CN108864240B - 地塞米松环氧水解物的提纯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种地塞米松环氧水解物的提纯方法。该方法包括如下步骤：将含8DM的母液浓缩至干后，溶于酯类溶剂中，得混合液A；将所述混合液A和无机钙盐的醇溶液混合发生络合反应，过滤，得8DM络合物；将所述8DM络合物依次经水洗、干燥处理，得到8DM粗品；所述8DM粗品经精制后得到8DM精品。通过该方法可实现母液中8DM的分离提纯，回收所得的8DM纯度达到93％以上，最高可达98.5％以上，在原8DM生产方法的基础上，可将总收率提高到82％～84％；且该方法操作简单，可以大大降低成本，同时减少因母液排放导致甾体废弃物对环境的污染。
Description
技术领域
本发明涉及甾体提纯精制技术领域，特别是涉及一种地塞米松环氧水解物的提纯方法。
背景技术
8DM(9β,11β-epoxy-17,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione)，又名地塞米松环氧水解物，是合成地塞米松和地塞米松系统产品的重要中间体。地塞米松系列产品作为非常重要的皮质激素，临床上广泛应用于治疗皮肤病、风湿性疾病、严重过敏、哮喘等。
8DM的CAS号为：24916-90-3，分子式为：C22H28O5，分子量为：372.46，其结构式如下所示：
随着植物甾醇微生物转化技术的发展，目前国内主要以9β,11β-环氧-16α-甲基孕甾-4-烯-17α-醇-3,20-二酮-21-醋酸酯为原料，经发酵脱氢脱脂、重结晶，得到8DM粗品，经过有机萃取剂反复精制，得到8DM精品，8DM的总收率约为79％。另外，8DM的精制步骤中会产生大量母液，在其母液中仍含有较多8DM，但是由于母液中还含有较多其它杂质，用传统的重结晶方法无法将母液中的8DM分离出来，要么分离不彻底、纯度低，不适合大生产。
发明内容
基于此，有必要提供一种能够提高8DM提纯纯度的8DM提纯方法。
一种地塞米松环氧水解物的提纯方法，包括如下步骤：
将含8DM的母液浓缩至干后，溶于酯类溶剂中，得混合液A；
将所述混合液A和无机钙盐的醇溶液混合发生络合反应，过滤，得到8DM络合物；
将所述8DM络合物依次经水洗、干燥处理，得到8DM粗品；
所述8DM粗品经精制后得到8DM精品。
上述提纯方法，通过将8DM母液溶解于酯类溶剂中，然后滴加无机钙盐的醇溶液与母液中的8DM发生络合反应生成沉淀，经过滤、水洗、精制之后，获得质量较好的8DM，能够很好实现从母液中将8DM分离出来，明显提高8DM的总收率。与传统重结晶法相比，本发明上述提纯方法，操作过程简单，分离提取更彻底，所得8DM纯度高，能够明显降低生产成本，适于工业化生产。
在其中一个实施例中，所述无机钙盐的醇溶液中的无机钙盐选自碳酸钙、氯化钙和硫酸钙中的至少一种，所述无机钙盐的醇溶液中的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丁醇和异丙醇中的至少一种。
进一步地，所述无机钙盐为氯化钙，所述醇类溶剂为异丙醇，所述氯化钙与异丙醇的质量体积比为1g:(4～6)mL。
在其中一个实施例中，所述无机钙盐的醇溶液由无机钙盐溶于醇类溶剂中制备而成，所述无机钙盐溶于醇类溶剂的溶解温度为60℃～85℃。
在其中一个实施例中，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和醋酸甲酯中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述水洗时水的用量与所述8DM络合物的体积质量比为(3～5)mL:1g。
在其中一个实施例中，所述精制的步骤如下：
将所述8DM粗品经有机溶剂萃取得到萃取液，将所述萃取液采用活性炭脱色过滤后得到滤液，将所得滤液浓缩，并加入甲醇或乙醇溶解，然后过滤、得滤饼干燥后，即得8DM精品。
在其中一个实施例中，所述有机溶剂选自二氯甲烷与甲醇的混合溶剂、三氯甲烷与甲醇的混合溶剂、二氯甲烷与乙醇的混合溶剂和三氯甲烷与乙醇的混合溶剂中的一种。
在其中一个实施例中，所述有机溶剂为三氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
进一步地，所述三氯甲烷与所述甲醇的体积比为(2～4):1。
在其中一个实施例中，所述母液中含有25％～50％的8DM。可以理解的，母液中8DM的含量是指高效液相图谱中的相对含量。
