CN108948114B - 一种应用于9-(e)-红霉素肟的去杂方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种应用于9‑(E)‑红霉素肟的去杂方法，主要应用于化工制药技术领域，所述方法包括以下步骤：步骤a、取红霉素肟盐，置于二氯甲烷和水组成的两相混合溶剂系统中，混匀，控制温度在25‑30℃，加液碱至体系溶清，静置，分层；步骤b、二氯甲烷层加水，调节pH值至7.0‑7.8，静置，分层；步骤c、二氯甲烷层常压浓缩至内温60℃，再减压浓缩至无馏分。该方法可有效降低9‑(E)‑红霉素肟中的9‑(Z)‑红霉素肟。本发明方法工艺简单，容易操作，可以制备得到9‑(Z)‑红霉素肟降低至1％左右的9‑(E)‑红霉素肟，并且在工艺过程中同时采用母液回收套用的技术手段，这样大大降低了高浓污水的排放量，同时大幅降低了生产的成本，适合大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化工制药技术领域，尤其涉及一种应用于9-(E)-红霉素肟的去杂方法。
背景技术
罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素是20世纪开发的重要新型红霉素衍生物，这些药物增强了对酸的稳定性，提高了药物在人体中的血药浓度，延长了半衰期，而且副作用小，这些合成的红霉素衍生物均以9-(E)-红霉素肟为中间体，由此可见，去除9-(E)-红霉素肟中的关键性杂质对降低新型红霉素衍生物的生产成本有重要意义，但是，红霉素本身所具有的酸碱不稳定性质又给酸催化的肟化反应带来了很大的难度，9-(E)-红霉素肟是红霉素肟化反应的主产物，而9-(Z)-红霉素肟是9-(E)-红霉素肟的异构体，也是红霉素肟化反应的主要副产物之一，由于9-(E)-红霉素肟和9-(Z)-红霉素肟互为顺反异构体，这也给9-(E)-红霉素肟的纯化过程带来了很大的困难，因此，目前亟需开发一种有效降低9-(E)-红霉素肟中9-(Z)-红霉素肟的方法。
发明内容
为了解决红霉素肟化反应过程中产生的异构体9-(Z)-红霉素肟，导致9-(E)-红霉素肟纯度不高的问题，本发明提供了一种应用于9-(E)-红霉素肟的去杂方法，包括以下步骤：
步骤a、取红霉素肟盐，置于二氯甲烷和水组成的两相混合溶剂系统中，充分混匀，控制温度在25-30℃，加液碱至体系溶清，静置，分层；
步骤b、二氯甲烷层加水，调节pH值至7.0-7.8，静置，分层；
步骤c、二氯甲烷层常压浓缩至内温60℃，再减压浓缩至无馏分。
在某些实施方式，步骤a中，所述红霉素肟盐、二氯甲烷、水和液碱的体积比为1:4.5:1：1.5。
在某些实施方式，步骤a中，所述液碱的浓度为8％-12％。
在某些实施方式，步骤b中，所述二氯甲烷层加入水的体积和步骤a中所述红霉素肟的体积比为1:1。
在某些实施方式，步骤b中，所述分层后的水层用于回收套用。
在某些实施方式，所述步骤a和所述步骤b中的静置时间均为5-10分钟。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明涉及一种应用于9-(E)-红霉素肟的去杂方法，采用二氯甲烷和水的两相体系将红霉素肟盐充分混合均匀，加液碱至体系澄清，取二氯甲烷层溶液加入一定比例水溶液，调节体系的pH值至7.0-7.8，静置分层，将二氯甲烷层浓缩，此方法能够有效降低9-(E)-红霉素肟中的9-(Z)-红霉素肟，并且得到的产物可直接用于下一步工艺流程，工艺简单，操作方便，适合大规模的工业化生产。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种应用于9-(E)-红霉素肟的去杂方法，主要用于去除9-(E)-红霉素肟中的9-(Z)-红霉素肟。
所述应用于9-(E)-红霉素肟的去杂方法，具体包括如下步骤：
步骤a、取红霉素肟盐，置于二氯甲烷和水组成的两相混合溶剂系统中，混匀，控制温度在25-30℃，加液碱至体系溶清，静置，分层。
在本发明实施例中，所述红霉素肟盐、二氯甲烷、水和液碱的体积比为1:4.5:1：1.5，静置时间为5-10分钟，即取1倍当量的红霉素肟盐分散于4.5倍当量的二氯甲烷和1倍当量的水的混合两相体系中，搅拌均匀，控制混合体系的温度在25-30℃，加入1.5倍当量的浓度为8％-12％的液碱溶液，搅拌至体系溶清，静置5-10分钟，待体系分层。
步骤b、二氯甲烷层加水，调节pH值至7.0-7.8，静置，分层。
在本发明实施例中，取二氯甲烷层，加入1倍当量的水，混合均匀，调节混合溶液的pH至7.0-7.8，静置5-10分钟，分层。
步骤c、二氯甲烷层常压浓缩至内温60℃，再减压浓缩至无馏分。
在某些实施方式中，本发明实施例还可以对步骤b的最后一步分层，其中，水层用于回收套用，套用至下批次投料进行肟化反应。
基于上述实施例，本发明对上述实施例的实施过程进行具体说明：
取1倍当量的红霉素肟盐分散于4.5倍当量的二氯甲烷和1倍当量的水的混合两相体系中，搅拌均匀，体系温度27℃，加入1.5倍当量的浓度为8-12％的液碱溶液，搅拌至体系溶清，静置10分钟，待体系分层，取二氯甲烷层，抽取少量溶液做HPLC检测，剩余二氯甲烷溶液加入1倍当量的水，混合均匀，调节混合溶液的pH至7.0-7.8，静置10分钟，分层，取二氯甲烷层，抽取少量溶液做HPLC检测，剩余二氯甲烷溶液常压浓缩至内温60℃，再减压浓缩至无馏分，，其中，剩余的水层加入一定当量的硫氰酸钠，用盐酸调pH6.0-6.5，搅拌3小时，离心，烘干滤饼得回收物料，套用至下批次投料进行肟化反应；根据HPLC数据，加入浓度为10％的液碱溶清后的二氯甲烷层溶液中，9-(E)-红霉素肟的纯度为84.5529％，9-(Z)-红霉素肟占总面积的10.9987％，调节pH至7.3后，再次测试二氯甲烷层溶液，9-(E)-红霉素肟纯度明显提高至96.3695％，其中，9-(Z)-红霉素肟占比显著降低至0.7334％。
