DD202439A5

DD202439A5 - Verfahren zur herstellung von acyloxysteroiden

Info

Publication number: DD202439A5
Application number: DD82241836A
Authority: DD
Inventors: Issei Nitta; Shinichiro Fujimori; Toshio Haruyama; Shinya Inoue
Original assignee: Mitsubishi Chem Ind
Priority date: 1981-07-22
Filing date: 1982-07-21
Publication date: 1983-09-14
Also published as: DE3266939D1; EP0071178A1; EP0071178B1; US4440689A

Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung von als wertvolle neue Zwischenprodukte fuer die Herstellung von Corticoiden, wie Hydrocortison und Prednisolon geeigneten Acyloxysteroiden der allgemeinen Formel I, worin die gestrichelten Linien in den Ringen unabhaengig voneinander Eifachbindungen oder Doppelbindungen, A eine Acyloxygruppe und Y Br, Br tief 2, I oder I tief 2 bedeuten, welches darin besteht, eine 17beta-Ethinyl-17alpha-acyloxysteroid der allgemeinen Formel II, worin die gestrichelten Linien und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem positive Bromionen oder positive Jodionen freisetzenden Halogenierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Dihalogensteroid der allgemeinen Formel I, worin Y fuer Br tief 2 bzw. I tief 2 steht, mit einem Phosphit reduziert bzw. mit einem Dithionit reduziert oder mit einem ein Wasserstoffatom aufweisenden organischen Loesungsmittel behandelt.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acyloxysteroiden, die neue und nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung von Nebennierenrindenhormonen, wie Hydrocortison, Prednisolon und dergleichen darstellen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

In jüngster Zeit sind Androst-4-en-3,17-dion und Andrösta-1,4-dien-3,17-dion in großen Mengen und mit niedrigem Kostenaufwand aus Sterolen, "wie 'Cholesterin*," STtosterin und dergleichen unter Anwendung von Mikroorganismen des Genus Mycobacterium hergestellt worden, wodurch auf diesem Wege ausgehend von diesen Ausgangsmaterialien verschiedene Steroid-Arzneimittelwirkstoffe, wie Östron, Testosteron, Spironolacton etc. hergestellt werden konnten.

Andererseits werden die. Nebennierenrindenhormone (Corticoide), die einen Hauptanteil der Steroid-Arzneimittelwi'rkstoffe darstellen, immer noch aus dem Zwischenprodukt Progesteron, welches seinerseits ausgehend von Stigmasterin oder 16-Dehydropregnenolon und diese ihrerseits aus Diosgenin gebildet werden, oder mit Hilfe eines vielstufigen Verfahrens ausgehend von Gallensäuren hergestellt.

Ziel der Erfindung:

Das Ziel der Erfindung ist darin zu sehen, ein Verfahren zur Herstellung von Acyloxysteroiden anzugeben, die nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung von Corticoiden, wie Hydrocortison und Prednisolon darstellen.

_τ .., Jl*/*

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, einen wirtschaftlicheren Weg zur Herstellung von Corticoiden anzugeben, der nicht nur von den oben angesprochenen Verbindungen Androst-4-en-3,17-dion und Androsta-1,4-dien-3,17-dion, die in jüngster Zeit in großen Mengen und kostengünstig hergestellt worden sind, sondern auch von Androsta-4,9 -dien-3,17-dion, welches aus.9rf-~Hydroxyandrost-4-en-3,17-dion erhältlich ist, welches seinerseits kürzlich mit Hilfe eines Fermentationsverfahrens erhältlich ist, ausgeht.

Es hat sich nunmehr gezeigt, daß bestimmte Acyloxysteroide, die wertvolle Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Corticoiden darstellen, mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens aus den oben beschriebenen Ausgangsmaterialien gebildet werden können.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur"Herstellung von Acyloxysteroiden, wie beispielsweise -21,21-Dij od-17ct-hydroxypregna-l, 4-dien-3 , 20-dion-17-acetat, 21-Jod-17&-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat, 21,21-Dibrom-17cc-hydroxypregn-4-en-3 , 20-dion-17-acetat, 21-Brom-17a-hydro$!Cypregn-4-en-3,20-dion-17-acetat etc., die neue Zwischenprodukte für die Herstellung von Corticoiden, wie Hydrbcortison und Prednisolon darstellen.

Genauer betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Acyloxysteroiden der allgemeinen Formel 1

ι· t A

worin die gestrichelten Linien in den Ringen unabhängig voneinander Einfachbindungen oder Doppelbindungen, A eine Acyloxygruppe und

Y Br, Br

2'

I oder I~ bedeuten,

welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 17ß-Ethinyl-17£-acyloxysteroid der allgemeinen Formel II

II)

worin die gestrichelten Linien und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem positive Bromionen oder Jodionen freisetzenden Halogenierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Dihalogensteroid der allgemeinen Formel I

worin die gestrichelten Linien und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y für Br„ bzw. I„ steht, mit einem Phosphit reduziert bzw. mit einem Dithionit reduziert oder mit einem ein Wasserstoffatom aufweisenden organischen Lösungsmittel behandelt.

Im folgenden seien besonders bevorzugte Ausführungsformen dieses erfindungsgemäßen Verfahrens näher erläutert

A. Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel I ein Dijodsteroid der allgemeinen Formel Ia

15 20 25

worin die gestrichelten Linien und A die bezüglich der allgemeinen Formel I oben angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt, so kann diese Verbindung gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

30 35

241 83

HO C^

,C=CH

(ID

(m)

(Ia)

(wobei in dem obigen Reaktionsschema die gestrichelten Linien und A die bezüglich der allgemeinen Formel I an- gegebenen Bedeutungen besitzen)..

Das Dijodsteroid-kann dadurch hergestellt werden, daß man ein Jodierungsmittel, welches positive Jodatome freizusetzen vermag, mit einem 17ß-Ethinyl-17a~acyloxysteroid der allgemeinen Formel II

C=CH

II

-JT-

worin die gestrichelten Linien in den Ringen für Einfachbindungen oder Doppelbindungen stehen und A eine Acyloxygruppe darstellt, umsetzt.

Wenn man beispielsweise entweder Jodierungsmittel, die positive Jodatome freizusetzen vermögen, wie N-Jodsuccinimid, N-Jodacetarnid oder dergleichen oder positive Jodatome, die in dem Reaktionssystem durch Oxidation von Jod mit einer Persäure, wie Peressigsäure, oder mit Metallionen, die ein Oxidationspotential aufweisen, wie Kupfer-(II.) -acetat, mit Steroiden, wie 17ß-Ethinyl-17tt-hydroxyandrosta-1--, 4-dien-3-on-lT-ac~et"ät, 17ß-Ethinyl-17<*-hydroxyandrost-4-en-3-on-17-acetat, 17ß-Ethinyl-17Ct-hydroxyandrosta-4,9 -dien-3-on-17-acetat oder dergleichen umsetzt, so werden die Ausgangssteroide in 21,21-Diiod-17&-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat, 2 1, 21-Diiod-17Ct-hydroxypregn-4-en-3 , 20-dion-17-acetat, 21,21-Diiod-17&-hydroxypregna-4,9 -dien-3,20-dion-17-acetat und dergleichen umgewandelt.

