CN104693260A - 一种去氢表雄酮母液物的处理方法 - Google Patents

一种去氢表雄酮母液物的处理方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种去氢表雄酮母液物的处理方法，其可通过柱层析分离得到DHEA、3α-羟基-5-雄烯-17-酮和3,17-双缩酮物，然后将得到的3α-羟基-5-雄烯-17-酮和3,17-双缩酮物合成起始原料4-AD。本发明方法通过柱层析分离所得的去氢表雄酮（DHEA）的纯度≧99.5%，DHEA总收率≧75%；通过柱层析分离所得的物料可合成4-AD，进行重新利用，利用率高；减少了激素类废弃物对环境的污染。

Description

一种去氢表雄酮母液物的处理方法
技术领域
本发明涉及一种去氢表雄酮母液物的处理方法。
背景技术
去氢表雄酮，英文名称：Dehydroepiandrosterone，化学名：3β-羟基-5-雄烯-17-酮，分子式为C19H28O2。去氢表雄酮是用于制造甾体激素类药物的重要中间体和原料，同时具有抗衰老及蛋白同化作用。
国内的去氢表雄酮的生产厂家，以前利用薯蓣皂素或穿地龙皂素，经过开环酰化﹑氧化水解﹑肟化﹑贝克曼重排水解，水解反应，得到去氢表雄酮，该工艺路线长，原料皂素地域性强，资源有限，生产成本高，操作繁琐，环境污染大。
近年来，越来越多的学者利用植物甾醇发酵产物4-AD为原料来合成去氢表雄酮，其合成路线如下：
合成的DHEA粗品进行溶剂精制，可以得到DHEA合格品和DHEA母液物，DHEA母液物中含有去氢表雄酮，3α-羟基-5-雄烯-17-酮和3,17-双缩酮物等主要组分。现有技术对DHEA母液物的处理方法是浓缩溶剂至一定体积，降温使DHEA析出，再甩滤，通过精制多次得到少量的去氢表雄酮，此过程中，部分去氢表雄酮以及3α-羟基-5-雄烯-17-酮和3,17-双缩酮物等甾体类物料始终存在于母液里面，物料未得到充分利用的同时，也污染了环境。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种简单可靠，提取率高，产品质量好，物料利用率高的去氢表雄酮母液物的处理方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种去氢表雄酮母液物的处理方法，包括如下步骤：
(1)取以4-AD合成DHEA过程中所得的去氢表雄酮母液物，浓干溶剂，得到去氢表雄酮母液物固体，加入二氯甲烷搅拌溶解，得提取物，将提取物进行层析柱分离，分段收集过柱液，TLC监控，浓干层析液，烘干样品，即得去氢表雄酮、3α-羟基-5-雄烯-17-酮和3,17-双缩酮物主要组分；
(2)将柱层析分离得到的3α-羟基-5-雄烯-17-酮，加入装有乙酸乙酯和冰乙酸的反应瓶中，搅拌溶解，往反应瓶中加入次氯酸钙氧化剂，控温反应，TLC点板至原料反应完全，加入亚硫酸氢钠终止反应，后处理得到4-AD；
(3)将柱层析分离得到的3,3-亚乙二氧基-17,17-亚乙二氧基-4-烯雄甾(3,17-双缩酮物)加入到含乙醇的反应瓶中，加入盐酸溶液调节PH为2～3，控温反应，TLC点板监控至反原料应完全，加入碳酸钠终止反应，后处理得到4-AD。
按上述方案：所述步骤(1)中的层析柱层析材料为硅胶，洗脱剂为：石油醚：乙酸乙酯＝3～4:1(v:v)。
按上述方案，所述的步骤(2)的次氯酸钙与3α-羟基-5-雄烯-17-酮的质量的比例为：0.25～0.28:1；反应温度为：20～30℃，反应时间为：1～2h。
按上述方案，所述步骤(3)中，反应温度为40～42℃，反应时间为2～3h。
按上述方案，所述步骤(2)的后处理为：浓干溶剂，加水搅拌，抽滤，烘干得到4-AD粗品，然后加入乙酸乙酯升温溶解，降温析晶，抽滤得到4-AD。
按上述方案：所述步骤(2)的后处理中：精制4-AD粗品所用的乙酸乙酯的体积与3α-羟基-5-雄烯-17-酮的质量的比例为1.0～1.2:1ml/g；所述的精制升温回流时间为30～60min；所述的析晶温度为5～10℃。
按上述方案，所述步骤(2)中的后处理中水析所用的水与3α-羟基-5-雄烯-17-酮的质量比为10～15:1。
按上述方案，所述步骤(3)的后处理为：将反应液滴入水中，不断搅拌析出固体，抽滤，烘干得到4-AD粗品，然后加入乙酸乙酯升温溶解，降温析晶，抽滤得到4-AD。
按上述方案，所述步骤(3)的后处理中：精制4-AD粗品所用的乙酸乙酯的体积与3,3-亚乙二氧基-17,17-亚乙二氧基-4-烯雄甾的质量的比例为1.0～1.2:1ml/g；所述的精制升温回流时间为30～60min；所述的析晶温度为5～10℃。
