CN104710483B - 一种硫酸氨基葡萄糖的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硫酸氨基葡萄糖的制备方法。本发明技术方案是：第一步将D‑氨基葡萄糖盐酸盐分散到醇溶剂中；第二步用碱中和D‑氨基葡萄糖盐酸盐；第三步向D‑氨基葡萄糖溶液中滴加硫酸成盐；第四步析出分离；第五步精制：反复用少量有机溶剂洗涤固体，至无氯离子洗出后，减压干燥；所述的有机试剂为浓度在80%～100%的乙醇、丙醇、丙酮等。本发明技术方案获得了低钠或低钾含量的硫酸氨基葡萄糖。
Description
技术领域
本发明涉及一种硫酸氨基葡萄糖的制备方法。
背景技术
氨基葡萄糖是一种天然的氨基单糖，且是人体缔结组织和细胞膜等结构必需的成分，它对生成指甲、筋腱、皮肤、眼睛、关节液、骨骼、韧带、心脏瓣膜以及对消化系统、呼吸系统和泌尿系统产生粘液分泌物都有重要影响，是人体内生成氨基多糖和蛋白聚糖的特定底物。硫酸氨基葡萄糖可以明显缓解关节炎及风湿病患者的疼痛及改善、预防、治疗及修复结缔组织损伤，对骨骼和关节炎发炎也有一定的疗效，同时也有助于急性、慢性炎症的愈合，因此对心脏病、肺炎也有一定的疗效。
市售硫酸氨基葡萄糖是氨基葡萄糖盐酸盐和硫酸钠（钾）平衡的产物，是直接将氨基葡萄糖盐酸盐和硫酸钠（钾）混合，或先溶于水中然后干燥得到其复盐，产品中含氯化钠（钾）达20％左右，心血管病及肾病患者均不宜长期服用。因此不含钠、钾、氯的硫酸氨基葡萄糖的制备十分必要，且有很好的应用前景。
王松叶等人使用有机强碱法取代氨基葡萄糖盐酸盐的氯离子，然后经过滤除去氯化物结晶获得氨基葡萄糖硫酸盐，该方法的特点是，先将氨基葡萄糖盐酸盐转化成氨基葡萄糖碱，通过调节pH 控制硫酸的加入量，各批次制备得到的氨基葡萄糖硫酸盐组成差异较大，难以实现稳定生产。
肖玲和张江林等人以壳聚糖为原料，用20～80%的浓硫酸直接降解，后经脱色、有机溶剂萃取、重结晶和碱沉淀的方法，制备氨基葡萄糖硫酸盐。该方法需要用反应后溶液体积3～10倍的有机试剂进行萃取，消耗有机试剂的量较大，且其得率仅为35%左右，制备成本也较高。专利CN 101343294 B对肖玲等人的方法进行了改进，采用截留分子量为150～450道尔顿的纳滤膜除去多余硫酸，减少了污水的产生和排放。但是该方法对有机膜的要求很高，而且极易损坏，生产中大量的浓硫酸会腐蚀反应釜，反应产生的大量废液造成了较大的环境污染。
发明内容
本发明的目的是提供一种钠、钾、氯含量低的高纯度硫酸氨基葡萄糖的制备方法。
本发明所要解决的技术问题是针对现有的技术不足，提供一种工艺合理，成品中钠、钾、氯的含量低的硫酸氨基葡萄糖的制备方法。以扩大氨基葡萄糖的使用范围，避免服用含氯化钠（钾）的硫酸氨基葡萄糖所导致的副作用。
本发明技术方案，其特征在于：
第一步分散：称取一定量D-氨基葡萄糖盐酸盐，加入3~10倍（质量体积比）的80%～100%（体积分数）的醇溶剂，搅拌。所述的醇溶剂选自乙醇、丙醇等；
第二步中和：在惰性气体保护下，取与D-氨基葡萄糖盐酸盐摩尔比为0.5～1.5倍的碱，加少量水溶解，然后加入到第一步溶液中，搅拌4～10 h，控制温度为10～50 ℃；所述惰性气体为氮气或二氧化碳；所述碱指氢氧化钠或氢氧化钾；
本发明技术方案或者在压力为0.06～ 0.15 mPa的减压条件下反应，代替惰性气体保护；
第三步成盐：在惰性气体保护下，向D-氨基葡萄糖溶液中滴加硫酸进行反应并搅拌，控制溶液pH值在3.0～6.0之间，放置30min pH值不发生改变。生成硫酸氨基葡萄糖，反应2～10 h，反应温度控制在0～50 ℃；硫酸浓度为10%～50%；
第四步析出分离：在惰性气体存在下，向溶液中加入1～3倍的丙酮（体积比），静置2~5 h，过滤，保留固体部分；
第五步精制：反复用少量有机溶剂洗涤固体，至无氯离子洗出后，减压干燥；所述的有机试剂为浓度在80%～100%的乙醇、丙醇、丙酮等。
本发明优选的技术方案是，第一步醇溶剂的使用量为D-氨基葡萄糖的4～8倍。
本发明优选的技术方案是，第一步醇溶剂的使用量为D-氨基葡萄糖的5～7倍。
本发明优选的技术方案是，第二步氢氧化钠或氢氧化钾与D-氨基葡萄糖盐酸盐的摩尔比为1：1。
本发明优选的技术方案是，第二步的反应温度为15～35℃。
本发明优选的技术方案是，第三步的反应温度为10～35℃。
与现有的硫酸氨基葡萄糖制备方法相比较，本发明的有益效果是：
