CN101426795B - 制备多佐胺的方法 - Google Patents

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Abstract

一种拆分多佐胺反式外消旋体的方法，该方法包括使所述外消旋体与(1S)-(+)-10-樟脑磺酸反应，这样通过选择性沉淀和回收(4S，6S)对映体的樟脑磺酸盐(多佐胺樟脑磺酸盐)而得到(4S，6S)对映体，和中和多佐胺樟脑磺酸盐以得到多佐胺。

Description

制备多佐胺的方法
本发明涉及制备式(I)的(4S，6S)-4-(乙基氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺7，7-二氧化物(下面也称为多佐胺)的方法：
多佐胺单盐酸盐是市售的药物物质，可用于治疗患有眼压过高或开角型青光眼的患者的升高的眼内压力。
在欧洲专利EP296879中首次公开了多佐胺盐酸盐。按照该专利，多佐胺可以采用多步法制备，该方法包括将外消旋的反式非对映异构体(4S，6S；4R，6R)4-(乙基氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺7，7-二氧化物(多佐胺反式外消旋体)与不想要的外消旋的顺式非对映异构体(多佐胺顺式外消旋体)层析分离，通过与光活性的(-)二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸形成非对映体盐拆分多佐胺反式外消旋体，分离多佐胺二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(多佐胺酒石酸盐)，随后的通过重结晶纯化所述盐的阶段，用NaHCO3水溶液释放多佐胺，和最后用乙酸乙酯萃取多佐胺。
众所周知，通过形成非对映体盐拆分外消旋混合物是最常用的工业技术之一。还已知，除酒石酸和其衍生物如二-甲苯基-酒石酸外，其它光活性的酸如苹果酸，扁桃酸和其衍生物，α-甲氧基苯基乙酸，α-甲氧基-α-三氟甲基-苯基乙酸，1-樟脑-10-磺酸和其衍生物，也可以被用于拆分外消旋的在其结构中含有氨基的化合物。因此本领域技术人员可以选择所列出的拆分剂之一，预期得到与采用二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸所取得的结果类似的结果。
现已出乎预料地发现，使用(1S)-(+)-10樟脑磺酸代替二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸作为多佐胺反式外消旋体的拆分剂，不仅可以在相应盐的对映体纯度方面得到更好的结果，而且还可以显著降低作为杂质存在在多佐胺反式外消旋体中的、不希望的非对映体多佐胺顺式外消旋体的量。
因此，本发明的第一个目的是拆分式(II)的反式外消旋的(±)(4S，6S；4R，6R)-4-(乙基氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并-[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺7，7-二氧化物(多佐胺反式外消旋体)的方法，
其特征在于：
a)使所述外消旋体与下式的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸反应
Figure G2007800143959D00022
b)通过选择性沉淀和回收式(III)的(4S，6S)对映体的樟脑磺酸盐(多佐胺樟脑磺酸盐)，得到(4S，6S)对映体，
和
c)中和式(III)的多佐胺樟脑磺酸盐，得到式(I)的化合物。
所述拆分剂(1S)-(+)-10-樟脑磺酸是可商购得到的，或者可以通过本领域众所周知的方法制备。
拆分步骤可以通过使多佐胺反式外消旋体与(1S)-(+)-10-樟脑磺酸在能够溶解上述两种反应物和选择性沉淀相应的(4S，6S)对映体的樟脑磺酸盐(多佐胺樟脑磺酸盐)的溶剂中反应来进行。合适溶剂的实例包括低级醇，例如甲醇、乙醇和2-丙醇，和这些醇之一与水的混合物。优选的溶剂是2-丙醇和2-丙醇/水混合物。
反应温度可以在约室温至约82℃的范围内。然后可以使用常规的技术如真空过滤以固体状态收集作为结晶物质的多佐胺樟脑磺酸盐。如果需要，多佐胺樟脑磺酸盐可以经历进一步的纯化，以促进所得到的对映体的对映体富集和改善其总纯度特征。在一个实例中，多佐胺樟脑磺酸盐可以被从合适的有机溶剂中重结晶，所述有机溶剂包括醇溶剂如甲醇、乙醇、2-丙醇和这些醇与水的混合物。优选的溶剂是2-丙醇和2-丙醇/水混合物。
中和多佐胺樟脑磺酸盐，以回收(4S，6S)对映体即多佐胺的游离碱。这样的中和可以通过使用本领域技术人员所熟知的方法使所述盐与合适的碱性试剂反应来完成。例如，可以用碱如氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钾的水溶液处理多佐胺樟脑磺酸盐。通过用合适的与水不混溶的有机溶剂如乙酸乙酯萃取含多佐胺的所述碱性介质，可以直接得到多佐胺。
如果需要，可以按照常规的技术，例如按照EP296879中描述的程序，将多佐胺进一步转化成相应的盐酸盐。
可以通过按照本领域公知的方法进行的层析分离或通过选择性结晶从多佐胺反式和顺式外消旋体的粗非对映体混合物得到式(II)的多佐胺反式外消旋体。通过选择性结晶进行的分离例如可以通过如下步骤进行：使多佐胺反式和顺式外消旋体的粗非对映体混合物与下式的马来酸反应，