按上述方案，所述步骤(1)中干燥温度为：50～60℃，二氯甲烷的体积和母液物质量的比例为：1～1.5ml/g；所述步骤(2)中乙酸乙酯、冰乙酸的体积和3α-羟基-5-雄烯-17-酮的质量的比例为4～5:3～4:1ml/g，亚硫酸氢钠与3α-羟基-5-雄烯-17-酮的质量比例为0.18～0.20:1；所述步骤(3)中乙醇的体积和3,3-亚乙二氧基-17,17-亚乙二氧基-4-烯雄甾的质量的比例为8～10:1ml/g，加入碳酸钠后调节体系PH值为7～8，终止反应。
按上述方案，所述步骤(3)中的盐酸溶液为浓盐酸：水＝1:1(V/V)，盐酸溶液和3,3-亚乙二氧基-17,17-亚乙二氧基-4-烯雄甾的质量的比例为0.15～0.18:1；所述的碳酸钠和3,3-亚乙二氧基-17,17-亚乙二氧基-4-烯雄甾的质量的比例为0.035～0.045:1。
按上述方案，所述处理得到的去氢表雄酮纯度≥99.5％；原料4-AD的纯度≥98.5％。
本发明是鉴于现有技术存在的不足提供的一种去氢表雄酮母液物的处理方法，可通过柱层析分离得到DHEA、3α-羟基-5-雄烯-17-酮和3,17-双缩酮物，然后将得到的3α-羟基-5-雄烯-17-酮和3,17-双缩酮物合成起始原料4-AD，所涉及合成路线如下：
该方法优点如下：
1)通过柱层析分离所得的去氢表雄酮(DHEA)的纯度≧99.5％，DHEA总收率≧75％。
2)通过柱层析分离所得的物料可合成4-AD，进行重新利用，利用率高。
3)减少了激素类废弃物对环境的污染。
具体实施方式
实施例一：
取100g 4-AD样品，经酯化﹑缩酮﹑还原﹑水解，精制得到66g去氢表雄酮(HPLC:99.6％)和30g去氢表雄酮母液物(干重)。用30ml二氯甲烷搅拌溶解母液物，洗脱剂为：石油醚：乙酸乙酯＝3:1，对母液物进行层析柱分离并分段收集，TLC监控。合并相同的组分，浓干层析液，烘干样品后得到10g去氢表雄酮(HPLC:99.6％)，8g 3α-羟基-5-雄烯-17-酮，5g3,17-双缩酮物。
精确量取32ml乙酸乙酯，24ml冰乙酸加入反应瓶中，加入过柱所得的8g 3α-羟基-5-雄烯-17-酮，搅拌溶解，往反应瓶中加入2g次氯酸钙，30℃控温反应1h，TLC点板至原料反应完全，加入1.44g亚硫酸氢钠，浓干溶剂乙酸乙酯，加入80ml水搅拌30min，抽滤，烘干得到4-AD粗品，加入8ml乙酸乙酯升温溶解物料30min，降至5℃，保持2h，抽滤烘干，得到7g 4-AD；HPLC:98.52％。
精确量取40ml乙醇加入反应瓶中，搅拌下加入过柱所得5g 3,17-双缩酮物，加入盐酸溶液调节PH为3，升温至40℃，反应2h，TLC点板监控至原料反应完全，加入碳酸钠固体调节PH值为7；将反应液滴入水中，不断搅拌析出固体，抽滤，烘干得到4.8g固体，加入5ml乙酸乙酯升温溶解30min，降温至5℃，保持2h，抽滤烘干，得到4g 4-AD；HPLC:98.6％。
实施例二：
取200g 4-AD样品，经过酯化﹑缩酮﹑还原﹑水解，精制得到130g去氢表雄酮(HPLC:99.7％)和60g母液物(干重)。用90ml二氯甲烷搅拌溶解母液物，洗脱剂为：石油醚：乙酸乙酯＝4:1，过柱收集层析液，浓干层析液，50～60℃烘干样品后得到20g去氢表雄酮(HPLC:99.5％)，18g 3α-羟基-5-雄烯-17-酮，10g 3,17-双缩酮物。
精确量取90ml乙酸乙酯，72ml冰乙酸加入反应瓶中，加入反应瓶中，加入过柱所得的18g 3α-羟基-5-雄烯-17-酮，搅拌溶解，往反应瓶中加入5.04g次氯酸钙，20℃控温反应2h，TLC点板至原料反应完全，加入3.6g亚硫酸氢钠搅拌15min，浓干溶剂乙酸乙酯，加入270ml水搅拌30min，抽滤，烘干得到4-AD粗品，加入21.6ml乙酸乙酯升温溶解物料60min，降至10℃，保持2h，抽滤烘干15g 4-AD；HPLC:98.56％。
精确量取100ml乙醇加入反应瓶中，搅拌下加入过柱所得10g 3,17-双缩酮物，加入1.8g盐酸溶液调节PH为2，升温至42℃，反应2h，TLC点板监控至反原料应完全，加入0.45g碳酸钠固体调节PH值为7；将反应液滴入水中，不断搅拌析出固体，抽滤，烘干得到9.5g固体，加入12ml乙酸乙酯升温溶解60min，降温至10℃，保持2h，抽滤烘干得到8.5g 4-AD；HPLC:≥98.65％。