本发明所述一种应用于9-(E)-红霉素肟的去杂方法，采用二氯甲烷和水的两相体系将红霉素肟盐充分混合均匀，加液碱至体系澄清，取二氯甲烷层溶液加入一定比例水溶液，调节体系的pH值至7.0-7.8，在该条件下，9-(Z)-红霉素肟能够有效成盐，成盐之后的9-(Z)-红霉素肟则会充分的融入至水层，有效的脱离二氯甲烷层，从而有效地将9-(Z)-红霉素肟分离出9-(E)-红霉素肟，通过HPLC的数据分析，红霉素肟盐加液碱溶清后的二氯甲烷层溶液中，9-(Z)-红霉素肟的含量在10％左右，通过加入一定当量的水溶液，并调节体系的pH值至7.0-7.8，分层后的二氯甲烷层中，9-(Z)-红霉素肟的含量有效降低至1％左右，且无新杂质产生。
本发明所述一种应用于9-(E)-红霉素肟的去杂方法，可有效降低9-(E)-红霉素肟中的9-(Z)-红霉素肟，同时在工艺过程中采取水层的母液回收套用，套用至下批次投料进行肟化反应，并且最终所得到的9-(E)-红霉素肟不用离心、烘干等其他技术手段就可直接投入至工艺的下一步反应，采用本技术方案，由于工艺简单并且周期相对较短，可有效的降低工艺流程当中的能耗损失，同时本技术方案涉及到的试剂种类较少，操作方便，在工艺过程中同时采用母液回收套用的技术手段，大大降低了高浓污水的排放量，适合大规模的工业化生产。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种应用于9-(E)-红霉素肟的去杂方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤a.取红霉素肟盐，置于二氯甲烷和水组成的两相混合溶剂系统中，混匀，控制温度在25-30℃，加液碱至体系溶清，静置，分层；
步骤b.二氯甲烷层加水，调节pH值至7.0-7.8，静置，分层；
步骤c.二氯甲烷层常压浓缩至内温60℃，再减压浓缩至无馏分。
2.按照权利要求1所述的一种应用于9-(E)-红霉素肟的去杂方法，其特征在于：步骤a中，所述红霉素肟盐、二氯甲烷、水和液碱的体积比为1:4.5:1：1.5。
3.按照权利要求1或2所述的一种应用于9-(E)-红霉素肟的去杂方法，其特征在于：步骤a中，所述液碱的浓度为8％-12％。
4.按照权利要求1或2所述的一种应用于9-(E)-红霉素肟的去杂方法，其特征在于：步骤b中，所述二氯甲烷层加入水的体积和步骤a中所述红霉素肟盐的体积比为1:1。
5.按照权利要求1所述的一种应用于9-(E)-红霉素肟的去杂方法，其特征在于：步骤b中，所述分层后的水层用于回收套用。
6.按照权利要求1所述的一种应用于9-(E)-红霉素肟的去杂方法，其特征在于：所述步骤a和所述步骤b中的静置时间均为5-10分钟。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| GR01 | Patent grant | ||
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A impurity removal method applied to 9- (E) - erythromycin oxime Effective date of registration: 20230421 Granted publication date: 20210817 Pledgee: Bank of China Limited Huangshi Branch Pledgor: HUANGSHI SHIXING PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023420000174 |
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Granted publication date: 20210817 Pledgee: Bank of China Limited Huangshi Branch Pledgor: HUANGSHI SHIXING PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023420000174 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A impurity removal method applied to 9- (E) - erythromycin oxime Granted publication date: 20210817 Pledgee: Bank of China Limited Huangshi Branch Pledgor: HUANGSHI SHIXING PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2024980013802 |
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