CN106008614A - 一种高纯度氨基糖类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种高纯度氨基糖类化合物的制备方法，将氨基葡萄糖盐酸盐溶剂加入到搅拌下的纯化水或含水有机溶剂中制成盐酸氨基葡萄糖溶液，将该溶液通过预洗过的强碱性阴离子交换树脂处理以去除氯离子，得到游离的氨基葡萄糖溶液，将该溶液通过预洗过的强酸性阳离子交换树脂吸附，用纯化水或含水有机溶剂洗脱其他杂质，然后用氨水解离氨基葡萄糖，洗脱下来得到产品和氨气的混合溶液，再将氨气和水被一起蒸发，干燥得到高纯度的氨基葡萄糖，本方法工艺简单，所用树脂可经再生后重复使用，产品成本低。

Description

一种高纯度氨基糖类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种高纯度氨基糖类化合物的制备方法，尤其是涉及一种硫酸氨基葡萄糖的制备。
背景技术
蛋白多糖代谢失衡严重，炎性因子和α肿瘤坏死因子表达增加，基质金属蛋白酶和二氧化氮合成酶激洁，前列腺素E2产生等等，将引发骨关节软骨返行性病变，导致关节结构破坏和进行性功能返化，俗称骨关节炎。骨关节炎为一种退行性病变，系由于增龄、肥胖、劳损、创伤、关节先天性异常、关节畸形等诸多因素引起的关节软骨退化损伤、关节边缘和软骨下骨反应性增生，又称骨关节病、退行性关节炎、老年性关节炎、肥大性关节炎等。临床表现为缓慢发展的关节疼痛、压痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节畸形等。长期以来治疗骨关节炎普遍采用改善症状的快作用药物，包括止痛药、非凶体抗炎药和糖皮质激素等。这些药物主要是通过抑制受损组织中的环氧酶，减少前列腺素的合成，达到抗炎止痛的目的。但是长期使用止痛药、非凶体抗炎药和糖皮质激素等会引发一个或多个药物不良反应，最常见的是严重的胃肠道不良反应，对病情又无实质性改善，因此，这些药物的主流治疗地位开始受到质疑。人们在寻找既能有效控制疼痛又能减缓或控制关节软骨恶化并且把副作用降到最低的治疗骨关节炎的药物。
骨关节炎是骨关节软骨组织代谢不平衡引发的病理状态。当骨关节炎发生时，关节软骨对"修复板块"氨基硫酸多糖的需求，超过了组织自身的合成能力，外源性补充作为合成氨基硫酸多糖的前体---硫酸氨基葡萄糖，可以剌激软骨细胞合成软骨基质物质，补充软骨关节腔内滑液，增加关节活动性，抑制分解软骨的基质金属蛋白酶MMP、细胞因子等，起减慢、抑制骨关节炎的进展作用，是治疗风湿热、慢性和急性骨关节炎的结构改善药物。
现有技术中的氨基葡萄糖主要有两类，一类是氨基葡萄糖盐酸盐，一类是氨基葡萄糖硫酸盐。其中氨基葡萄糖硫酸盐又分为：氨基葡萄糖硫酸钾钠盐和 氨基葡萄糖硫酸盐。在关节炎治疗效果方面，氨基葡萄糖盐酸盐效果一般，同时有较大的副作用，特别对高血压心脑血管，肾病等疾病的患者更为明显；氨基葡萄糖硫酸钾钠盐为含钾或钠较多的复盐产品，有一定的副作用，对高血压、心脑血管以及肾病高钾症患者存在使用禁忌。因而氨基葡萄糖硫酸盐由于其纯度更高分子更小，人体容易吸收可以直接到达病灶，故在关节炎治疗效果上面更为明显。
硫酸氨基葡萄糖为白色结晶性粉末，无气味，略有咸味。易溶于水，微溶于甲醇，不溶于乙醇等有机溶剂，其具体结构式：目前对硫酸氨基葡萄糖的合成研究较少，采用盐酸氨基葡萄糖转化为硫酸氨基葡萄糖的路线主要有两条。一种是利用英国专利，将一用阴离子树脂装的层析柱用1N的硫酸钠水溶液处理,速度为500ml/h，用蒸馏水洗涤后，再将1400ml 0.3N的盐酸氨基葡萄糖通过层析柱,速度为300ml/h。收集从层析柱下来的洗脱液，在45～52℃浓缩到200ml，与200ml丙酮混合，此混合物冻干，得到的固体用乙醇洗涤，大约90g的白色或淡黄色结晶。第二种是按照美国专利，先用无水甲醇与金属钠制备甲醇钠溶液，然后在溶液中加入D-氨基葡萄糖盐酸盐，剧烈搅拌反应完毕，产生的混悬液应快速离心，除去氧化钠，然后在含有氨基葡萄糖的甲醇溶液中慢慢加入发烟硫酸反应，再加入丙酮，经离心得到的沉淀物用丙酮和乙醚洗涤，干燥，得到硫酸氨基葡萄糖，纯度99％，收率86.4％，制法如下：但是第一种 方法所得硫酸氨基葡萄糖纯度不高；而第二种方法实际操作过于复杂，难度较大，需要十分仔细，而且最后得到产品可能还含有亚硫酸钠等杂质。