1）本发明技术方案的特点是：固体氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠溶液在有机相中进行固液相反应，反应条件温和，无需强酸或者强碱环境，反应在低温下即可进行，容易控制。反应后利用无机盐和硫酸氨基葡萄糖在有机相中溶解度的不同进行分离，操作简便，可大量处理，能够达到清洁生产，减少对环境的损害；
2）本工艺与有机强碱法制备相比较，该法制备工艺稳定，产品质量稳定，且反应在有机相中进行，反应条件温和，后续处理简单可行。本工艺硫酸氨基葡萄糖的得率在60%～75%之间，明显高于硫酸直接降解壳聚糖法的35%左右，也高于专利CN 101343294 B改进浓酸降解法的50%；本工艺用到的有机溶剂经过回收后可以重复利用，因此其生产成本仅为有机强碱法制备成本的2/3，可实现产业化生产；
3）本工艺生产的高纯度硫酸氨基葡萄糖，钠、钾、氯含量极低，产品硫酸氨基葡萄糖含量高达99%以上，安全可靠，高血压等心血管病、肾病、糖尿病及高血钾症患者也可服用。
实施例1 称取100g D-氨基葡萄糖盐酸盐，加入到1 L 80%的乙醇中，反应过程一直处于氮气保护下，取27.8g 氢氧化钠溶于少量水中，加入到上述溶液中，不断搅拌，控制温度为50 ℃，反应4h；向D-氨基葡萄糖溶液中缓慢加入浓度为50%硫酸进行反应，控制溶液终点pH值在3.0，放置30min pH值不发生改变。搅拌9h，温度控制在25℃；反应完成后，向溶液中加1L丙酮，静置3h后，将反应后的反应液进行过滤。并将过滤所得固体硫酸氨基葡萄糖，用300ml 80%乙醇浸泡0.5h，浸泡时适当搅拌，再进行过滤，固体反复用80%乙醇洗涤至无氯离子洗出。将样品进行减压干燥，得到硫酸氨基葡萄糖64g，高效液相色谱法测定硫酸氨基葡萄糖的含量为99.0%，氯离子0.11%，钠离子0.07%，钾离子未检出。
实施例2 称取100g D-氨基葡萄糖盐酸盐，加入到800mL 90%的乙醇中，反应过程一直处于氮气保护下，取38.96g 氢氧化钾溶于少量水中，加入到上述溶液中，不断搅拌，控制温度为40℃，反应6h；反应结束后，向D-氨基葡萄糖溶液中缓慢加入浓度为40%硫酸进行反应，控制溶液终点pH值为5.0，放置30min pH值不发生改变，搅拌2h，反应温度控制在50℃；反应完成后，向溶液中加800mL丙酮，静置4h后，将反应后的反应液进行过滤。并将过滤的固体硫酸氨基葡萄糖，用200 mL 80%乙醇浸泡1h，浸泡时适当搅拌，再进行过滤，固体反复用80%乙醇洗涤至无氯离子洗出。将样品进行减压干燥，得到硫酸氨基葡萄糖61g，高效液相色谱法测定硫酸氨基葡萄糖的含量为99.5%，氯离子0.03%，钾离子0.05%，钠离子未检出。
实施例3 称取100g D-氨基葡萄糖盐酸盐，加入到500 mL 90%的丙醇中，反应过程一直处于二氧化碳气体保护下，取22.3g 氢氧化钠溶于少量水中，加入到上述溶液中，不断搅拌，控制温度为10 ℃，反应10h；反应结束后，向D-氨基葡萄糖溶液中缓慢加入浓度为35%硫酸进行反应，调节溶液pH值为6.0，放置30min pH值不发生改变，搅拌10h，反应温度控制在10℃；成盐完成后，向溶液中加1200 mL 的丙酮，静置5h后，将反应后的反应液进行过滤。并将过滤的固体硫酸氨基葡萄糖，用300 mL 90%乙醇浸泡5h，浸泡时适当搅拌，再进行过滤，重复该步骤至无氯离子洗出。将样品进行减压干燥，得到硫酸氨基葡萄糖72g，高效液相色谱法测定硫酸氨基葡萄糖的含量为99.3%，氯离子0.05%，钠离子0.04%，钾离子未检出。
实施例4 称取100g D-氨基葡萄糖盐酸盐，加入到400 mL 100%的丙醇中，反应过程一直处于二氧化碳气保护下，取18.6g 氢氧化钠溶于少量水中，加入到上述溶液中，不断搅拌，控制温度为40 ℃，反应5h；反应结束后，向D-氨基葡萄糖溶液中缓慢加入浓度为40%硫酸进行反应，控制溶液pH值在4.0，放置30min pH值不发生改变，搅拌10h，反应温度控制在0℃；成盐完成后，向溶液中加800 mL 的丙酮，静置2h后，将反应后的反应液进行过滤。并将过滤的固体硫酸氨基葡萄糖，用400 mL 100%乙醇浸泡1h，浸泡时适当搅拌，再进行过滤，重复该步骤至无氯离子洗出。将样品进行减压干燥，得到硫酸氨基葡萄糖62g，高效液相色谱法测定硫酸氨基葡萄糖的含量为99.3%，氯离子0.10%，钠离子0.08%，钾离子未检出。
