CN111393444B - 一种阿巴卡韦羟基醋酸酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿巴卡韦羟基醋酸酯的制备方法，所述阿巴卡韦羟基醋酸酯为式Ⅰ化合物，包括如下合成路线中的步骤c或步骤b～c或步骤a～b～c：
Figure DDA0001933870090000011
R1为醇羟基保护基；所述的步骤a是由式Ⅴ化合物与R1Cl进行取代反应得到式Ⅳ化合物；所述的骤b是由式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物进行酯化反应得到式Ⅱ化合物；所述的步骤c是由式Ⅱ化合物在酸性条件下发生水解反应得到式Ⅰ化合物。本发明整个路线中每步反应均具有操作简单、生产成本低、反应条件温和、产物易分离和纯化、反应收率高的优点，制得的阿巴卡韦羟基醋酸酯的纯度高于99.6％，且单杂含量均低于0.1％，易于规模化生产。

Description

一种阿巴卡韦羟基醋酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种阿巴卡韦羟基醋酸酯的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
银屑病是一种常见的、慢性的非传染性皮肤病，目前病因不明，尚无治愈方法。任何年龄段、任何国家的人都可能患上银屑病，各国公布的银屑病患病率在0.09％至11.43％之间，世界范围内至少有一亿银屑病患者，是一个严重的全球性难题。银屑病的症状不可预知，同时还会具有一系列外部诱因和严重的合并症(例如：包括关节炎、心血管疾病、代谢综合征、炎性肠病和抑郁症等)。银屑病会给患者带来巨大的身体、情感和社会负担，银屑病患者往往面临毁容、残疾和劳动力丧失等困境，银屑病患者的精神健康也遭受极大的损失(例如抑郁症高发)，给个人和社会带来消极影响。
目前，银屑病的治疗仍基于控制症状，主要采用用局部和全身治疗以及光线疗法，临床常结合使用以上治疗方法，但是上述方法并不能完全治愈银屑病，银屑病患者通常需要终身治疗缓解疾病。
(-)顺式[4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-羟基甲基]乙酸酯(又称：阿巴卡韦羟基醋酸酯，英文名称为：Prurisol)是一种上市药物阿巴卡韦的酯类衍生物，是一种核苷类逆转录酶抑制剂。2008年Innovation Pharmaceuticals Inc.开始研究其在免疫调节和皮肤病方面的应用。2015年启动其用于银屑病方法的II期临床研究，2016年5月公布的临床II期数据显示，Prurisol 200mg剂量组的病人有35％有显著临床改善。目前Prurisol的研究处于IIb阶段，Prurisol的体化学结构式如下所示：
Figure BDA0001933870070000011
目前关于Prurisol的合成报道，主要有以下两种合成路线：
1)专利WO2013103601公开的Prurisol的合成路线：
Figure BDA0001933870070000021
该路线首先对阿巴卡韦化合物中的羟基和氨基均予以保护，然后先脱掉羟基的保护基叔丁基二甲基硅烷，再与叔丁基二甲基硅氧基乙酰氯对接，最后脱去羟基保护的叔丁基二甲基硅烷，得到阿巴卡韦羟基醋酸酯(Prurisol)；该路线需要多次进行上保护基和脱保护基的反应，路线长且不利于原子经济性，导致成本高昂，不适用于工业化生产。
2)专利WO2017201179公开的Prurisol的合成路线：
Figure BDA0001933870070000022
该路线采用2-氯乙酸在叔丁醇钾条件下与叔丁醇缩合得到叔丁氧基乙酸，叔丁氧基乙酸与阿巴卡韦直接对接，然后在三氟乙酸条件下脱掉叔丁基得到阿巴卡韦羟基醋酸酯(Prurisol)。该路线步骤较短，但反应的总收率较低(仅有43.2％)；另外，该路线中的羟基保护基不易除去，使用醋酸或氯化氢等常规手段无法有效除去羟基保护基，为了有效除去羟基保护基，需要使用大量的三氟乙酸(高达17当量)，导致反应后处理不易(需要加入约20当量的三乙胺)，大大增加了反应后处理成本。