Im" folgenden sei diese Verfahrensweise näher erläutert. Das für diesen Zweck geeignete, positive Jodatome freisetzende Jodierungsmittel schließt N-Jodimide und N-Jodamide, wie N-Jodsuccinimid, N-Jodacetarnid und dergleichen ein. Weiterhin kann man die positiven Jodatome in dem Reaktionssystem dadurch erzeugen, daß man Jod mit einem Oxidationsmittel umsetzt. Beispiele für solche Oxidationsmittel sind Persäuren, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure und dergleichen, Hydroperoxide, wie Wasserstoffperoxid, tert.-Butyl-hydroperoxid und dergleichen, Salze von Metallionen mit Oxidationsvermögen, wie .Silbernitrat, Kupfer(II)-nitrat, Kupfer(II)-acetat und dergleichen. Das bevorzugteste Oxidationsmittel ist Peressigsäure, da sie billig ist, industriell hergestellt wird und eine gute Reaktivität zeigt. Die Menge des Jodierungsmittels

24 183 6 k

entspricht im allgemeinen zwei oder mehr Äquivalenten, vorzugsweise 2,05 bis 2,5 Äquivalenten, bezogen auf die eingesetzte Acetyienverbindung.

Als Lösungsmittel kann man irgendeines der üblicherweise verwendeten Lösungsmittel einsetzen, wobei jedoch Methyl· ketone/ wie Aceton, Methylethylketon oder dergleichen, die mit dem Jodierungsmittel reagieren, nicht günstig sind. Die bevorzugten Lösungsmittel sind aliphatische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure und dergleichen.

Bei der Reaktion ist es im allgemeinen üblich, daß Wasser neben den Reaktionslösungsmitteln vorhanden ist. Wenn kein Wasser vorhanden ist, wird das Wasser nach Beendigung der Reaktion zugesetzt, um das gebildete Produkt zu dem gewünschten Dijodketon zu hydrolysieren. Im allgemeinen wird Wasser in einer mindestens äquimolaren Megen, bezogen auf die Acetyienverbindung, eingesetzt, wobei diese Menge geeigneterweise 5 bis 20 % des ver-

20 wendeten Lösungsmittels entspricht.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien eingesetzten Acyloxysteroide der allgemeinen Formel II kann man dadurch herstellen, daß man ein 17ß-"Ethrny-l-lVtt-hydroxysteroid der allgemeinen Formel III

(III !! J I

worin die gestrichelten Linien in den Ringen unabhängig voneinander Einfachbindungen oder Doppelbindungen dar-

stellen, mit einem.Carbonsäureanhydrid oder einem Carbonsäurehalogenid umsetzt. Diese Umsetzung kann in verschiedenartiger Weise erfolgen.

Die erste Methode besteht darin, ein Carbonsäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, mit einem 17ß-Ethinyl-17iL-hydroxysteroid der allgemeinen Formel III in einem aromatischen Amin, wie Pyridin, umzusetzen. In diesem Fall sollte das Säureanhydrid in einer mindestens äquimolaren Menge, vorzugsweise in einer 5-fachen oder mehrfachen Molmenge des Steroids eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 80 bis 15O⁰C, vorzugsweise im Bereich von 100 bis 135⁰C..

Die zweite Methode umfaßt die Umsetzung des Steroids der allgemeinen Formel III mit einem Carbonsäureanhydrid in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure. In diesem Fall verwendet man saure Verbindungen oder Lewissäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zinkchlorid, Eisenchlorid und dergleichen al's Katalysator. Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise im Bereich von 0 bis 50⁰C.

B. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen es sich um Monojodsteroide der allgemeinen Formel Ib

30

(Ib:

24 183 6 4

-Kf-

handelt, worin die gestrichelten Linien und A die bezüglich der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die Monojodsteroide der allgemeinen Formel Ib schließen beispielsweise 21- Jod-17o6-hydroxypregn-4-en-3 , 20-dion-17-acetat, 21-Jod-17&-hydroxypregn-4-en-3,20-dion-17-propionat, 21-Jod-17CX-hydroxypregna-l, 4-dien-3,20-dion-17-acetat, 21-Jod-17a-hydroxypregna-4,9 -dien-3,20-dion-17-acetat und dergleichen ein.

Zur Herstellung der Monojodsteroide der allgemeinen Formel Ib genügt es, ein Dijodsteroid der allgemeinen Formel Ia mit einem Wasserstoffatome enthaltenden organischen Lösungsmittel in Kontakt zu bringen.

Als Dijodsteroide der allgemeinen Formel Ia kann man bei spiel sweise 21, 21-Dijod-17cx-hydroxypregn-4-en-3 ,20-d.ion-1 7-acetat, 21, 21-Dij od-17ß-hydroxypregn-4-en-3,20-dion-17-propionat, 21,21-Dijod-17tt-hydroxypregnal,4-dien-3, 20 dion-17-acetat, 21, 21-Dij od-170c^-hydroxypregna-4,9 -dien-3,20-dion-17-acetat und dergleichen einsetzen.

Die für diese Umsetzung eingesetzten Wasserstoffatome enthaltenden organischen Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel, die in der Lage sind, Wasserstoffionen (Protonen) oder Wasserstoffradikale freizusetzen, worunter fast sämtliche üblicherweise in technischem Umfang eingesetzten Lösungsmittel fallen, wie Essigsäure, Triethylamin, Dimethylformamid, Acetonitril, Ethylacetdt, Aceton, Tetrahydrofuran, Methanol, Chloroform, Benzol und dergleichen. Die bevorzugten Lösungsmittel sind jedoch Amine, wie Triethylamin, Diethylamin und dergleichen, und Methy!ketone, wie Ace-

2k 183

- 2ft -

ton, Methylethylketon und dergleichen, wovon die letzteren Methylketone am stärksten bevorzugt sind.

Dies Lösungsmittel werden in Mengen eingesetzt, die für die übliche Anwendung als Lösungsmittel ausreichen.

Wenn man Methylketone.einsetzt, erzielt man durch die gleichzeitige Anwesenheit mindestens eines Vertreters aus der basische Verbindungen, wie Alkylimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen, aliphatische Amine, wie Triethylamin, Diethylamin und· dergleichen, und aromatische Amine, wie Dimethylaminoanilin, Pyridin und dergleichen, und Carbonate und Carboxylate der basischen Verbindungen, wie Kaliurncarbonat, Kaliumacetat, Triethylamrnacetat und dergleichen, umfassenden Gruppe, eine außerordentlich günstige Förderung der Reaktion, wodurch die Ausbeute an den gewünschten Monojodketonen der allgemeinen Formel Ib in bemerkenswertem Umfang steigert werden kann.

Die basischen Verbindungen oder deren Carbonate oder Carboxylate werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen oder größeren Mengen, bezogen auf das Dijodsteroid der allgemeinen Formel Ia eingesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von -10 bis +100⁰C.