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种工艺合理、生产流程安全可控、成品纯度高的硫酸氨基葡萄糖制剂，使之特别适应于同时患有心血管病及肾病的老年性骨性关节炎患者使用，以避免现有硫酸氨基葡萄糖制剂所含含钾或钠较多在上述人群使用时可能产生的负面影响。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种高纯硫酸氨基葡萄糖的制备方法，其特点是，其步骤如下：(1)将氨基葡萄糖盐酸盐溶剂加入到搅拌下的纯化水或含水有机溶剂中制成盐酸氨基葡萄糖溶液，将该溶液通过预洗过的阴离子交换树脂处理以去除其氯离子，得到游离的氨基葡萄糖溶液；
(2)将步骤(1)得到的硫酸氨基葡萄糖溶液通过预洗过的阳离子交换树脂吸附，用纯化水或步骤(1)中所述含水有机溶剂洗脱杂质，然后用氨水解离氨基葡萄糖，洗脱下来得到氨基葡萄糖和氨气的混合溶液，再将氨气和溶剂一起蒸发，干燥得到高纯度的氨基葡萄糖；
(3)在气体保护下将(2)中得到的游离氨基葡萄糖溶于有机溶剂中，向溶液中滴加硫酸反应生成硫酸氨基葡萄糖，反应完成后过滤反应物料，产品经干燥得到高纯度的硫酸氨基葡萄糖，或是在前述气体保护条件下将游离氨基葡萄糖溶于水中，滴加硫酸反应生成硫酸氨基葡萄糖，反应完成后加入有机溶剂使产品析出，分离后经干燥得到硫酸氨基葡萄糖。
优选的，步骤(1)中配置的盐酸氨基葡萄糖溶液浓度可为1-25％(质量分数W/V)，更进一步地，步骤(1)中配置的盐酸氨基葡萄糖溶液浓度优选20～25％；
优选的，步骤(1)中所述含水有机溶剂可选自丙酮-水溶液、C1-C8的醇-水溶液、四氢呋喃-水溶液、N,N-二甲基甲酰胺-水溶液、二甲基亚砜-水溶液等 溶液中的一种或多种，更进一步地，优选溶剂为水、乙醇水溶液、甲醇水溶液、丙酮水溶液；
优选的，步骤(1)中的阴离子交换树脂为强碱性阴离子交换树脂，该阴离子交换树脂优选为717型强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、711型强碱性苯乙烯系I型阴离子交换树脂、D202大孔II强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂；
优选的，步骤(1)中的阴离子交换树脂用量为载样量(盐酸氨基葡糖糖质量)的5～20倍(V/W)，更进一步地，优选15倍；
优选的，步骤(2)中的阳离子交换树脂为强酸性阳离子交换树脂，优选为732型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂、734型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂、D001大孔强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂；
优选的，步骤(2)中的阳离子交换树脂用量为载样量(氨基葡糖糖质量)的1～15倍(V/W)，更进一步地，优选5倍；
优选的，步骤(2)中所用的氨水浓度范围为1％-35％(W/W)，优选质量分数为25％～28％；
优选的，步骤(2)中所述的干燥方式包括但不限于喷雾干燥、真空干燥、冷冻干燥，采用喷雾干燥法时喷雾干燥进风温度为120℃～160℃，出风温度60℃～90℃，喷雾干燥塔的热风流量70％～90％；采用冷冻干燥法冷冻温度-40℃～-60℃，压力10～30Pa；采用真空干燥时，产品在15-80℃条件下真空干燥2-24h，干燥时真空度不小于0.09MPa；
优选的，步骤(2)中阳离子交换树脂分离示意：
优选的，步骤(3)中所述的气体保护方式，所采用的保护气为氮气、二氧化碳、惰性气体中的一种或多种，惰性气体为氩气或氦气，更进一步地，优选保护气为氩气和氮气；