另外，我们重复该合成路线，在脱叔丁基制备阿巴卡韦羟基醋酸酯这步中，通过对反应结束后的反应混合液进行HPLC分析发现，反应混合液中存在11.8％的杂质(见说明书附图1所示)，经分析，该杂质的结构式为：
Figure BDA0001933870070000031
(见说明书附图2所示)，本专利中命名为乙酸酯阿巴卡韦。我们对路线进行分析，发现该路线采用2-氯乙酸在叔丁醇钾条件下与叔丁醇进行缩合反应的过程中会产生大量的副产物乙酸，该副产物乙酸会继续参与后续反应，从而导致生成该杂质，虽然专利WO2017201179中采用过滤、水洗、丙酮洗的方式可以得到纯度为99.2％的终产物阿巴卡韦羟基醋酸酯，但是该杂质的存在还是影响了脱叔丁基制阿巴卡韦羟基醋酸酯这步反应的收率(专利WO2017201179中过滤、水洗、丙酮洗得到的产物收率为73％也侧面证明了这点)，进而导致反应成本较高；尤其是，由于该杂质乙酸酯阿巴卡韦与产物阿巴卡韦羟基醋酸酯的结构式非常相近，因此两者的性质也相近，导致该杂质乙酸酯阿巴卡韦很难从产物中除去，由专利WO2017201179中采用丙酮和水对产物进行重结晶纯化的收率为80％，损失了20％的产物，这也说明了该杂质的除去及产物纯化的难度；关键是，即使是牺牲收率保证纯度的重结晶操作也很难有效除去乙酸酯阿巴卡韦这个单杂，例如，我们重复该反应操作，对产物重结晶，当重结晶后的产物纯度为99.41％，且其他杂质含量都小于0.1％时，乙酸酯阿巴卡韦这个单杂的含量却高达0.18％(见说明书附图3所示)，不符合药典中对单杂含量低于0.1％的规定，影响了阿巴卡韦羟基醋酸酯的后续应用。因此，该路线也不适用于工业化生产。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种阿巴卡韦羟基醋酸酯的制备方法，以满足阿巴卡韦羟基醋酸酯的工业化生产需求。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种阿巴卡韦羟基醋酸酯的制备方法，所述阿巴卡韦羟基醋酸酯为式Ⅰ化合物，包括如下合成路线中的步骤c或步骤b～c或步骤a～b～c：
Figure BDA0001933870070000041
R1为醇羟基保护基；
所述的步骤a是由式Ⅴ化合物与R1Cl进行取代反应得到式Ⅳ化合物；
所述的步骤b是由式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物进行酯化反应得到式Ⅱ化合物；
所述的步骤c是由式Ⅱ化合物在酸性条件下发生水解反应得到式Ⅰ化合物。
作为优选方案，R1选自三甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、四氢吡喃基中的任意一种。
作为优选方案，所述的步骤a是由式Ⅴ化合物在有机溶剂中及碱催化下与R1Cl进行取代反应得到式Ⅳ化合物；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基苯胺中的一种或多种，优选二氯甲烷；所述的碱为有机碱，所述的有机碱选自三乙胺、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、咪唑、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、吡啶中的一种或多种，优选三乙胺；反应温度优选为25～40℃。
作为进一步优选方案，所述步骤a的操作为：将式Ⅴ化合物溶解于有机溶剂中，加入R1Cl，搅拌使之混合均匀，加入碱或碱的有机溶剂溶液，然后在25～40℃下反应6～18小时，即得所述式Ⅳ化合物。