Vtfeiterhin kann man die Monojodsteroide der allgemeinen Formel Ib durch Reduzieren der Dijodsteroide der allgemeinen Formel Ia mit Dithionites herstellen.

Die für diese erfindungsgemäße Verfahrensweise eingesetzten Dithionite schließen Natriumdithionit (Natriumhydrosulfit) ,Kaliumdithionit, Calciumdithionit, Zinkdithionit, Lithiumdithionit, Magnesiumdithionit

-VZ-

und dergleichen ein, wovon Natriumdithionit besonders bevorzugt ist. Die Menge dieser Verbindungen liegt im allgemeinen im Bereich von 1,0 bis 1,3 und noch bevorzugter im Bereich von 1,0 bis 1,2 Äquivalenten, bezogen auf das & ,cL-OL jodketon. Größere Mengen sind insofern nachteilig, als die Monojodketone weiter zu den Ketonen reduziert werden, so daß die erwünscht hohen Ausbeuten nicht erreicht werden können.

Als Lösungsmittel kann man irgendwelche in technischem Umfang eingesetzten Lösungsmittel verwenden, wie Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton, Essigsäure und dergleichen. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 bis 5O⁰C, vorzugsweise im Bereich von 5 bis 30⁰C.

15

Gemäß dieser Verfahrensweise kann man das Monojodsteroid dadurch herstellen, daß man das Dithionit direkt zu der Reaktionslösung zusetzt, die bei der Herstellung des entsprechenden Dijodsteroids anfällt,

20. ohne daß man dabei das Dijodsteriod aus der Reaktionslösung isoliert.

Beispielsweise kann man ein ethinyliertes Steroid der allgemeinen Formel II 25

C=CH

30

(II

_ο/ττ

worin die gestrichelten Linien und A die oben bezüglich der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, mit positiven Jodatomen umsetzen, so daß man eine Lösung des Dijodsteroids der allgemeinen For-

241836

mel Ia erhält, zu welcher Lösung man dann direkt ein Dithionit zusetzt, um das Monojodsteroid der allgemei nen Formel Ib zu bilden.

C. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur. Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen es sich, um die Dibromsteroide der allgemeinen Formel Ic

Br₁

(Ic-)

handelt, worin die gestrichelten Linien und A die oben bezüglich der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic schließen beispielsweise ein: 21,21 -Dibrom-1 To*--hydroxypregn-4- -en-3j'20-dion-17-acetat, 21 ,21 -Dibrom-17oL—hydrozypregn -4-en-3»20-dion-17-propionat, 21,21-Dibrom-17oC -hydroxy

21,21-Dibrom-1

pregna-1,4-dien-3 ₅ 20-dion-17-aeetat-,

(11 )

-hydroxypregna-4,9 -dien-3,20-diOn-17-acetat und dergleichen.

Die Dibromsteroide der allgemeinen Formel Ic kann man erfindungsgemäß dadurch herstellen, daß man ein HaIogenierungsmittel, welches positive Bromatome freizusetzen vermag, mit einem 17ß -Eth.inyl-17oc·-acyloxysteroid der allgemeinen Formel II

24183 6 "4 ' '

C-ECH

(ID

worin die gestrichelten linien und A die bezüglich der ali-gemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen,

umsetzt. ' " .

..Zur Herstellung der Dibromsteroide der allgemeinen Formel Ic gemäß der oben beschriebenen Verfahrensweise durch Umsetzen eines positive Bromatome freisetzenden Halogenierungsmittels'mit den 17$ -Ethinyl-IToC -acyloxysteroiden der-allgemeinen Formel II verwendet man als Halogenierungsmittel H-Bromimide und H-Bromamide, wie H-Bromsuccinimid, H-Dibromdimethylhydantoin, N-Dibrombenzolsulfonamid, Itf-Bromacetamid und dergleichen. Die angewandte Menge liegt im Bereich der zweifachen oder mehrfachen Molmenge, vorzugsweise der 2,1- bis 3fachen Molmenge, bezogen auf die Molmenge des 17fö -Ethinyl- -17οι-acyloxysteröids. Die verwendeten Reaktionslösungsmittel sind im allgemeinen-gemischte Lösungsmittel aus aliphatischen Carbonsäuren, wie -Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und dergleichen, und- Wasser. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -5 bis 60 C, vorzugsweise im Bereich von O bis 30 C. Zur Neutralisation der bei der Umsetzung freigesetzten Bromwasserstoffsäure kann man ein Alkalimetallsalz von Carbonsäuren, wie Uatriumacetat, Kaliumpropionat und dergleichen, zusetzen.

D. Sin weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen es sich Um Monobromsteroide der allgemeinen Formel Id

1836

(Id)

handelt, worin die gestrichelten Linien undiÄ die bezüglich 'der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die Monobromsteroide der allgemeinen Formel· Id kann man dadurch herstellen, daß man ein Dibromsteroid der allgemeinen Formel Ic .

(Ic)

worin die gestrichelten Linien und A die oben bezüglich der allgemeinen Formel-I angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Phosphat, wie einem Trialkylphosphit oder einem Triarylphosph.it, umsetzt. Die Eeaktion dieser Dibromsteroide mit einer Trialkylphosphitverbindung, wie Trimethylphosph.it und £riethylphosph.it, oder einer Triarylphosphitverbindung, wie Tripb.enylphosphit, liefert die Monobromsteroide der allgemeinen Formel Id in hohen Ausbeuten.

Die eingesetzte Menge der Phosphitverbindungen ist mindestens äquimolar, bezogen auf das Dibromsteroid und entspricht vorzugsweise der 1,2- bis 10fachen Molmenge, be-

3 6 4

zogen auf die Molmenge des Dibromsteroids.

Die Reaktion erfordert normalerweise die Anwendung eines Lösungsmittels. Die für diesen Zweck geeigneten Lösungsmitel können irgendwelche üblicherweise angewandten Lösungsmittel sein. Bevorzugte Lösungsmittel sind Nitroverbindungen, wie Nitromethan, Nitrobenzol und dergleichen, niedrigmolekulare Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen sowie niedrigmolekulare Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure und dergleichen. Insbesondere dann, wenn man wasserlösliche niedrigmolekulare Alkohole oder niedrigmolekulare Carbonsäuren verwendet, kann man die Produkte einfach durch die Zugabe von Wasser zu der Reaktionslösung ausfällen, so daß man die Monobromsteroide durch eine einfache Maßnahme, Wie eine Filtration,gewinnen kann.

Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von 0 bis 5O⁰C und vorzugsweise im Bereich von 5 bis 30⁰C, 20

Als Monobromsteroide der allgemeinen Formel Id kann man beispielsweise nennen 21-Brom-17&-hydroxypregn-4-en-3,20-dion-17-acetat, 21-Brorn-17&-hydroxypregn-4-en-3,20-dion-17-propionat, 21-Brom-17CX-hydroxypregna-l ,4-dien-3 ,20-dion-17-acetat, 21-Brom-17Ctrhydroxyp 3,20-dion-17-acetat und dergleichen.

dion-17-acetat, 21-Brom-17CCrhydroxypregna-4,9 -dien-

Die erfindungsgemäß hergestellten Acyloxysteroide der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic und Id kann man gemäß dem folgenden Reaktionsschema in Hydrocortison und Prednisolon umwandeln.