实施例5 称取100g D-氨基葡萄糖盐酸盐，加入到500 mL 90%的乙醇中，在0.06mPa的减压条件下，取12.98g 氢氧化钾溶于少量水中，加入到上述溶液中，不断搅拌，控制温度为30 ℃，反应8h；反应结束后，向D-氨基葡萄糖溶液中缓慢加入浓度为10%的硫酸进行反应，控制溶液pH值在5.0，放置30min pH值不发生改变，搅拌6h，反应温度控制在50℃；成盐完成后，向溶液中加1500 mL 的丙酮，静置2h后将反应后的反应液进行过滤。并将过滤的固体硫酸氨基葡萄糖，用300 mL 90%乙醇浸泡1h，浸泡时适当搅拌，再进行过滤，重复该步骤至无氯离子洗出。将样品进行减压干燥，得到硫酸氨基葡萄糖67g，高效液相色谱法测定硫酸氨基葡萄糖的含量为99.5%，氯离子0.04%，钾离子0.05%，钠离子未检出。
实施例6 称取100g D-氨基葡萄糖盐酸盐，加入到600 mL 85%的乙醇中，反应过程一直处于0.15mPa的减压条件下，取9.28g 氢氧化钠溶于少量水中，加入到上述溶液中，不断搅拌，控制温度为30 ℃，反应9h；反应结束后，向D-氨基葡萄糖溶液中缓慢加入浓度为50%硫酸进行反应，控制溶液pH值在4.0，放置30min pH值不发生改变，搅拌7h，反应温度控制在25℃；成盐完成后，向溶液中加600 mL 的丙酮，静置5h后将反应后的反应液进行过滤。并将过滤的固体硫酸氨基葡萄糖，用200mL 85%乙醇浸泡1h，浸泡时适当搅拌，再进行过滤，重复该步骤至无氯离子洗出。将样品进行减压干燥，得到硫酸氨基葡萄糖68g，高效液相色谱法测定硫酸氨基葡萄糖的含量为99.2%，氯离子0.08%，钠离子0.06%，钾离子未检出。
以上实施例中，硫酸氨基葡萄糖的含量参照美国药典氨基葡萄糖硫酸钠(钾)盐项下的高效液相色谱法进行测定，氯离子、钠离子、钾离子的检测参照美国药典一般项下的方法检测。
对按照实施例1-6的方法制备得到的硫酸氨基葡萄糖的其它指标进行检测，结果见表1：
表1.实施例1-6制备的硫酸氨基葡萄糖指标检测情况
| 项目 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 |
| 性状 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 |
| 比旋度 | +56.6° | +56.6° | +56.6° | +56.6° | +56.6° | +56.6° |
| 干燥失重 | 0.20％ | 0.28％ | 0.16％ | 0.12％ | 0.25％ | 0.38％ |
| 重金属 | ≤10ppm | ≤10ppm | ≤10ppm | ≤10ppm | ≤10ppm | ≤10ppm |
Claims (4)
1.一种硫酸氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，
第一步分散：称取一定量D- 氨基葡萄糖盐酸盐，加入80%-100% 的醇溶剂，搅拌，所述醇溶剂选自乙醇、丙醇，醇溶剂的使用量为D-氨基葡萄糖的4～8 倍；
第二步中和：在惰性气体保护下，取与D-氨基葡萄糖盐酸盐的摩尔比为1:1倍的氢氧化钠或氢氧化钾，加少量水溶解，然后加入到第一步溶液中，搅拌，控制温度为10～50℃，所述惰性气体为氮气或二氧化碳；
第三步成盐：在惰性气体保护下，向D- 氨基葡萄糖溶液中加入硫酸，搅拌，制备硫酸氨基葡萄糖，反应温度控制在0～50 ℃；硫酸浓度为10%～50% ；反应后控制溶液pH 值在3.0～6.0 之间；
第四步析出分离：在惰性气体存在下，向溶液中加入体积为1～3倍的丙酮，0～10℃静置，过滤，保留固体部分；
第五步精制：反复用少量有机溶剂洗涤固体，至无氯离子洗出后，减压干燥；所述的有机溶剂选自浓度为80%～100% 的乙醇、丙醇、丙酮。
2.权利要求1 所述硫酸氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，第一步醇溶剂的使用量为D- 氨基葡萄糖的5～7 倍。
3.权利要求1 所述硫酸氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，第二步的反应温度为15～ 35℃。
4.权利要求1 所述硫酸氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，第三步的反应温度为10～ 35℃。
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