作为更进一步优选方案，所述步骤a的具体操作为：将式Ⅴ化合物溶解于二氯甲烷中，加入R1Cl，搅拌使之混合均匀，加入三乙胺的二氯甲烷溶液，然后在25～40℃下反应6～18小时，结束反应，将反应液降温至10℃以下，抽滤，将所得滤液降温至10℃以下，加入碳酸钾，然后在5～10℃下搅拌2～6小时，抽滤，即得式Ⅳ化合物的二氯甲烷溶液，所得滤液直接用于下一步反应。
作为优选方案，所述的步骤b是由式Ⅲ化合物在碱催化及缩合剂作用下与式Ⅳ化合物进行酯化反应得到式Ⅱ化合物；所述的碱为有机碱，所述的有机碱选自三乙胺、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、咪唑、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、吡啶中的一种或多种，优选三乙胺和DMAP；所述的缩合剂为EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)；反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基苯胺中的一种或多种，优选二氯甲烷。
作为进一步优选方案，所述步骤b的操作为：向0～10℃的式Ⅳ化合物的有机溶液中加入碱、式Ⅲ化合物及缩合剂，然后在0～15℃下搅拌反应10～20小时，即得所述式Ⅱ化合物。
作为更进一步优选方案，所述步骤b的具体操作为：向温度为0～10℃的Ⅳ化合物的二氯甲烷溶液中加入DMAP(4-二甲基氨基吡啶)和式Ⅲ化合物，然后加入三乙胺，控制反应液温度为0～15℃，接着加入EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，然后在0～15℃下搅拌反应10～20小时，结束反应，加入盐酸将反应液的pH值调至3.5～4.5，分液，分离出的有机相水洗后减压浓缩至无溶剂馏出，即得所述式Ⅱ化合物。
作为优选方案，所述的步骤c是由式Ⅱ化合物在有机溶剂与水形成的混合溶剂中及酸作用下发生水解反应得到式Ⅰ化合物；所述的酸选自三氟乙酸、三氟化硼乙醚、醋酸、柠檬酸、氯化氢有机溶液中的一种或多种，所述氯化氢有机溶液优选氯化氢醇溶液，所述氯化氢醇溶液选自氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢乙酸异丙酯溶液中的任意一种，优选氯化氢乙醇溶液；混合溶剂优选乙腈与水形成的混合溶剂，混合溶剂中，乙腈与水的体积比为1:1～5:1，优选2:1～3:1；步骤c中，式Ⅱ化合物与酸的摩尔比为1:1.5～1:7.5，优选1:2.0～1:3.5。
作为进一步优选方案，所述步骤c的操作为：将式Ⅱ化合物溶于有机溶剂与水形成的混合溶剂中，在0～15℃下加入酸，然后在0～15℃下反应2～5小时，即得所述式Ⅰ化合物。
作为更进一步优选方案，所述步骤c的具体操作为：将式Ⅱ化合物溶于乙腈与水形成的混合溶剂中，在0～15℃下加入氯化氢醇溶液，然后在0～15℃下反应2～5小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应液的pH值调至6～7，然后在20～25℃搅拌2～4小时，抽滤，所得滤饼即为所述式Ⅰ化合物。
与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：
本发明以易得的式Ⅴ化合物(即羟基乙酸)为原料，经过简单的三步反应即可制得所需的阿巴卡韦羟基醋酸酯，整个路线中每步反应均具有操作简单、生产成本低、反应条件温和、产物易分离和纯化(无需纯化或重结晶纯化)、反应收率高的优点，且最终制得的阿巴卡韦羟基醋酸酯的纯度高于99.6％，尤其是，单杂含量均很容易低于0.1％，不仅大大降低了阿巴卡韦羟基醋酸酯的制备成本，而且保证了阿巴卡韦羟基醋酸酯的质量，易于规模化生产，具有明显实用价值，相对于现有技术具有显著性进步。
附图说明
图1是参照专利WO2017201179中实施例制得的产品反应结束后的反应混合液的HPLC图；
图2是背景中所述的乙酸酯阿巴卡韦杂质的MS图；
图3是参照专利WO2017201179中实施例制得的产品在重结晶后的HPLC图；