优选的，步骤(3)中所述的有机溶剂可以为80％-100％(V/V)的C1-C8的醇、丙酮、甲基异丁基甲酮、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、异丙醚等溶剂中的一种或多种，更进一步地，优选乙醇、甲醇、丙酮、甲基异丁基甲酮；
优选的，步骤(3)中与硫酸反应的温度范围是-20℃-50℃，所用硫酸浓度可以为1％-120％(W/W)，更进一步地，优选温度范围是-20℃-20℃，优选硫酸浓度为90％-98％(W/W)；
优选的，步骤(3)中所采用的过滤方式可以选择简单滤纸过滤，空压压滤，真空抽滤、离心、微孔滤膜过滤等，更进一步地，优选真空抽滤、离心；
步骤(3)中所采用的可选自步骤(2)中的干燥方式，优选冻干、真空干燥；
以上方法中所用化学试剂均为市售产品。
本发明的氨基葡萄糖硫酸盐的制备方法的优点是：首次采用强酸性阴离子交换树脂吸附氨基葡萄糖，除去杂质后再用氨水洗脱。该方法实现了对氨基葡萄糖的纯化，成盐后得到的硫酸氨基葡萄糖纯度高，不含钠、钾、氯，心血管病及肾病患者均可服用，为众多的骨性关节炎患者提供一种治病良药。本方法工艺简单，所用树脂可经再生后重复使用，产品成本低。
具体实施方式
以下进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。
制备硫酸氨基葡萄糖的主要原料如下:
1.盐酸氨基葡萄糖，含量95％，化学名：2-氨基-2-脱氨-葡萄糖盐酸盐，分子式C6H13NO5·HCl，可从市场上直接购得；
2.纯化水(饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何添加剂)，本发明的纯化水为GMP认证制药用纯化水；
3.阴离子交换树脂，采用强碱型阴离子交换树脂，实施例采用氢氧型阴离子交换树脂:711型阴离子交换树脂或D202SC阴离子交换树脂，可从市场上直接购得；
4.阳离子交换树脂，采用强酸性阳离子交换树脂，实施例采用732型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，可从市场上直接购得。
实施例1
将100g盐酸氨基葡萄糖溶于400mL纯化水中，配置成质量分数为25％(W/V)的盐酸氨基葡萄糖溶液待用。将1500mL预洗过的D202SC阴离子交换树脂装柱，向阴离子交换树脂床上淋洗配置好的盐酸氨基葡糖糖溶液，使盐酸氨基葡糖糖溶液通过阴离子交换树脂柱，用纯化水冲洗直至中性，收集含游离氨基葡萄糖的流出液共1.3L。
实施例2
将400mL预洗过的732型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂装柱，向阳离子交换树脂床上淋洗例1得到的1.3L氨基葡萄糖溶液，使氨基葡萄糖完全吸附在阳离子交换树脂床上，用1.9L纯化水冲洗树脂床洗脱杂质后，用浓氨水(市售，浓度为25％-28％)洗脱氨基葡萄糖。洗脱完毕共得到1.5L氨气和氨基葡萄糖的混合溶液，在温度为-50℃、压力为20pa下冷冻干燥，得到氨基葡萄糖70.9g。实施例3
将100g盐酸氨基葡萄糖溶于400mL纯化水中，配置成质量分数为25％(W/V)的盐酸氨基葡萄糖溶液待用。将1300mL预洗过的711型阴离子交换树脂装柱，向阴离子交换树脂床上淋洗配置好的盐酸氨基葡糖糖溶液，使盐酸氨基葡糖糖溶液通过阴离子交换树脂柱，并用纯化水冲洗直至中性，收集含游离氨基葡萄糖的流出液共1.2L。
实施例4
将400mL预洗过的732型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂装柱，向阳离子交换树脂床上淋洗例1得到的1.2L氨基葡萄糖溶液，使氨基葡萄糖完全吸附在阳离子交换树脂床上，用1.9L纯化水冲洗树脂床洗脱杂质后，用浓氨水(市售，浓度为25％-28％)洗脱氨基葡萄糖。洗脱完毕共得到1.5L氨气和氨基葡萄糖的混合溶液，在温度为-50℃、压力为20pa下冷冻干燥，得到氨基葡萄糖73.8g。 实施例5