Br 2

(A,A¹: Acyloxygruppe)

24183

Im folgenden seien Verfahren zur Herstellung verschiedener Steroide unter Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Acyloxysteroide der allgemeinen Formel I als Ausgangsmaterialien erläutert.

i) Herstellung eines Steroids der allgemeinen Formel IV

10

IV)

15

worin die gestrichelten Linien Einfachbindungen oder Doppelbindungen und A und A¹ Acyloxygruppen darstellen, ausgehend von einem Acyloxysteroid der allgemeinen Formeln Ib oder Id.

a) Verfahren zur Umsetzung der Acyloxysteroide der allgemeinen Formeln Ib oder Id mit quartären Ammoniumsalzen von niedrigmolekularen aliphatischen Säuren.

30 35

Als quartäre Ammoniumsalze niedrigmolekularer aliphatischer Säuren verwendet man quartäre Ammoniumsalze aliphatischer Säuren mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, wie Tetramethylammoniumacetat, Tetramethylammoniumpropionatf Tetraethylammoniumacetat, Trimethylbenzylammoniumacetat und dergleichen. Die eingesetzte Menge ist äquirnolar oder größer als die Menge des Steroids der allgemeinen Formeln Ib oder Id und liegt vorzugsweise im Bereich von 1,05 bis 1,6 Mol pro Mol des Steroids. Für die Umsetzung des Acyloxysteroids der allgemeinen Formel Ib oder Id mit dem

24183 6 4

quartären Ammoniums al ζ der niedrigmolakularen aliphatischen Säure verwendet man im allgemeinen ein Lösungsmittel. Die eingesetzten Lösungsmittel sind vorzugsweise aprotische Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, K-Me thy !pyrrolidon., Dirne thylacetamid und dergleichen.

Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von--10 ⁰C bis 80 ⁰C, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 40 °C. Höhere Temperaturen sind 'ungünstig, da dabei die Menge an olefinischen Nebenprodukten, deren Acyloxygruppe in der 17 β -Stellung abgespalten worden ist,'zunimmt.

b) Verfahren zur Umsetzung der Acyloxysteroide der allgemeinen Formeln Xb oder Id mit Alkalimetallsalzen aliphatischer Säuren in Gegenwart von polaren, aprotischen Lösungsmitteln und/oder PoIyethylenglykolen . '

Bei dieser Verfahrensweise kann man als Lösungsmittel polare, aprotische Lösungsmittel, wie U.imethylsulf oxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Ii-Methylpyrrolidon oder dergleichen verwenden. Wenn man diese Lösungsmittel -einsetzt, wird das Halogenatom durch eine Acyloxygruppe substituiert. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von TOO C oder darunter und vorzugsweise im Bereich von 40 bis 80 C. Höhere Temperaturen sind ungünstig, da als Hebenprodukte 21-Acyloxypregn-i6-en-3,20-dione, deren Ac3^rloxygruppe in der 17-Stellung abgespalten worden ist, gebildet werden, beispielsweise 21-Acetoxypregna-4,16-dien- -3,20-dion, 21-Acetoxypregna-1,4,i6-trien-3,20~dion und dergleichen. Wegen der Umwandlung der angestrebten 17-Acyl o:xyaceto-17-acyloxysteroide der allgemeinen Formel IV in die·oben erwähnten Nebenprodukte sind auch su lange Reaktionszeiten ungünstig. Die Reaktion wird im all-

gemeinen dann unterbrochen, wenn die Umwandlung der Ausgangsmaterialien 80 bis 97 %, vorzugsweise 85 bis 95 % erreicht. Vorzugsweise verwendet man N-Methylpyrrolidon oder Dimethylacetamid, da in dieser Weise bei einer verminderten Nebenproduktbildung höhere Umwandlungen erzielt werden können.

Als weitere Lösungsmittel oder Medien kann man Polyethylenglykole mit Molekulargewichten von 200 bis 1500 und vorzugsweise von 300 bis 600 verwenden, wie Polyethylenglykol, Polyethylenglykolmonomethylether, Polyethylenglykoldimethylether und dergleichen. Einige dieser Polyethylenglykole können Feststoffe sein, in welchem Fall man sie in Form eines Gemisches mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid, Dimethylformamid ,,oder dergleichen verwendet. Selbst wenn die Steroide sich in diesen Polyethylenglykolen nicht lösen, kann man die Glykole verwenden, indem man sie mit einem geeigneten Lösungsmittel für die Steroide vermischt. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von 10 bis 8O⁰C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 50⁰C.

Die Alkalimetallsalze niedrigmolekularer aliphatischer Säuren sind jene, die nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome aufweisen und schließen beispielsweise Natriumformiat, Kaliumformiat, Natriumacetat, Kaliumacetat, Kaliumpropionat und dergleichen ein, wobei Kaliumacetat am stärksten' bevorzugt ist

c) Umsetzung der Acyloxysteroide der allgemeinen Formeln Ib oder Id mit Alkalimetallsalzen niedrigmolekularer aliphatischer Säure in Gegenwart von Kronenethern 35

Die Alkalimetallsalze der niedrigmolekularen aliphati-

ZC

sehen Säuren sind die unter b) definierten.

Die Kronenether sind beispielsweise Makroringverbindungen, wie 18-Krone-6, Dibenzo-18-krone-6, Dicyclohexyl-18-krone-6, Cyclohexyl-12-krone-4, Dibenzo-14-krone-4, Tetrabenzo-24-krone-8 und dergleichen. Die Auswahl der Kronenether hängt von der Art des Alkalimetallsalzes ab: so verwendet man vorzugsweise 18-Krone-6-Verbindungen für Kaliumsalze, wie Kaliumacetat, Kaliumpropionat und dergleichen; und Cyclohexyl-lS-krone-S- und Dibenzo-18-krone-6-Verbindungen für Natriumsalze, wie Natriumacetat, Natriumpropionat und dergleichen. Die bevorzugteste Kombination ist eine Kombination aus Kaliumacetat und 18-Krone-6. Diese Kronenether werden in einer in bezug auf das eingesetzte Steroid äquimolaren oder größeren Menge eingesetzt und vorzugsweise in einer Menge von 1,2 bis 2,0 Mol/Mol des Steroids.