附图说明
图1为本发明实施例3中8DM精品的HPLC检测图谱。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
传统9-OH-4AD路线生产8DM的工艺会产生大量母液，母液中还含有较多8DM，以及如下式I～式Ⅳ的中间体或其他杂质等。其中式I的分子式为C22H30O5、分子量为374.52。式II的分子式为C24H32O6、分子量416.56。式Ⅲ的分子式为C24H30O6，分子量为414.54。式Ⅳ的分子式为C19H25O3，分子量为301.44。利用传统重结晶方法无法高效高质地将母液中的8DM分离出来。
本发明提供一种地塞米松环氧水解物的提纯方法，包括如下步骤：
S1：将含8DM的母液浓缩至干后，得到母液浓缩物，然后将其溶于酯类溶剂中，得混合液A。
在其中一个实施例中，母液中含有25％～50％的8DM，其它杂质合计50％～75％。可以理解，母液中8DM含量为相对含量，而非绝对含量，即8DM相对于其它甾体类杂质的含量，该含量可通过HPLC方法来测定，高效液相条件为:色谱柱：C18，4.6*250mm，5μm；检测波长：254nm，流速：1.0mL/min，流动相：乙腈:水＝38:62，稀释剂：甲醇。
在其中一个实施例中，母液浓缩至干是采用减压浓缩至无溶剂流出，浓缩的温度为45℃～75℃。
在其中一个实施例中，酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和醋酸甲酯中的至少一种。较优地为乙酸乙酯。
在其中一个实施例中，母液浓缩物的质量与酯类溶剂的体积比为1g:(0.5～2)mL。可以理解，酯类溶剂的使用量以将母液浓缩物完全溶解即可。
在其中一个实施例中，通过加热、搅拌等方式以促进和加速母液浓缩物溶于酯类溶剂中，得到混合液A。可以理解，加热之后需要将混合液A冷却至30℃左右，以便于下一步骤操作。
S2：将混合液A和无机钙盐的醇溶液混合发生络合反应，过滤，得到8DM络合物。
具体地，将无机钙盐的醇溶液滴加至混合液A中，边滴加边搅拌，滴加后的混合液的温度为25℃～35℃，搅拌6～8小时，络合反应完成后过滤，得到8DM络合物。其中可通过薄层色谱法(Thin-Layer Chromatography，TLC)来确定混合液A中的8DM是否完全被络合析出，即取混合液经静置后的上清液，经TLC检测显示其中基本无8DM，表示络合反应完成、8DM被完全络合析出。
在其中一个实施例中，无机钙盐的醇溶液中的无机钙盐选自碳酸钙、氯化钙和硫酸钙中的至少一种，无机钙盐的醇溶液中的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丁醇和异丙醇中的至少一种。
进一步地，无机钙盐为氯化钙，醇类溶剂为异丙醇，且氯化钙与异丙醇的质量体积比为1g:(4～6)mL。
在其中一个实施例中，无机钙盐的醇溶液由无机钙盐溶于醇类溶剂中制备而成，无机钙盐溶于醇类溶剂的溶解温度为60℃～85℃。
具体地，将无机钙盐加入到醇类溶剂中，加热至60℃～85℃、搅拌2～4小时，得到无机钙盐的醇溶液。
在其中一个实施例中，混合液A与无机钙盐的醇溶液的体积比为1:1。
S3：将8DM络合物依次经水洗、干燥处理，得到8DM粗品。
在其中一个实施例中，水洗时水的用量与8DM络合物的体积质量比为(3～5)mL:1g。
具体的，将8DM络合物投入至3～5倍的水中，经过搅拌除去无机钙盐及醇类溶剂和酯类溶剂后，将滤饼于60℃～80℃烘干，得8DM粗品。
S4：8DM粗品经精制后得到8DM精品。
在其中一个实施例中，精制的步骤如下：将8DM粗品经有机溶剂萃取得到萃取液，萃取液加活性炭脱色过滤后得到滤液，将所得滤液浓缩后用甲醇或乙醇置换，然后过滤、滤饼干燥后即得8DM精品。
在其中一个实施例中，有机溶剂选自二氯甲烷与甲醇的混合溶剂、三氯甲烷与甲醇的混合溶剂、二氯甲烷与乙醇的混合溶剂和三氯甲烷与乙醇的混合溶剂中的一种。
在其中一个实施例中，有机溶剂为三氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
进一步地，在混合溶剂中，三氯甲烷与甲醇的体积比为(2～4):1。
在其中一个实施例中，滤液浓缩为在35℃～55℃条件下将滤液减压浓缩至干。