将100g盐酸氨基葡萄糖溶于500mL纯化水中，配置成质量分数为20％(W/V)的盐酸氨基葡萄糖溶液待用。将1800mL预洗过的711型阴离子交换树脂装柱，将盐酸氨基葡糖糖溶液向阴离子交换树脂床上淋洗，使盐酸氨基葡糖糖溶液通过阴离子交换树脂柱，用纯化水冲洗直至中性，共收集含游离氨基葡萄糖的流出液1.4L。
实施例6
将300mL预洗过的732型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂装柱，向阳离子交换树脂床上淋洗例3得到的1.4L氨基葡萄糖溶液，使氨基葡萄糖完全吸附在阳离子交换树脂床上。用1.9L纯化水冲洗树脂床洗脱杂质后，用浓氨水(市售，浓度为25％-28％)洗脱氨基葡萄糖。洗脱完毕共得到1.3L氨气和氨基葡萄糖的混合溶液，在温度为-50℃、压力为20pa下冷冻干燥，得到氨基葡萄糖72.3g。
实施例7
将100g盐酸氨基葡萄糖溶于500mL纯化水中，配置成质量分数为20％(W/V)的盐酸氨基葡萄糖溶液待用。将1200mL预洗过的711型阴离子交换树脂装柱，将盐酸氨基葡糖糖溶液向阴离子交换树脂床上淋洗，使盐酸氨基葡糖糖溶液通过阴离子交换树脂柱，用纯化水冲洗直至中性，共收集含游离氨基葡萄糖的流出液1.4L。
实施例8
将300mL预洗过的732型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂装柱，向阳离子交换树脂床上淋洗例7得到的1.4L氨基葡萄糖溶液，使氨基葡萄糖完全吸附在阳离子交换树脂床上。用2.1L纯化水冲洗树脂床洗脱杂质后，用浓氨水(市 售，浓度为25％-28％)洗脱氨基葡萄糖。洗脱完毕共得到1.4L氨气和氨基葡萄糖的混合溶液，在温度为-50℃、压力为20pa下冷冻干燥，得到氨基葡萄糖70.5g。
实施例9
在氩气保护下将50g氨基葡萄糖在0℃下溶于200mL无水甲醇中，搅拌下向溶液中滴加浓硫酸反应至pH在5～6之间，有白色固体生成。维持0℃继续搅拌2h后抽滤，固体经真空干燥后得到70.6g硫酸氨基葡萄糖。
实施例10
在氩气保护下将50g氨基葡萄糖在0℃下溶于200mL无水乙醇中，搅拌下向溶液中滴加浓硫酸反应至pH在5～6之间，有白色固体生成。维持0℃继续搅拌2h后抽滤，固体经真空干燥后得到73.2g硫酸氨基葡萄糖。
实施例11
在氩气保护下将50g氨基葡萄糖在0℃下溶于200mL丙酮中，搅拌下向溶液中滴加浓硫酸反应至pH在5～6之间，有白色固体生成。维持0℃继续搅拌2h后抽滤，固体经真空干燥后得到71.5g硫酸氨基葡萄糖。
实施例12
在氩气保护下将50g氨基葡萄糖在0℃下溶于250mL纯化水中，搅拌下向溶液中滴加浓硫酸至pH在5～6之间，滴加完毕后继续保温反应0.5h，向溶液中滴加500mL无水甲醇，有白色固体生成。滴加完毕后继续保温搅拌2h，抽滤得到白色固体，经真空干燥后得到65.1g硫酸氨基葡萄糖。
实施例13
在氩气保护下将50g氨基葡萄糖在0℃下溶于250mL纯化水中，搅拌下向溶液中滴加浓硫酸至pH在5～6之间，滴加完毕后继续保温反应0.5h，向溶液 中滴加600mL无水乙醇，有白色固体生成。滴加完毕后继续保温搅拌2h，抽滤得到白色固体，经真空干燥后得到67.3g硫酸氨基葡萄糖。
本发明利用盐酸氨基葡萄糖制备硫酸氨基葡萄糖，制备得到不含钾、钠、氯离子的高纯硫酸氨基葡萄糖，对心血管病、肾病、高钾血症患者无使用禁忌，适用范围广，适合长期服用。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (15)

1.一种高纯度氨基糖类化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)将氨基葡萄糖盐酸盐溶剂加入到搅拌下的纯化水或含水有机溶剂中制成盐酸氨基葡萄糖溶液，将该溶液通过预洗过的强碱性阴离子交换树脂处理以去除氯离子，得到游离的氨基葡萄糖溶液；
(2)将步骤(1)所得溶液通过预洗过的强酸性阳离子交换树脂吸附，用纯化水或含水有机溶剂洗脱其他杂质，然后用氨水解离氨基葡萄糖，洗脱下来得到产品和氨气的混合溶液，再将氨气和水一起蒸发，干燥得到高纯度的氨基葡萄糖；