这样通过分离式(IV)的多佐胺反式外消旋体马来酸盐
Figure G2007800143959D00041
和中和所述式(IV)的盐以得到式(II)的多佐胺反式外消旋体，得到反式外消旋体。
所述分离步骤可以通过在合适的有机溶剂如丙酮或丙酮/乙酸乙酯混合物中混合前述多佐胺反式和顺式外消旋体的粗非对映体混合物与马来酸来进行。丙酮是优选的。所述马来酸盐然后可以通过过滤来分离。
前述多佐胺反式和顺式外消旋体的粗非对映体混合物的制备例如可以按照EP296879中公开的程序进行。
马来酸是可商购得到的，或者可以通过本领域众所周知的方法制备。
本发明的另一个方面涉及式(III)的(4S，6S)4-(乙基氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物的樟脑磺酸盐(多佐胺樟脑磺酸盐)和其在制备多佐胺单盐酸盐中的用途。
按照本发明，所述(R)和(S)标示指明了立体构型，并且(+)和(-)标示指明了本发明化合物的光活性。
以下实施例举例说明本发明，但不限制本发明。
实施例
实施例1
式(IV)的(±)-反式-(4S，6S；4R，6R)-4-(乙基氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺7，7-二氧化物马来酸盐(多佐胺反式外消旋体马来酸盐)的制备
在50℃，将粗的外消旋的4-(乙基氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物(18.9g；相当于34.37mmol80/20的反式/顺式非对映体混合物)溶解在丙酮(70毫升)中。然后用约20分钟时间添加马来酸(4.03g)在丙酮(18毫升)中的溶液。将如此得到的悬浮液在50℃搅拌1小时，然后用3小时时间冷却到20℃。通过真空过滤分离产生的固体，用丙酮(20毫升)洗涤，然后在50℃真空烘箱中干燥，给出标题化合物(12.4g；反式/顺式比≥95/5)，为白色固体。
实施例2
式(III)的(4S，6S)-4-(乙基氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐(多佐胺樟脑磺酸盐)的制备
将式(II)的多佐胺反式外消旋体(9.2g)和(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(2.9g)溶解在2-丙醇/水混合物(约88/12w/w)(711g)中。将所得到的溶液在常压下蒸馏至最终体积为550毫升，并冷却到20℃。将得到的悬浮液在20℃搅拌7小时。通过真空过滤分离固体，用2-丙醇(2x10毫升)洗涤，并然后在50℃真空烘箱中干燥，给出多佐胺樟脑磺酸盐(第一次产物)(5g)。通过加热回流，将该化合物(5g)溶解在2-丙醇(247g)和水(75g)的混合物中。将所得到的溶液在常压下蒸馏，收集约225g2-丙醇/水的共沸混合物。将另外量的2-丙醇(210g)加入到所述反应器中，并且所述溶液在常压下蒸馏至最终体积为110-120毫升。将所得到的悬浮液在回流条件下再搅拌2小时，然后用7小时冷却到20℃。通过真空过滤分离产生的固体，用2-丙醇(2x20毫升)洗涤，并然后在50℃真空烘箱中干燥，给出标题化合物(4.9g；>99％e.e.)，为白色固体。
实施例3
(4S，6S)-4-(乙基氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物的(-)-二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(多佐胺酒石酸盐)的制备
将式(II)的多佐胺反式外消旋体(0.8g)和(-)-二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸(0.22g)溶解在回流的2-丙醇(45毫升)中。将如此得到的溶液在常压下蒸馏至最终体积为20毫升。将所得到的悬浮液在回流温度下再搅拌2小时，然后用7小时冷却到20℃。通过真空过滤分离固体，用2-丙醇(4毫升)洗涤，并然后在40℃真空烘箱中干燥，给出多佐胺酒石酸盐(第一次产物)(0.626g)。将该化合物(0.601g)溶解在回流的2-丙醇中，并且所述溶液在常压下蒸馏至最终体积为18毫升。将所得到的悬浮液用7小时冷却到20℃。通过真空过滤分离固体，用2-丙醇(4毫升)洗涤，并然后在40℃真空烘箱中干燥，给出多佐胺酒石酸盐(第二次产物)(0.49g)。将该化合物按照后一程序再次进行重结晶处理(所述溶液在常压下蒸馏至最终体积为15毫升)。通过真空过滤分离产生的固体，并然后在50℃真空烘箱中干燥，给出标题化合物(0.379g；85-87％e.e.)，为白色固体。
实施例4
进行实验测试以比较通过使多佐胺反式外消旋体分别与(-)二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸和(1S)-(+)-10-樟脑磺酸反应得到的多佐胺酒石酸盐和多佐胺樟脑磺酸盐的、由对映体过量(％e.e.)度量的对映体纯度。
所有结晶试验已经按照实施例2和实施例3中所述的程序使用2-丙醇或2-丙醇/水混合物作为溶剂进行。得到的结果报告在下表1中。
表1
 