图4是本发明实施例1制得的产品在重结晶后的HPLC图；
本发明中HPLC的分析方法是参照欧洲药典9.0版中第1619～1620页关于硫酸阿巴卡韦的分析方法，具体分析条件如下：
Figure BDA0001933870070000061
具体实施方式
下面结合实施例对本发明技术方案做进一步详细、完整地说明。
实施例1：
当R1为叔丁基二甲基硅基，水解反应用酸为三氟乙酸时，式Ⅰ化合物(阿巴卡韦羟基醋酸酯)的制备：
Figure BDA0001933870070000071
将50g羟基乙酸(式Ⅴ化合物，0.66mol)溶解于100ml二氯甲烷中，然后加入118.91g叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl，0.79mol)，搅拌使之混合均匀，缓慢滴加99.79g三乙胺(0.99mol)，反应液控温在30℃，然后继续在30下反应12小时，结束反应，将反应液降温至10℃以下，继续搅拌1小时，抽滤，将上述所得滤液降温至10℃以下，然后加入72.69g碳酸钾粉末，并于5～10℃条件下搅拌4小时，抽滤，收集滤液，所得滤液即为式Ⅳ化合物的二氯甲烷溶液，所得滤液直接用于下一步反应。
将所得的式Ⅳ化合物的二氯甲烷溶液降温至10℃以下，加入11.47g DMAP(4-二甲基氨基吡啶，0.094mol)和26.89g式Ⅲ化合物(0.094mol)，滴加19.01g三乙胺(0.19mol)，控制反应液内温不超过15℃，加入32.41g EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，0.17mol)，继续保温反应15小时，结束反应，在0～5℃下，向反应液中加入2mol/L稀盐酸将反应液的pH值调至4，分液，分离出的有机相用水洗涤两次，然后在不超过40℃条件下浓缩至无溶剂馏出，即得所述式Ⅱ化合物，所得式Ⅱ化合物无需纯化，直接用于下一步反应。
将所得的式Ⅱ化合物溶于63ml乙腈与27ml水形成的混合溶剂中，将所得溶液降温至15℃以下，然后滴加23.56g三氟乙酸(0.21mol)，保温反应4小时，结束反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应液的pH值调至6～7，然后在20～25℃搅拌3小时，收集滤饼，真空干燥至恒重，得类白色固体，即为所述式Ⅰ化合物(22.96g，式Ⅲ化合物到式Ⅰ化合物两步总收率71％)，对所得产物进行HPLC分析，纯度达99.37％；将所得类白色固体用丙酮和水的混合溶剂重结晶，得纯品式Ⅰ化合物(21.81g，重结晶收率95％)，HPLC纯度为99.80％，且每个单杂的含量均低于0.1％(见说明书附图4所示)。
实施例2：
当R1为叔丁基二甲基硅基，水解反应用酸为醋酸时，式Ⅰ化合物(阿巴卡韦羟基醋酸酯)的制备：
Figure BDA0001933870070000081
将50g羟基乙酸(式Ⅴ化合物，0.66mol)溶解于100ml二氯甲烷中，然后加入118.91g叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl，0.79mol)，搅拌使之混合均匀，缓慢滴加99.79g三乙胺(0.99mol)，反应液控温在30℃，然后继续在30下反应12小时，结束反应，将反应液降温至10℃以下，继续搅拌1小时，抽滤，将上述所得滤液降温至10℃以下，然后加入72.69g碳酸钾粉末，并于5～10℃条件下搅拌4小时，抽滤，收集滤液，所得滤液即为式Ⅳ化合物的二氯甲烷溶液，所得滤液直接用于下一步反应。
将所得的式Ⅳ化合物的二氯甲烷溶液降温至10℃以下，加入11.47g DMAP(4-二甲基氨基吡啶，0.094mol)和26.89g式Ⅲ化合物(0.094mol)，滴加19.01g三乙胺(0.19mol)，控制反应液内温不超过15℃，加入32.41g EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，0.17mol)，继续保温反应15小时，结束反应，在0～5℃下，向反应液中加入2mol/L稀盐酸将反应液的pH值调至4，分液，分离出的有机相用水洗涤两次，然后在不超过40℃条件下浓缩至无溶剂馏出，即得所述式Ⅱ化合物，所得式Ⅱ化合物无需纯化，直接用于下一步反应。