Die Umsetzung macht im allgemeinen die Anwendung von Lösungsmitteln notwendig. Man kann eine Vielzahl von aproti'schen Lösungsmitteln anwenden, vorzugsweise hochpolare, aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid und dergleichen. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von 0 bis.8O⁰C, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 40°C. Höhe-.re Temperaturen führen zur Bildung von olefinischen Nebenprodukten, bei denen die Acyloxygruppe in der 17-Stellung abgespalten ist.

ii) Herstellung eines in großem Umfang als Arzneimittelwirkstoff verwendeten 17<X-Hydroxyprogesterons, wie Gestagen, ausgehend von den Acyloxysteroiden der allgemeinen Formeln Ia oder Ib

Die Umsetzung der Jodsteroide der allgemeinen For-

183

ι/

mein Ia oder Ib mit Methylketonen kann Progesterone der allgemeinen Formel V

=0

JdT

worin die gestrichelten Linien und A die bezüglich der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, liefern.

Die für diesen Zweck verwendeten Methylketone schließen Aceton, Methylethylketon, Acetophenon und dergleichen ein, wobei man vorzugsweise Aceton verwendet. Diese Methylketone werden in für Lösungsmittel ausreichenden Mengen angewandt und werden vorzugsweise ebenfalls als Lösungsmittel benützt.

Zur Durchführung dieser Verfahrensweise löst man die Jodsteroide der allgemeinen Formeln Ia oder Ib in beispielsweise einem Methylketon, wie Aceton, wonach man während einer bestimmten Zeitdauer rührt. Wenn man als Jodsteroid ein Dijodsteroid der allgemeinen Formel Ia, wie 21,21-Dijod-17#-hydroxypregn-4-en-3,20-dion-17-acetat, einsetzt, so wird zunächst ein Mono jodsteroid, wie 21- Jod-17CC-hydroxypregn-4-en-3,20-dion-17-acetät, gebildet, welches nach weiterem Rühren 170C-Hydroxypregn-4-en-3 , 20-dion-17-acetat liefert.

Bei diesem Verfahren führt die gleichzeitige Anwesenheit von sauren Verbindungen zu einer Beschleunigung der Reaktion und zu einer Steigerung der Ausbeute an Progesteronen.

AIs saure Verbindungen kann man beispielsweise anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure oder dergleichen, organische Säuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure und dergleichen verwenden. Diese sauren Verbindungen können in Form von Salzen mit schwach basischen Verbindungen, wie Pyridin, eingesetzt werden. Diese sauren Verbindungen oder ihre Salze werden üblicherweise in äquimolarer Menge, bezogen auf die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Jodsteroide, angewandt. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Temperaturen von 0 bis 100⁰C, vorzugsweise von 10 bis 4O⁰C, duchgeführt.

15 Ausführungsbeispiele:

Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

2 0 Herstellungsbeispiel 1 17ß-Ethinyl-17ö6-hydroxyandrosta-l, 4-dien-3-on

(Herstellung des Ausgangsmaterials); 17<X-Ethinyl-17ßnitroxyandrostä-'l, 4~dien-3-on

Zu 8,0 g 17(X-Ethinyl-17ß-hydroxyandrosta-l, 4-dien-3-on gibt man 64 ml Essigsäureanhydrid, kühlt auf -2O⁰C ab, tropft 6,4 ml rauchende Salpetersäure zu und rührt während 1 Stunde bei -20⁰C.

Man gießt das Reaktionsprodukt in 500 g Eiswasser und rührt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und in Ethylacetat gelöst, wonach man die Ethylacetatlösung mit 35' Wasser wäscht, trocknet'und einengt, wobei man 8,97 g

17tt-Ethinyl-17 ß-nitroxyandrosta-1,4-dien-3-on erhält. Diese Substanz kann ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die sich anschließende Hydrolysestufe eingesetzt werden

5

(Hydrolyse)

Zu 25,0 g 17G6-Ethinyl-17ß-nitroxyandrosta-1,4-dien-3-on gibt man 170 ml Tetrahydrofuran, 30 ml Wasser und 2,0 g Kupfer(I)-chlorid, wonach man während 1,5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 65⁰C rührt.

Nach Beendigung der Reaktion versetzt man die Reaktionslösung zum Extrahieren des Reaktionsprodukts mit 200 ml Benzol und 200 ml einer gesättigten Salzlösung. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie zweimal mit der gesättigten Salzlösung und trocknet durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat.

Zu den durch Abdestiliieren des·Lösungsmittels erhaltenen Kristallen gibt man zur Umkristallisation 250 ml Dichlormethan und 250 ml η-Hexan zu, wodurch man 12,69 g 17ß-Ethyl-17&-hydroxyandrosta-l, 4-dien-3-on erhält.

Die in dieser. Weise erhaltenen Kristalle werden erneut aus einer Benzol/Tetrahydrofuran-Lösungsmittelmis"chung und dann aus Ethylacetat umkristallisiert, so daß man das reine 17ß-Ethinyl-17ü£-hydroxyandrosta-l, 4-dien-3-on erhält.

30 ·

Schmelzpunkt: 218 bis 219°C

Drehwert: Z^?^⁴ - +9 0,9° (c: 1,02 in Tetrahydrofuran) Massenspektrum: 310 (M ) NMR-Spektrum: (Lösungsmittel: (CD^)₂SO)

35 H der 18-Methy!gruppe 6= 0,91 ppm (3H, S)

241 836 4

H der 19-Methylgruppe: S = 1,21 ppm (3H, S) H der Ethinylgruppe: O= 2,43 ppm (IH, S)

Herstellungsbeispiel 2 5

17ß-Ethinyl-17i%-hydroxyandrosta-l, 4-dien-3-on-17-acetat

Zu 12,0 g 17ß-Ethinyl-17Cx.-hydroxyandrosta-l, 4-dien-3-on gibt man 50 ml Pyridin und 50 ml Essigsäureanhydrid, wonach man während 30 Stunden auf 12O⁰C erhitzt. Man gießt

das Reaktionsprodukt in Eiswasser und trennt eine teerar-

tige Substanz ab, die man mit Dichlormethan extrahiert. Man wäscht die organische Phase zunächst mit einer 5 %-igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer 5 %-igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung. Man trocknet die abgetrennte organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat und engt sie ein. Das Konzentrat wird auf eine mit 250 g Aluminiumoxid gepackte Säule aufgetragen und mit 500 ml eines Benzol/Ethylacetat-Lösungsmittelgemisches (.9/1) eluiert, wobei man 12,3 g Kristalle erhält. Nach der Umkristallisation aus einem Octan/Tetrahydrofuran-Gemisch (20/1), einem Heptan/Ethanol-Gemisch (5/1) und einem Octan/Tetrahydrofuran-Gemisch (30/7) erhält man 8,1 g 17ß-Ethinyl-17#-hydroxyandrosta-l,4-dien-3-on-17-acetat.

Schmelzpunkt: 171,8 bis 172,6⁰C (Temperatursteigerungsgeschwindigkeit = l°C/min).

NMR-Spektrum (CDCl₃)

£ (ppm) = 1,00 (s, 3H), 1,26 (s, 3H) 30 2,02 (s, 3Hj, 2,56 (s, IH)

6,04 (s, IH), 6,15 (q, IH) 6,98 (d, IH)

241 836

Beispiel

25" - 26 -

Zu 162 ml Essigsäure und 18 ml Wasser gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 4,08 g Jod und 5,71 g 17ß-Ethinyl-17o-hydroxyandrosta-l,4-dien-3-on-17-acetat. Anschließend gibt man unter Rühren eine Mischung aus 2,6 ml 40 %-iger Peressigsäure, 45 ml Essigsäure und 5 ml Wasser tropfenweise zu, worauf man nach Beendigung der Zugabe das Rühren während weiterer 2,5 Stunden fortsetzt.

