CN110885353A - 一种去氢表雄酮母液物制备醋酸阿比特龙中间体的方法 - Google Patents

一种去氢表雄酮母液物制备醋酸阿比特龙中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种去氢表雄酮母液物制备醋酸阿比特龙中间体的方法，包括以下步骤：A.取去氢表雄酮母液物加入甲苯升温至物料溶清；用温水洗涤甲苯层并分去水层；B.将甲苯层升温至回流、蒸馏分水至甲苯蒸出液澄清无水，降温后加入醋酐、三乙胺保温反应后加水终止反应，分去水层；负压浓缩甲苯至近干，加入丙酮升温回流，降温析晶，抽滤，得去氢表雄酮醋酸酯粗品；C.将去氢表雄酮醋酸酯粗品加入乙酸乙酯，升温回流，降温析晶、抽滤、烘干，得到去氢表雄酮醋酸酯；本发明合成方法步骤简单，原料来源易得，成本较低，制得的去氢表雄酮醋酸酯产品收率≥90%，产品纯度≥99.0%，产品质量满足各级市场质量标准；本发明适合于去氢表雄酮生产过程中废物回收利用。

Description

一种去氢表雄酮母液物制备醋酸阿比特龙中间体的方法
技术领域
本发明属于甾体药物去氢表雄酮醋酸酯（3β-羟基-去氧雄甾-5-烯-17-酮-3-醋酸酯）的制备技术领域，具体涉及一种去氢表雄酮母液物制备醋酸阿比特龙中间体的方法。
背景技术
去氢表雄酮醋酸酯，3β-羟基-去氧雄甾-5-烯-17-酮-3-醋酸酯（3β-Acetoxy-5-androsten-17-one），又名：Epiandrosterone acetate，CAS：853-23-6，分子式：C21H30O3，分子量：330.47，结构式如下：
Figure 863583DEST_PATH_IMAGE001
去氢表雄酮醋酸酯是合成各种甾体药物的重要中间体，可用于合成甲基睾丸素、雌二醇、雌三醇，还可以合成治疗前列腺癌的药物醋酸阿比特龙；
Figure 390510DEST_PATH_IMAGE003
传统制备去氢表雄酮醋酸酯的方法采用双烯醇酮醋酸酯为原料经过肟化、重排、水解投料的方法制备，生产过程中使用苯、三氯氧磷等物料，废水污染大，加之双烯醇酮醋酸酯的价格近年涨幅较大，生产成本越来越高。
Figure DEST_PATH_IMAGE005
近年来，植物甾醇发酵生产雄烯二酮（4-AD）技术迅猛，原料来源丰富，成本低廉，采用4-AD为原料，经过酯化、缩酮、还原、水解可合成去氢表雄酮。有专利报道，利用去氢表雄酮为原料，醋酐，对甲苯磺酸合成去氢表雄酮醋酸酯，该方法使用醋酐的量大，产生的高浓废酸水较多，且该方法只能选择纯度较高的去氢表雄酮为原料进行利用，无法应用于纯度较低且含水量较大的去氢表雄酮母液物的处理。
发明内容
为了处理纯度较低且含水量较大的去氢表雄酮母液物，使之变废为宝，本发明提出了一种去氢表雄酮母液物制备醋酸阿比特龙中间体的方法。
发明构思：本发明所用的去氢表雄酮母液物为去氢表雄酮生产过程中产生的无法继续利用的固体废弃物。该去氢表雄酮母液物中的主要组分为去氢表雄酮、3β-羟基雄甾-4-烯-17-酮，通过选用溶剂对去氢表雄酮母液物中的主要组分进行溶解处理，再经过酯化、精制转变为目标产物去氢表雄酮醋酸酯，有效降低固废数量，提高废弃物的综合利用率，同时提高产品的附加值。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种去氢表雄酮母液物制备醋酸阿比特龙中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤A：取以雄烯二酮合成去氢表雄酮过程中产生的去氢表雄酮母液物置于1号反应瓶中，加入甲苯搅拌均匀，升温至物料溶清；再用温水洗涤甲苯层，搅拌均匀，静置，分去水层；