将所得的式Ⅱ化合物溶于63ml乙腈与27ml水形成的混合溶剂中，将所得溶液降温至15℃以下，然后滴加40.30g醋酸(0.67mol)，保温反应5小时，结束反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应液的pH值调至6～7，然后在20～25℃搅拌3小时，收集滤饼，真空干燥至恒重，得类白色固体，即为所述式Ⅰ化合物(21.95g，式Ⅲ化合物到式Ⅰ化合物两步总收率68％)，对所得产物进行HPLC分析，纯度达95.65％；将所得类白色固体用丙酮和水的混合溶剂重结晶，得纯品式Ⅰ化合物(20.85g，重结晶收率95％)，HPLC纯度为99.68％，且每个单杂的含量均低于0.1％。
实施例3：
当R1为叔丁基二甲基硅基，水解反应用酸为氯化氢乙醇溶液时，式Ⅰ化合物(阿巴卡韦羟基醋酸酯)的制备：
Figure BDA0001933870070000091
将50g羟基乙酸(式Ⅴ化合物，0.66mol)溶解于100ml二氯甲烷中，然后加入118.91g叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl，0.79mol)，搅拌使之混合均匀，缓慢滴加99.79g三乙胺(0.99mol)，反应液控温在30℃，然后继续在30下反应12小时，结束反应，将反应液降温至10℃以下，继续搅拌1小时，抽滤，将上述所得滤液降温至10℃以下，然后加入72.69g碳酸钾粉末，并于5～10℃条件下搅拌4小时，抽滤，收集滤液，所得滤液即为式Ⅳ化合物的二氯甲烷溶液，所得滤液直接用于下一步反应。
将所得的式Ⅳ化合物的二氯甲烷溶液降温至10℃以下，加入11.47g DMAP(4-二甲基氨基吡啶，0.094mol)和26.89g式Ⅲ化合物(0.094mol)，滴加19.01g三乙胺(0.19mol)，控制反应液内温不超过15℃，加入32.41g EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，0.17mol)，继续保温反应15小时，结束反应，在0～5℃下，向反应液中加入2mol/L稀盐酸将反应液的pH值调至4，分液，分离出的有机相用水洗涤两次，然后在不超过40℃条件下浓缩至无溶剂馏出，即得所述式Ⅱ化合物，所得式Ⅱ化合物无需纯化，直接用于下一步反应。
将所得的式Ⅱ化合物溶于63ml乙腈与27ml水形成的混合溶剂中，将所得溶液降温至15℃以下，然后滴加34.3g、30％的氯化氢乙醇溶液(0.28mol)，保温反应5小时，结束反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应液的pH值调至6～7，然后在20～25℃搅拌3小时，收集滤饼，真空干燥至恒重，得类白色固体，即为所述式Ⅰ化合物(25.05g，式Ⅲ化合物到式Ⅰ化合物两步总收率77.5％)，对所得产物进行HPLC分析，纯度达99.43％；将所得类白色固体用丙酮和水的混合溶剂重结晶，得纯品式Ⅰ化合物(23.55g，重结晶收率94％)，HPLC纯度为99.76％，且每个单杂的含量均低于0.1％。
实施例4：
当R1为三甲基硅基，水解反应用酸为氯化氢乙醇溶液时，式Ⅰ化合物(阿巴卡韦羟基醋酸酯)的制备：
Figure BDA0001933870070000101
将50g羟基乙酸(式Ⅴ化合物，0.66mol)溶解于100ml二氯甲烷中，然后加入85.62g三甲基氯硅烷(TMSCl，0.79mol)，搅拌使之混合均匀，缓慢滴加99.79g三乙胺(0.99mol)，反应液控温在30℃，然后继续在30下反应12小时，结束反应，将反应液降温至10℃以下，继续搅拌1小时，抽滤，将上述所得滤液降温至10℃以下，然后加入72.69g碳酸钾粉末，并于5～10℃条件下搅拌4小时，抽滤，收集滤液，所得滤液即为式Ⅳ化合物的二氯甲烷溶液，所得滤液直接用于下一步反应。