Nach der Zugabe von 1500 ml Wasser -fallen Kristalle aus. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 9,61 g 21,21-Dijod-17a-hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat erhält.

NMR-Spektrum (	CDCi₃;	(2,	)	3H),	. 1	,24	(s,	3H
6 (ppm) =0,8	9	(2,	3H),	, 5	,52	(s,	IH
2,0	9	(s,	IH)₁	, 6	,3Ii	(q,	IH)
6,1	1	(d,	IH)
7,1	0

O'

rl₂

=0

" OCOCH.

Beispiel .2

Zu 1,04 g 21,21-Dijod-lVk-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat gibt man 25 ml Aceton, 4,1 ml Triethylamin und 2,6 ml Essigsäure, wonach man während 2 Stun-5 den bei Raumtemperatur (25⁰C) rührt.

24183

16

β e ι κ rs ici "·τγ ·*γ/ —

Zur Extraktion des Reaktionsprodukts gibt man Methylenchlorid zu und wäscht die organische Phase ausreichend mit Wasser. Nach der Abtrennung des Methylenchlorids durch Destillation erhält man 0,818 g amorpher Kristalle. 5

Die flussigchromatographische Analyse zeigt, daß diese Kristalle 95,3 % (Ausbeute = 94 %) 21-Jod-17&-hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat enthalten.

Die Umkristallisation der amorphen Kristalle aus einer

Aceton/Heptan-Mischung liefert das reine 21-jbd-17o>-hy-. droxypregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat.

NMR-Spektrum (CDCl₃)

15 (ppm) = 0,79 (s, 3H), 1,26 (s,3H)

2,14 (s, 3H), 3,93 (d, 2H) 6,12 (s, IH), 6,25 (q, IH) 7,09 (d, IH)

20 Beispiel 3 ..

Zu 0,100 g 21,21-Dij od-17Ä-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat gibt man 1,5 ml Aceton und rührt dann während 4 Stunden bei 28⁰C. Man extrahiert das erhaltene Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid und unterwirft es einer Flüssigkeitschromatographie. Hierbei zeigt sich, daß das mit einer Ausbeute von 83,5 % gebildete 21-Jod-17i%~ hydroxypregna-1,4-dien-3, 20-dion-17-acetat 11,4 % 17,X-Hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat als Nebenprodukt

30 enthält.

Beispiel 4

Man wiederholt die Maßnahmen des Beispiels 3 unter Anwendung von Triethylamin (4,0 ml) anstelle von Aceton als

3 6

Lösungsmittel und erhält in dieser Weise 21-Jod-17<7l-hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat mit einer Ausbeute von 40,7 %.

Beispiels , ^! -

Man wiederholt die Maßnahmen des Beispiels 3 unter Anwendung von tetrahydrofuran (4,0 ml) anstelle von Aceton als Lösungsmittel und erhält in dieser Weise 21-Jod-17^. -hydroxypregna-Tj^-dien^^O-dion-T^-acetat in einer Ausbeute von 33»5 %· .

B ei s ρ i. e 1 6

Zu 1,00 g 21 ^i-Dijod-^pC-hydroxypregna-i ,4-dien~3,20-dion-17-acetat gibt man 15 ml Aceton und 70 mg Natriumhydroxid, wonach man während 10 Minuten bei 28 ⁰C rührt und dann das erhaltene Material in der .in Beispiel 2 beschriebenen Weise nachbehandelt und analysiert, wobei man 21-Jod-17c*--hydroxypregna-1,4-dien-3»20-dion-17-acetat (87,8 %) und T7oL~Hydroxypregna-1 , 4-dien-3»20-dion-T7-acetat (12,2 %) erhält. . - ·

B e i s ρ i e 1 7 " -

Man wiederholt die Tfiaßnahme des Beispiels 6 mit dem Un-' terschied, daß man anstelle von Natriumhydroxid Triethylamin (4,2 ml) -anwendet, und anschließend während 30 Minuten rührt wobei man 21-Jod-17ol -hydroxypregna-1,4-dien- -3,20-dion-17-acetat (98,5 %) erhält.

Beispiel8 .

Zu einer Mischung von 2,016 g 17 ß -Ethinyl-IToi- -hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17-acetat, 1,49 g Jod, 27 ml Essigsäure, 3 ml Wasser und 5 ml Benzol gibt man eine Mi-

schung aus 0,93 ml 40%-iger Peressigsäure, 19,5 ml Essigsäure und 2,2 ml Wasser, wonach man während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur rührt.

Dabei fällt ein Teil des 21,21-Dijod-17a-hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetats in Form von Kristallen aus. Dann tropft man 6,1 ml einer 4,25 gew.-%-igen wäßrigen Natriumhydrogensulfitlösung unter Rühren zu. Nach Beendigung der Zugabe setzt man das Rühren während weiterer 3 Stunden fort.

Man gießt die Reaktionslösung in Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Man wäscht die Dichlormethanphase zunächst mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser. Nach dem Trocknen analysiert man die Dichlormethanlösung flussigkeitschromatographisch, wobei sich zeigt, daß 91,5 Mol-% 21-Jod-17tt-hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat und 2,2 Mol-% 17a-Hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat gebildet worden sind.

Man engt die Chloroformlösung ein und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein, wobei eine ölige Substanz anfällt, die sich nach und nach verfestigt. Die Umkristallisation aus einer Aceton/Heptan-Lösungsmittelmischung ergibt 21- Jod-17^-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat.

NMR-Spektrum (CDCl₃)

6 (ppm) = 0,79 (s, 3H),.1,26 (2, 3H) 30 2,14 (s, 3H), 3,93 (d, 2H)

6,12 (s, IH), 6,25 (q, IH) 7,09 (d, IH)

1 83

ϊβ

Beispiel9

Man kühlt eine Mischung aus 7,86 g 17ß-Ethinyl-17a-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17-acetat, 130 ml Essigsäure, 13 ml Wasser und 7,35 g Natriumacetat auf O⁰C ab.

Dann gibt man portionsweise 6,43 g N-Bromacetamid zu und - rührt das Reaktionssystem nach der Zugabe während weiterer 1,0 Stunden. Dann gießt man das Reaktionsprodukt in 3 1 Eiswasser und trennt die gebildeten Kristalle durch Filtration ab. Nach dem Trocknen erhält man 11,58 g 21,21-Dibrom—17ct-hydroxypregna-l, 4-dien-3 , 20-dion-17-acetat.