步骤B：将步骤A中分离得到的甲苯层置于2号反应瓶中，升温至回流、蒸馏分水至甲苯蒸出液澄清无水，降温后加入醋酐、三乙胺，保温反应，TLC监控至反应完全；反应完全后，加水终止反应，搅拌均匀，静置，分去水层；负压条件下浓缩甲苯至近干，加入丙酮升温回流，降温析晶，抽滤，出料，得去氢表雄酮醋酸酯粗品。
步骤C：将步骤B制得的去氢表雄酮醋酸酯粗品放入3号反应瓶中，加入乙酸乙酯，升温回流，降温析晶、抽滤、烘干，得到去氢表雄酮醋酸酯。
进一步地，所述步骤A中的甲苯与去氢表雄酮母液物的质量比为10~12:1。所述水与去氢表雄酮母液物的质量比为4~5:1，温水温度控制在60~70℃；搅拌时间为15~30min，静置时间为15~30min。
进一步地，所述步骤B中甲苯蒸馏除水完成后，降温至40~45℃；醋酐与去氢表雄酮母液物的质量比为0.4~0.5:1；三乙胺与去氢表雄酮母液物的质量比为0.4~0.5:1；保温反应温度控制在40~50℃，反应时间为1~2h。
进一步地，所述步骤B中终止反应的水用量与去氢表雄酮母液物的质量比为1~2:1；搅拌时间为15~30min，静置时间为15~30min；负压条件下浓缩甲苯的温度控制在70~80℃。
进一步地，所述步骤B中丙酮与去氢表雄酮母液物的质量比为1.0~1.2:1，回流时间为0.5~1h，析晶温度为0~5℃，析晶时间为1~2h。
进一步地，所述步骤C中的乙酸乙酯与去氢表雄酮醋酸酯粗品的质量比为1.0~1.2:1，回流时间为0.5~1h，析晶温度控制在0~5℃，析晶时间为1~2h；烘干温度控制在60-70℃。
有益效果：
本发明是鉴于现有技术存在的不足，提供一种易于操作、高效的制备醋酸阿比特龙中间体的方法，本发明与现有技术相比，优点如下：
1）合成路线短，原料成本低廉；
2）三废少，易处理，物料利用率高；
3）去氢表雄酮醋酸酯成品呈白色，收率≥90%，产品纯度≥99.0%，产品质量符合各级市场质量标准。
具体实施方式
实施例一：
（1）取以雄烯二酮（4-AD）合成去氢表雄酮过程中所得的去氢表雄酮母液物100g置于1号反应瓶中，加入1000g甲苯搅拌均匀，升温至物料溶清，加入60℃温水洗涤甲苯层，搅拌15min，静置15min，分去水层；
（2）将步骤（1）中分离得到的甲苯层置于2号反应瓶中，升温至回流、蒸馏分水至甲苯蒸出液澄清无水，降温至40℃，加入40g醋酐、40g三乙胺，40℃保温反应2h，TLC监控至反应完全；加100g水终止反应，搅拌15min，静置15min，分去水层；70℃负压条件下浓缩甲苯至近干，加入100g丙酮升温回流1h，降温至5℃析晶2h，抽滤，出料，得去氢表雄酮醋酸酯粗品102g；
（3）将步骤（2）中制得的102g去氢表雄酮醋酸酯粗品加入3号反应瓶中，加入102g乙酸乙酯，升温回流1h，降温至5℃析晶2h，抽滤，60℃烘干得到93g去氢表雄酮醋酸酯，纯度为99.5%。
实施例二：
（1）取以雄烯二酮（4-AD）合成去氢表雄酮过程中所得的去氢表雄酮母液物100g置于1号反应瓶中，加入1200g甲苯搅拌均匀，升温至物料溶清，加入70℃温水洗涤甲苯层，搅拌30min，静置30min，分去水层；
（2）将步骤（1）中分离得到的甲苯层置于2号反应瓶中，升温至回流蒸馏分水至甲苯蒸出液澄清无水，降温至45℃，加入50g醋酐，50g三乙胺，50℃保温反应1h，TLC监控至反应完全；加200g水终止反应，搅拌30min，静置30min，分去水层；80℃负压浓缩甲苯至近干，加入120g丙酮升温回流0.5h，降温至0℃析晶1h，抽滤，出料，得去氢表雄酮醋酸酯粗品100g；