Claims (10)

1. 一种去氢表雄酮母液物的处理方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)取以4-AD合成DHEA过程中所得的去氢表雄酮母液物，浓干溶剂，得到去氢表雄酮母液物固体，加入二氯甲烷搅拌溶解，得提取物，将提取物进行层析柱分离，分段收集过柱液，TLC监控，浓干层析液，烘干样品，即得去氢表雄酮、3α-羟基-5-雄烯-17-酮和3,17-双缩酮物主要组分；
 (2)将柱层析分离得到的3α-羟基-5-雄烯-17-酮，加入装有乙酸乙酯和冰乙酸的反应瓶中，搅拌溶解，往反应瓶中加入次氯酸钙氧化剂，控温反应，TLC点板至原料反应完全，加入亚硫酸氢钠终止反应，后处理得到4-AD；
（3）将柱层析分离得到的3,3-亚乙二氧基-17,17-亚乙二氧基-4-烯雄甾加入到含乙醇的反应瓶中，加入盐酸溶液调节PH为2~3，控温反应，TLC点板监控至反原料应完全，加入碳酸钠终止反应，后处理得到4-AD。
2. 根据权利要求1所述的去氢表雄酮母液物的处理方法，其特征在于：所述步骤(1)中的层析柱层析材料为硅胶，洗脱剂为：石油醚：乙酸乙酯=3~4:1（v:v）。
3. 根据权利要求1所述的去氢表雄酮母液物的处理方法，其特征在于：所述的步骤（2）的次氯酸钙与3α-羟基-5-雄烯-17-酮的质量的比例为：0.25~0.28:1；反应温度为：20~30℃，反应时间为：1~2h。
4. 根据权利要求1所述的去氢表雄酮母液物的处理方法，其特征在于：所述步骤（3）中，反应温度为40~42℃，反应时间为2~3h。
5. 根据权利要求1所述的去氢表雄酮母液物的处理方法，其特征在于：所述步骤（2）的后处理为：浓干溶剂，加水搅拌，抽滤，烘干得到4-AD粗品，然后加入乙酸乙酯升温溶解，降温析晶，抽滤得到4-AD。
6. 根据权利要求1所述的去氢表雄酮母液物的处理方法，其特征在于：所述步骤（3）的后处理为：将反应液滴入水中，不断搅拌析出固体，抽滤，烘干得到4-AD粗品，然后加入乙酸乙酯升温溶解，降温析晶，抽滤得到4-AD。
7. 根据权利要求1所述的去氢表雄酮母液物的处理方法，其特征在于：所述步骤（1）中干燥温度为：50~60℃，二氯甲烷的体积和母液物质量的比例为：1~1.5 ml/g；所述步骤（2）中乙酸乙酯、冰乙酸的体积和3α-羟基-5-雄烯-17-酮的质量的比例为4~5:3~4:1ml/g，亚硫酸氢钠与3α-羟基-5-雄烯-17-酮的质量比例为0.18~0.20:1。
8. 根据权利要求1所述的去氢表雄酮母液物的处理方法，其特征在于：所述步骤（3）中乙醇的体积和3,3-亚乙二氧基-17,17-亚乙二氧基-4-烯雄甾的质量的比例为8~10:1ml/g，加入碳酸钠后调节体系PH值为7~8，终止反应。
9. 根据权利要求8所述的去氢表雄酮母液物的处理方法，其特征在于：所述步骤（3）中的盐酸溶液为浓盐酸：水=1:1（V∕V），盐酸溶液和3,3-亚乙二氧基-17,17-亚乙二氧基-4-烯雄甾的质量的比例为0.15~0.18:1；所述的碳酸钠和3,3-亚乙二氧基-17,17-亚乙二氧基-4-烯雄甾的质量的比例为0.035 ~0.045:1。
10. 根据权利要求1所述的去氢表雄酮母液物的处理方法，其特征在于：所述处理得到的去氢表雄酮纯度≥99.5%；原料4-AD的纯度≥98.5%。
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