NMR-Spektrum (CDCl₃)

15 6 (ppm) = 0,98 (s, 3H), 1,25 (s, 3H)

2,08 (s, 3H), 6,01 (s, IH) 6,04 (s, IH), 6,20 (q, IH) 7,01 (d, IH)

20 Massenspektrum: Molekülpeak: m/e = 528. Beispiel 10

Man kühlt eine Mischung aus 100 ml Essigsäure, 10 ml Wasser und 2g Natriumacetat auf 0⁰C ab und gibt 2,0 g 17ß-Ethinyl-17a-hydroxyandrost-4-en-3-on-17-acetat zu.

Dann gibt man 1,7 g N-Bromacetamid zu und rührt während weiterer 2 Stunden, wonach man die Reaktionslösung in 500 ml Eiswasser gießt und die erhaltenen Kristalle abfiltriert und trocknet, wobei man 2,9 g 21,21-Dibrom-17ßhydroxypregn-4-en-3,2 0-dion-17-acetat erhält.

Zu 0,22 g 21,21-Dibrom-17a-hydroxypregn-4-en-3,20-dion-17-acetat gibt man 5,0 ml Essigsäure, 0,5 ml Wasser, 0,1 g

4 1

Natriumacetat und 0,1 g Zinnkpulver, worauf man während 15 Minuten bei 80⁰C rührt. Man filtriert das Zinkpulver ab und gießt das Filtrat in Wasser, wobei 0,114 g Kristalle anfallen. Die Umkristallisation aus Ethanol ergibt 0,063 g weiße Kristalle. Diese Substanz stimmt mit ihrem Infrarotabsorptionsspektrum und dem NMR-Spektrum mit dem Referenzprodukt 17&-Hydroxyprogesteron-17-acetat überein.

10 Beispiel 11

Zu 1,34 g 21, 21-Dibrom-170i-hydroxypregna-l, 4-dien-3 , 20-dion-17-acetat gibt man 25 ml Nitromethan und 2,0 g Trimethylphosphit, wonach man.während 50 Minuten bei Raumtemperatur rührt. Man verdünnt die Reaktionslösung mit Ether und wäscht bis zur Neutralität der wäßrigen Phase mit Wasser.

Dann trocknet man die Etherphase und zieht die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und erhält 1,117 g Kristalle. Die Umkristallisation aus einer Octan/Tetrahydrofuran-Mischung ergibt 0,827 g 21-Brom-17fl-hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat.

25 NMR-Spektrim (CDCl₃)

S (ppm) = 0,.8 (s, 3H), 1,2 8 (s, 3H) 2,10 (s, 3H), 3,87 (s, IH) 3,89 (s, IH), 6,07 (s, IH) 6,22 (d, IH), 7,05 (d, IH) 30

Massenspektrum: Molekülpeak m/e = 448,45 Elementaranalyse:

gefunden (%)' C 61,59 H 6,61 0 14,03 Br 17,78 berechnet (%) C 61,47 H 6,50 O 14,25 Br 17,78 35

Beispiel 12

Zu 2,03 g 21,"21-Dibrom-173-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat gibt man 2 0 ml Methanol und 2,2 ml Trimethylphosphit, wonach man während 80 Minuten bei Raumtemperatur rührt.

Man versetzt die Reaktionslösung mit 200 ml Wasser und trennt die gebildeten Kristalle durch Filtration ab und trocknet sie, wobei man 1,69 g 21-Brom-17(X-hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat erhält.

Beispiel 13

Zu 2,07 g 21,21-Dibrom-17a-hydroxypregn-4-en-3,20-dion-17~acetat gibt man 20 ml Essigsäure und 2,2 ml Trimethylphosphit, wonach man während 7 0 Minuten bei Raumtemperatur rührt.

Man versetzt die Reaktionslösung mit 200 ml Wasser, trennt di'e gebildeten Kristalle durch Filtration ab und trocknet sie, wobei man 1,63 g 21-Brom-17'X'-hyäroxypregn-4-en-3,20-dion-17-acetat erhält.

25 Herstellungsbeispiel 3

Zu einer Mischung von 2,006 g 17&-Hydroxy-21-jod-pregna-1, 4-dien-3,20-dion-17-acetat und 0,801 g Tetramethylammoniumacetat gibt man 6,0 ml N-Methylpyrrolidon, wonach man während 8 Stunden bei 21⁰C rührt. Anschließend gibt man langsam tropfenweise unter Rühren 6 0 ml Wasser zu. Die gebildeten Kristalle werden abfiitriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergeben 1,64 g eines kristallinen Materials, welches nach der ümkristallisation aus 16 ml Ethanol 1,21 g 17a,21-Dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-

24183 6 A

dion-17,21-diacetat liefert.

HMR-Spektrum

(ppm) =0,80 (st.3H), 1,06 (s, 3H)

2,12.(b, 3H), 2,22 (s, 3H)

4,82 (q, 2E)₁: 6,12 (s, 1H) Λ

6,08 (d, 1H)_r 7,13 (d, 1H)

Herstellungsbeispiel 4 -

Man rührt eine Mischung aus 1,93 gMoL-Hydroxy-21 -brompregna-1,4-dien-3i20-dion-i7~acetat₎ 2,51 g Kaliumacetat und 20 ml Dimethylformamid während 14„Stunden..bei 60 ⁰C. Die Zugabe von 200 ml Wasser .führt zur Ausfällung von Kristallen, die abfiltriert und getrocknet werden und . 1s 519 g eines kristallinen Materials liefern,:welches nach zweimaliger Umkristallisation aus .einer Octan/!etrahydrofuran-Mischung 0,835 g 17σ^,21-Dihydroxy pregna- -1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat liefert. " .. *

Herstellungsbeispiel 5

Man rührt eine Mischung aus 4,08 g 17G^t--Hydrozy-21-jodpregna-1,4-dien-3»20-dion-17-acetat_i 4,55 g Kaliumacetat., 28 ml Polyethylenglykolmonomethylether.(Molekulargewicht = 400) und 12 ml H-Methylpyrrolidon während 13 Stunden bei 40 ⁰C. Dann tropft man die Reaktiqnslö'sung in 4OO ml Wasser, filtriert die gebildeten Kristalle ab, trocknet sie und erhält 3,29 g rohes 17oL ?21-Dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat. Die flüssigkeitschromatographische Analyse zeigt eine Reinheit von 70,13 % an.

Herstellungsbeispiel 6

Man rührt eine Mischung aus 1,86 g 17c^-Hydroxy-2i-jod-

24 183 6 4 £

pregna-1,4~dien-3-»20-dion-17-acetat, 2,00 g Xaliumacetat, 1»952 g 18-Krone-6 und 20 ml 'E-Methylpyrrolidon während ··. 4 Stunden bei 20 C. Dann gießt man die !Reaktionslösung in 200 ml Wasser, filtriert die gebildeten Kristalle ab, trocknet sie und erhält 1,33 g rohes 17ot .»21-Dilaydrozypregna-1,4-dien-3>20-dion-17,21-diacetat. Die flüssigkeiten chromatographische Analyse zeigt, daß"die Reinheit 90 % beträgt (Ausbeute = 74»5 Mol-%)..