将所得的式Ⅳ化合物的二氯甲烷溶液降温至10℃以下，加入11.47g DMAP(4-二甲基氨基吡啶，0.094mol)和26.89g式Ⅲ化合物(0.094mol)，滴加19.01g三乙胺(0.19mol)，控制反应液内温不超过15℃，加入32.41g EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，0.17mol)，继续保温反应15小时，结束反应，在0～5℃下，向反应液中加入2mol/L稀盐酸将反应液的pH值调至4，分液，分离出的有机相用水洗涤两次，然后在不超过40℃条件下浓缩至无溶剂馏出，即得所述式Ⅱ化合物，所得式Ⅱ化合物无需纯化，直接用于下一步反应。
将所得的式Ⅱ化合物溶于80ml乙腈与27ml水形成的混合溶剂中，将所得溶液降温至15℃以下，然后滴加34.3g、30％的氯化氢乙醇溶液(0.28mol)，保温反应5小时，结束反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应液的pH值调至6～7，然后在20～25℃搅拌3小时，抽滤，收集滤饼，真空干燥至恒重，得类白色固体，即为所述式Ⅰ化合物(22.96g，式Ⅲ化合物到式Ⅰ化合物两步总收率71％)，对所得产物进行HPLC分析，纯度达96.38％；将所得类白色固体用丙酮和水的混合溶剂重结晶，得纯品式Ⅰ化合物(20.67g，重结晶收率90％)，HPLC纯度为99.69％，且每个单杂的含量均低于0.1％。
综上可见，本发明以易得的式Ⅴ化合物(即羟基乙酸)为原料，经过简单的三步反应即可制得所需的阿巴卡韦羟基醋酸酯，整个路线中每步反应均具有操作简单、生产成本低、反应条件温和、产物易分离和纯化(无需纯化或重结晶纯化)、反应收率高(式Ⅲ化合物到式Ⅰ化合物两步总收率最低68％)的优点，最终制得的阿巴卡韦羟基醋酸酯的纯度高于99.6％，且单杂含量均低于0.1％；尤其是，相较于WO2017201179而言，本发明由于路线的改变，终产物中无杂质乙酸酯阿巴卡韦的生成，制得的产物易纯化，仅需重结晶即可将纯度提高至99.6％以上，单杂含量均低于0.1％，且重结晶收率在90％以上，产品损失较小，不仅大大降低了阿巴卡韦羟基醋酸酯的制备成本，而且保证了阿巴卡韦羟基醋酸酯的质量，易于实现工业化生产，具有显著性进步。
最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种阿巴卡韦羟基醋酸酯的制备方法，所述阿巴卡韦羟基醋酸酯为式Ⅰ化合物，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤a～b～c：
Figure FDA0003727920770000011
R1选自三甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、四氢吡喃基中的任意一种；
所述步骤a的操作为：将式Ⅴ化合物溶解于二氯甲烷中，加入R1Cl，搅拌使之混合均匀，加入三乙胺的二氯甲烷溶液，然后在25～40℃下反应6～18小时，即得所述式Ⅳ化合物；
所述步骤b的操作为：向温度为0～10℃的Ⅳ化合物的二氯甲烷溶液中加入DMAP和式Ⅲ化合物，然后加入三乙胺，控制反应液温度为0～15℃，接着加入EDCI，然后在0～15℃下搅拌反应10～20小时，即得所述式Ⅱ化合物；
所述步骤c的操作为：将式Ⅱ化合物溶于乙腈与水形成的混合溶剂中，在0～15℃下加入酸，然后在0～15℃下反应2～5小时，即得所述式Ⅰ化合物，所述的酸选自三氟乙酸、三氟化硼乙醚、醋酸、柠檬酸、氯化氢醇溶液中的一种或多种。
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