.
1 g (2,3 MiUimol) oa-Fluor-na^O^
dioxy-16a-methylpregna-l,4-dien-l l/?-ol-3-on wurde in 10,5 ecm (368 Millimol) einer wäßrigen 70%igen Fluorwasserstoffsäure suspendiert (was etwa 160 Mol Fluorwasserstoffsäure pro Mol Steroidausgangsmaterial ergab), in einem Reaktionsgefäß aus Polyäthylen auf minus 20° C gehalten, und die erhaltene Reaktionsmischung wurde 2l/2 Stunden bei minus 200C gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung langsam in Wasser gegossen und Kaliumcarbonat absatzweise zugegeben, bis die Lösung leicht alkalisch war, wobei dann das Produkt ausfiel. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser,
dioxy-16a-methylpregna-l,4-dien-l l/?-ol-3-on wurde in 10,5 ecm (368 Millimol) einer wäßrigen 70%igen Fluorwasserstoffsäure suspendiert (was etwa 160 Mol Fluorwasserstoffsäure pro Mol Steroidausgangsmaterial ergab), in einem Reaktionsgefäß aus Polyäthylen auf minus 20° C gehalten, und die erhaltene Reaktionsmischung wurde 2l/2 Stunden bei minus 200C gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung langsam in Wasser gegossen und Kaliumcarbonat absatzweise zugegeben, bis die Lösung leicht alkalisch war, wobei dann das Produkt ausfiel. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser,
209 636/160
gewaschen, bis er neutral war, und getrocknet. Er ergab 570 mg 6a-Fluor-16a-methylpregna-l,4-dienll/?,17a,21-triol-3,20-dion
mit einem Schmp. von 259° C.
10 g (22,9 Millimol) 170,2020,21-Bismethylendioxy-6a-chlorpregna-l,4-dien-ll/J-ol-3-on
wurden in 172 ecm (2,06 Mol) einer auf 00C gekühlten.37%igen
Salzsäure gegeben. Diese Suspension wurde kräftig gerührt, bis das Ausgangsmaterial vollständig gelöst
war, was etwa 2 Minuten dauerte. Die Lösung wurde 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und dann
in eine Lösung von 260 g Natriumbicarbonat in 1,5 1 Wasser gegossen. Die Mischung wurde 3mal mit
200 ecm Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, bis sie neutral
waren, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rück*-
stand wurde in 300 ecm 40:60-Äthylacetat/Hexan
gelöst und auf 300 g Silikagel chromatographiert. Nach Eluieren mit 50:50-Äthylacetat/Hexan erhielt
man 4,7 g oa-Chlorpregna-l^-dien-ll^na^l-triol-3,20-dion
mit einem Schmp. von 195 bis 196'C.
420 mg(l Millimol) 170,20520,21-Bismethylendioxy-6a-fluor-16a-methylpregn-4-en-ll/?-ol-3-on
wurden in 2,6 ecm (30 Millimol) auf minus 10°C gekühlte
36%ige Salzsäure gegeben. Die Suspension wurde gerührt, bis das Steroid vollständig gelöst war (etwa
5 Minuten) und dann eine weitere Minute gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in 100 ecm
einer 25% igen Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert,
und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, bis sie neutral waren, über Natriumsulfat
getrocknet, und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus Aceton/Hexan umkristallisiert
und ergab 300 mg oa-Fluor-loa-methylpregn-4-en-ll/?,17a,
21-triol-3,20-dion mit einem Schmp. von 178 bis 1800C.
322g (800 Millimol) 17a,20;20,21-Bismethylendioxy-16a-methylpregn-4-en-3-on
wurden in 1 1 einer 37%igen Salzsäure gegeben. Die Suspension wurde bei 0 bis 5° C kräftig gerührt, bis das Steroid gelöst
war (etwa 10 Minuten), worauf noch weitere 10 Minuten gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde
sofort in Eiswasser gegossen, und diese Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden
mit Wasser, einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, bis
sie neutral waren, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/
Hexan umkristallisiert und ergab 160 g 16a-Methyl-17a,21
-dihydroxy pregn-4-en-3,20-dion.
Claims (7)
1. Verfahren zur Hydrolyse von 17a,20;20,21-Bismethylendioxy-steroiden
der Pregnanreihe zur BiI-dung eines entsprechenden 17a,21 - Dihydroxy-20
- ketosteroids der Pregnanreihe, dadurch
gekennzeichnet, daß man das 17a,20; 20,21 - Bismethylendioxy - steroid mit mindestens
einem lOfachen molaren Überschuß einer wäßrigen Lösung von mindestens 20 Gewichtsprozent Fluorwasserstoff
oder.Chlorwasserstoff bei einer Temperatur von etwa —30 bis etwa 25° C behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet,
daß die Behandlung bei einer Temperatur von etwa — 5 bis etwa 5° C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das 17a,20;20,21-Bismethylendioxy-steroid
mit einem etwa 20- bis etwa 160fachen molaren Überschuß einer Lösung von etwa 48 bis 70 Gewichtsprozent Fluorwasserstoff
behandelt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine wäßrige Lösung von
etwa48 Gewichtsprozent Fluorwasserstoff bei einer Temperatur von etwa —5 bis etwa 5° C verwendet
wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 un(i 2, dadurch
gekennzeichnet, daß das 17a,20;20,21-Bismethylendioxy-steroid mit einem etwa 30-.- bis etwa
150fachen molaren Überschuß einer wäßrigen Lösung von etwa 20 bis 38 Gewichtsprozent
Chlorwasserstoff behandelt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein 30- bis etwa 150facher molarer
Überschuß einer wäßrigen Lösung einer etwa 38gewichtsprozentigen Salzsäure bei einer Temperatur
von etwa — 5 bis etwa 5° C verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Anwesenheit
eines mit Wasser mischbaren Äthers durchgeführt wird.
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