Die Umkristallisation aus Ethanol -ergibt reines 17oL >21-D ihydrosy pregna-1,4-dien-3,20-dion~17,21 -diacetat..

Herstellungsbeispiel 7 ·

Su 1,0 g 21,21-Di3Od-17c?C-hydrosypregna-i ,4-dien-3,20-dion-17-acetat gibt man 15 ml Aceton*und rührt während 4 Stunden bei 28 ⁰C. Man .extrahiert das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser und trocknet. Man destilliert das Lösungsmittel ab, dampft zur Irockne ein und erhält amorphe Kristalle.

Die flüssigkeitschromatographische Analyse zeigt, daß die Kristalle aus einer Mischung aus 8.3»5 % 2.1-Jod-17^ -hydroxypregna-1,4-dien-3,20_dion-17-acetat und. 11,4 % T7ol-Hydrosypregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat bestehen.

Wenn man die Reaktion während 21 Stunden fortsetzt, er- . hält man eine Mischung aus 46,0 % 21-Jod-17o£ -hydroxypregna-1,4-dien-3»20-dion-17-acetat und 4S,3 % 17c*.-Hydrosypregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat. Die Fortführung des Verfahrens während 50 Stunden führt zur Bildung von McL -Hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat in einer Ausbeute von 80 %.

241336

Herstellungsbeispiel 8

Zu 1,0 g 21-Jod-17e£.-hydroxypregna-l, 4-dien-3,20-dion-17-acetat gibt man 20 ml Aceton und 0,80 g Pyridin-p-toluolsulfonat, wonach man während 2 Stunden unter Rühren zum Sieden am Rückfluß erhitzt. In dieser Weise erhält man 17a-Hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat in einer Ausbeute von 98 %.

Anschließend führt man die Nachbehandlung nach der in dem Herstellungsbeispiel 7 beschriebenen Verfahrensweise durch und erhält weiße Kristalle. Deren ümkristallisation aus einer Heptan/Aceton-Mischung liefert reines 17a-Hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat.

NMR-Spektrum (CDCl₃)

(ppm) = 0,71 (s, 3H), 1,25 (s, 3H)

2.02 (s, 3H), 2,06 (s, 3H)

6.03 (s, IH), 6,32 (q, IH) 20 7,01 (d,.2H)

Claims

Erf indungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung von Acyloxysteroiden der allgemeinen Formel (I)

I)

worin die gestrichelten Linien in den Ringen unabhängig voneinander Einfachbindungen oder Doppelbindungen, A eine Acyloxygruppe und Y Br, Br₂, I oder I₂ bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17ß-Ethinyl-170t,-acyloxysteroid der allgemeinen Formel (II)

II)

worin die gestrichelten Linien und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem positive Bromionen oder positive Jodionen freisetzenden Halogenierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Dihalogensteroid der allgemeinen Formel (I)

1836

rf -

(ι

worin die gestrichelten Linien und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y für Br₂ bzw. I„ steht, mit einem Phosphit reduziert bzw. mit einem Dithionit reduziert oder mit einem ein Wasserstoffatom aufweisenden organischen Lösungsmittel behandelt.
2. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung eines Dijodsteroids der allgemeinen Formel (Ia)

Ia)

worin die gestrichelten Linien im Ring unabhängig voneinander Einfachbindungen oder Doppelbindungen und A eine Acyloxygruppe bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Jodierungsmittel, das positive Jodatome freizusetzen vermag, mit einem 17ß-Ethinyl-17a-acyloxysteroid der allgemeinen Formel (II)

(II)

worin die gestrichelten Linien und A die oben bezüglich

241836

- >βτ -

der allgemeinen Formel Ia angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
3. Verfahren nach Punkt 2, dadurch g e -

kennzeichnet , daß man als Jodxerungsmittel ein N-Jodimid oder ein N-Jodamid verwendet.
4. Verfahren nach Punkt 2, dadurch g e k'ennzeichnet , daß man als Jodierungsmittel Jod und ein Oxidationsmittel verwendet.
5. . Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung eines Monojodsteroids der allgemeinen Formel (Ib)

15

(ib;

20

25 30

worin die gestrichelten Linien in dem Ring unabhängig voneinander Einfachbindungen oder Doppelbindungen und A eine Acyloxygruppe bedeuten, dadurch gekenn z-.e i c h η e t , daß man ein Dijodsteroid der allgemeinen Formel (Ia)

Ia-!

35

worin die gestrichelten Linien und A die bezüglich der allgemeinen Formel Ib angegebenen Bedeutungen besitzen,

24 183 6 4

se

mit einem ein Wasserstoffatom enthaltenden organischen Lösungsmittel in Kontakt bringt.
6. Verfahren nach Punkt 5, dadurch ge-

kennzeichnet, daß man als Wasserstoffatome aufweisendes organisches Lösungsmittel ein Methylketon verwendet.
7. Verfahren nach Punkt 6, dadurch ge-

kennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart mindestens eines Vertreters der basische Verbindungen und Carbonate und Carboxylate von basischen Verbindungen umfassenden Gruppe durchführt.
8. Verfahren nach Punkt 5, dadurch gekennzeichnet , daß man als Wasserstoffatome aufweisendes organisches Lösungsmittel ein Amin verwendet.
9. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung eines Monojodsteroids der allgemeinen Formel (Ib)

25 r; ι ι (ib)

worin die gestrichelten Linien in den Ringen unabhängig voneinander Einfachbindungen oder Doppelbindungen und A eine Acyloxygruppe bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dijodsteroid der allgemeinen Formel (Ia)

24183

33

Ia)

worin die gestrichelten Linien und A die bezüglich der allgemeinen Formel Ib angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Dithionit reduziert.
10. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung eines Dibrom- - steroids der" "allgemeinen Formel (Ic)

(Ic)

worin die gestrichelten Linie in den Ringen unabhängig voneinander Einfachbindungen oder Doppelbindungen und A eine Acyloxygruppe bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halogenierungsmittel, welches positive Bromatome freizusetzen vermag, mit einem 17ß-Ethinyl-170(-acyloxysteroid der allgemeinen Formel (II)

(II

worin die gestrichelten Linien und A die bezüglich der allgemeinen Formel Ic angegebenen Bedeutungen besitzen,

umsetzt.
11. Verfahren nach Punkt 10, dadurch gekennzeichnet , daß man als Halogenierungsmittel ein N-Bromimid oder N-Bromamid verwendet.
12. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung eines Monobromsteroids der allgemeinen Formel (Id)

10 15

25

(Id)

worin die gestrichelten Linien in den Ringen unabhängig voneinander Einfachbindungen oder Doppelbindungen und A eine Acyloxygruppe bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dibromsteroid der allgemeinen Formel (Ic)

Ic)

worin die gestrichelten Linien und A die bezüglich der allgemeinen Formel Id angegebenen Bedeutungen besitzen, 0 mit einem Phosphit umsetzt.
13. Verfahren nach Punkt 12, dadurch gekennzeichnet , daß man als Phosphit ein Trialkylphosphit oder ein Triarylphosphit verwendet.