(3)在氮气、二氧化碳、惰性气体中的一种或多种保护气体的保护下将步骤(2)所得氨基葡萄糖溶于有机溶剂中，滴加硫酸反应生成氨基葡萄糖硫酸盐，反应完成后过滤反应物料，经干燥制得高纯度的硫酸氨基葡萄糖，或是在前述气体保护条件下将游离氨基葡萄糖溶于水中，滴加硫酸反应生成硫酸氨基葡萄糖，加入有机溶剂使产品析出，分离产品后经干燥得到硫酸氨基葡萄糖。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的盐酸氨基葡萄糖溶液浓度范围为1-25％(W/V)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的强碱性阴离子交换树脂为717型强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、711型强碱性苯乙烯系I型阴离子交换树脂或D202大孔II强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)、(2)中所述的含水有机溶剂为丙酮-水溶液、C1-C8的醇-水溶液、四氢呋喃-水溶液、N,N-二甲基甲酰胺-水溶液或二甲基亚砜-水溶液。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的强酸性阳离子交换树脂为732型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂、734型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂或D001大孔强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的氨水浓度范围为1％-35％。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的干燥方式为真空干燥、冷冻干燥或喷雾干燥。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的有机溶剂为C1-C8的醇、丙酮、乙腈、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或者醚类试剂。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的成盐反应的温度控制在-20℃-50℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的成盐反应所用到的硫酸浓度范围是1％-120％(W/W)。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中将氨基葡萄糖用硫酸溶液转化为氨基葡萄糖硫酸盐时，溶液的PH值≤6.0。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中将氨基葡萄糖用硫酸溶液转化为氨基葡萄糖硫酸盐时，溶液的PH值为3.0-6.0。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的产品分离方式为简单滤纸过滤，空压压滤，真空抽滤或微孔滤膜过滤。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中干燥采用真空干燥、冷冻干燥或喷雾干燥。
15.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：采用喷雾干燥法时喷雾干燥进风温度为120℃-160℃，出风温度60℃-90℃，喷雾干燥塔的热风流量70％-90％；采用冷冻干燥法冷冻温度-40℃～-60℃，压力10-30Pa；采用真空干燥时，产品在15-80℃条件下真空干燥2-24h，干燥时真空度不小于0.09MPa。
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