（3）将步骤（2）中制得的100g去氢表雄酮醋酸酯粗品加入3号反应瓶中，加入120g乙酸乙酯，升温回流0.5h，降温至0℃析晶1h，抽滤，70℃烘干得到92g去氢表雄酮醋酸酯，纯度为99.3%。
本说明书中未作详细说明之处，为本领域公知的技术。
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (8)

1.一种去氢表雄酮母液物制备醋酸阿比特龙中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤A：取以雄烯二酮合成去氢表雄酮过程中产生的去氢表雄酮母液物置于1号反应瓶中，加入甲苯搅拌均匀，升温至物料溶清；再用温水洗涤甲苯层，搅拌均匀，静置，分去水层；
步骤B：将步骤A中分离得到的甲苯层置于2号反应瓶中，升温至回流、蒸馏分水至甲苯蒸出液澄清无水，降温后加入醋酐、三乙胺，保温反应，TLC监控至反应完全；反应完全后，加水终止反应，搅拌均匀，静置，分去水层；负压条件下浓缩甲苯至近干，加入丙酮升温回流，降温析晶，抽滤，出料，得去氢表雄酮醋酸酯粗品；
步骤C：将步骤B制得的去氢表雄酮醋酸酯粗品放入3号反应瓶中，加入乙酸乙酯，升温回流，降温析晶、抽滤、烘干，得到去氢表雄酮醋酸酯。
2.根据权利要求1所述一种去氢表雄酮母液物制备醋酸阿比特龙中间体的方法，其特征在于：所述步骤A中的甲苯与去氢表雄酮母液物的质量比为10~12:1；所述水与去氢表雄酮母液物的质量比为4~5:1，温水温度控制在60~70℃；搅拌时间为15~30min，静置时间为15~30min。
3.根据权利要求1或2所述一种去氢表雄酮母液物制备醋酸阿比特龙中间体的方法，其特征在于：所述步骤B中甲苯蒸馏除水完成后，降温至40~45℃；醋酐与去氢表雄酮母液物的质量比为0.4~0.5:1；三乙胺与去氢表雄酮母液物的质量比为0.4~0.5:1；保温反应温度控制在40~50℃，反应时间为1~2h。
4.根据权利要求3所述的一种去氢表雄酮母液物制备醋酸阿比特龙中间体的方法，其特征在于：所述步骤B中终止反应的水用量与去氢表雄酮母液物的质量比为1~2:1；搅拌时间为15~30min，静置时间为15~30min；负压条件下浓缩甲苯的温度控制在70~80℃。
5.根据权利要求1或2或4所述的一种去氢表雄酮母液物制备醋酸阿比特龙中间体的方法，其特征在于：所述步骤B中丙酮与去氢表雄酮母液物的质量比为1.0~1.2:1，回流时间为0.5~1h，析晶温度为0~5℃，析晶时间为1~2h。
6.根据权利要求3所述的一种去氢表雄酮母液物制备醋酸阿比特龙中间体的方法，其特征在于：所述步骤B中丙酮与去氢表雄酮母液物的质量比为1.0~1.2:1，回流时间为0.5~1h，析晶温度为0~5℃，析晶时间为1~2h。
7.根据权利要求5所述的一种去氢表雄酮母液物制备醋酸阿比特龙中间体的方法，其特征在于：所述步骤C中的乙酸乙酯与去氢表雄酮醋酸酯粗品的质量比为1.0~1.2:1，回流时间为0.5~1h，析晶温度控制在0~5℃，析晶时间为1~2h；烘干温度控制在60-70℃。
8.根据权利要求1或2或4或6所述的一种去氢表雄酮母液物制备醋酸阿比特龙中间体的方法，其特征在于：所述步骤C中的乙酸乙酯与去氢表雄酮醋酸酯粗品的质量比为1.0~1.2:1，回流时间为0.5~1h，析晶温度控制在0~5℃，析晶时间为1~2h；烘干温度控制在60-70℃。
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