化合物 ％e.e.(*)
多佐胺反式外消旋体 0
多佐胺酒石酸盐 56.7(第一次结晶)72.2(第二次结晶)85.7-87.4(第三次结晶)
多佐胺樟脑磺酸盐 99.2(第一次结晶)>99.9(第二次结晶)
(*)：％e.e.＝((AS，S-AR，R)/(AS，S+AR，R))x100
(A＝通过HPLC分析测定的面积)
上述表格中的数据清楚显示了当使用(1S)-(+)-10-樟脑磺酸代替(-)二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸作为拆分剂时所实现的令人惊讶的、优异的对映体纯度。
实施例5
进行实验测试以测定以％HPLC面积比表示的、作为残余杂质仍存在在多佐胺反式外消旋体、通过使多佐胺反式外消旋体分别与(-)-二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸和(1S)-(+)-10-樟脑磺酸反应得到的多佐胺酒石酸盐和多佐胺樟脑磺酸盐中的顺式非对映体的量。
所有结晶试验已经按照实施例2和实施例3中所述的程序使用2-丙醇或2-丙醇/水混合物作为溶剂进行。得到的结果报告在下表2中。
表2
 
化合物 ％顺式非对映体杂质(**)
多佐胺反式外消旋体 4.6-4.9
多佐胺酒石酸盐 4.3(第一次结晶)未测定(第二次结晶)3.0(第三次结晶)   
多佐胺樟脑磺酸盐 1.03(第一次结晶)0.26(第二次结晶)
(**)：％顺式＝(A顺式/(A顺式+A反式))x100
(A＝通过HPLC分析测定的面积)
上述表格中的数据清楚显示了当使用(1S)-(+)-10-樟脑磺酸代替(-)二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸作为拆分剂时所实现的顺式杂质存在量的出乎预料的降低。

Claims (6)

1.一种拆分式(II)的反式外消旋的(±)(4S，6S；4R，6R)-4-(乙基氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺7，7-二氧化物即多佐胺反式外消旋体的方法，
Figure FSB00000295245700011
其特征在于：
a)使所述外消旋体与下式的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸反应
Figure FSB00000295245700012
b)通过选择性沉淀和回收式(III)的多佐胺(4S，6S)对映体的樟脑磺酸盐，得到(4S，6S)对映体，
Figure FSB00000295245700013
和
c)中和式(III)的多佐胺樟脑磺酸盐，得到式(I)的多佐胺
Figure FSB00000295245700014
其中所述外消旋体与所述樟脑磺酸的反应在能够溶解包含所述外消旋体和所述樟脑磺酸的所述方法反应物和选择性沉淀式(III)的多佐胺(4S，6S)对映体的樟脑磺酸盐的溶剂中进行，该溶剂选自甲醇、乙醇、2-丙醇和这些醇之一与水的混合物。
2.权利要求1的方法，其中所述溶剂是2-丙醇/水混合物。
3.权利要求1的方法，其中在所述沉淀分离后，通过重结晶对所述式(III)的多佐胺樟脑磺酸盐进行进一步纯化，以促进所得到的对映体的对映体富集和改善其总纯度特征。
4.权利要求1的方法，其中通过使多佐胺反式和顺式外消旋体的非对映体混合物与下式的马来酸反应，
Figure FSB00000295245700021
这样通过分离式(IV)的多佐胺反式外消旋体马来酸盐
Figure FSB00000295245700022
和中和所述盐以得到反式外消旋体，来得到多佐胺反式外消旋体。
5.式(III)的(4S，6S)-4-(乙基氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐
Figure FSB00000295245700023
6.权利要求5中所定义的式(III)的化合物在制备多佐胺中的用途。
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