上述方法可实现母液中8DM的分离提纯，回收所得的8DM纯度经HPLC检测达到93％以上，最高可达98.5％以上，在原8DM生产方法的基础上，可将总收率提高到82％～84％，其中，总收率＝8DM质量/底物质量×100％；且该方法操作简单，可以大大降低成本，同时减少因母液排放导致的甾体废弃物对环境的污染。
以下为部分具体实施例
实施例一
(1)取制备8DM步骤中产生的母液500mL于1000mL单口瓶中，其中含42％的8DM，其它杂质合计58％，于50℃减压浓缩至无溶剂流出，加入200mL乙酸乙酯，搅匀，冷却至30℃，得8DM-乙酸乙酯溶液。
(2)在500mL单口烧瓶中加入200mL甲醇，加热至60℃，加入粉碎好的氯化钙粉末30g，保温搅拌3小时，溶解，获得氯化钙的甲醇溶液。
(3)将步骤(2)的氯化钙的甲醇溶液趁热滴加至步骤(1)中的8DM-乙酸乙酯溶液中，边搅拌边滴加，TLC控制溶液上清中基本无8DM时，停止滴加，30℃左右搅拌8小时，抽滤，将滤饼烘干，得络合物粗品，称重为122.5g。
(4)将上述络合物粗品投入至1000mL单口烧瓶中，加水500mL，40℃搅拌1小时，抽滤，于60℃～80℃烘干，得8DM粗品，称重为68.3g。
(5)将上述68.3g 8DM粗品投入至1000mL单口烧瓶中，加入400mL三氯甲烷、133mL甲醇，加热至40℃，溶清，加入活性炭10g，搅拌30分钟，过滤，滤液浓缩至稠粥状，再加入133mL甲醇继续浓缩至稠粥状，降温至25℃，静置2小时，抽滤，于60℃～80℃烘干，得8DM精品，称重为36.6g，经HPLC检测分析纯度为95.4％。
实施例二
(1)取制备8DM步骤中产生的母液1000mL于2000mL单口瓶中，其中含42％的8DM，其它杂质合计58％，于60℃减压浓缩至无溶剂流出，加入400mL乙酸乙酯，搅匀，冷却至30℃，得8DM-乙酸乙酯溶液。
(2)在500mL单口烧瓶中加入200mL异丙醇，加热至80℃，加入粉碎好的碳酸钙粉末40g，保温搅拌3小时，溶解，获得异丙醇钙的饱和溶液。
(3)将步骤(2)的碳酸钙的异丙醇溶液趁热滴加至步骤(1)的8DM-乙酸乙酯溶液中，边搅拌边滴加，TLC控制溶液上清中基本8DM无时，停止滴加，30℃搅拌8小时，抽滤，滤饼烘干，得络合物粗品，称重为124.8g。
(4)将上述络合物粗品投入至1000mL单口烧瓶中，加水500mL，40℃搅拌1小时，抽滤，60℃～80℃烘干，得8DM粗品，称重为88.5g。
(5)将88.5g 8DM粗品投入至500mL单口烧瓶中，加入540mL三氯甲烷和180mL甲醇，加热至40℃，溶清，加入活性炭10g，搅拌30分钟，过滤，滤液浓缩至稠粥状，再加入180mL甲醇继续浓缩至稠粥状，降温至25℃，静置2小时，抽滤，于60℃～80℃烘干，得8DM精品，称重66.7g，经HPLC检测分析纯度为93.7％。
实施例三
(1)取制备8DM步骤中产生的母液500mL于1000mL单口瓶中，其中含42％的8DM，其它杂质合计58％，于70℃减压浓缩至无溶剂流出，加入200mL乙酸乙酯，搅匀，冷却至30℃，得8DM-乙酸乙酯溶液。
(2)在500mL单口烧瓶中加入100mL异丙醇，加热至80℃，加入粉碎好的氯化钙粉末20g，保温搅拌3小时，溶解，获得氯化钙的异丙醇溶液。
(3)将步骤(2)的氯化钙的异丙醇溶液趁热滴加至步骤(1)中的8DM-乙酸乙酯溶液中，边滴加边搅拌，TLC控制溶液上清中基本无8DM时停止滴加，30℃搅拌8小时，抽滤，滤饼烘干，得络合物粗品，称重为132.1g。
(4)将上述络合物粗品投入至1000mL单口烧瓶中，加入500mL水，40℃搅拌1小时，抽滤，于60℃～80℃烘干，得8DM粗品，称重为84.3g。
(5)将84.3g 8DM粗品投入至1000mL单口烧瓶中，加入504mL三氯甲烷和168mL甲醇，加热至40℃，溶清，加入活性炭10g，搅拌30分钟，过滤，滤液浓缩至稠粥状，再加入100mL甲醇继续浓缩至稠粥状，降温至25℃，静置2小时，抽滤，于60℃～80℃烘干，得8DM精品，称重为48.5g，如图1所示，经HPLC检测分析，8DM的保留时间为9.619min，用NCBT分析方法得出其纯度为98.6％。
实施例四
(1)取制备8DM步骤中产生的母液1000mL于2000mL单口瓶中，其中含42％的8DM，其它杂质合计58％，于70℃减压浓缩至无溶剂流出，加入500mL乙酸乙酯，搅匀，冷却至30℃，得8DM-乙酸乙酯溶液。
(2)在500mL单口烧瓶中加入200mL异丙醇，加热至80℃，加入粉碎好的氯化钙粉末40g，保温搅拌3小时，溶解，获得氯化钙的异丙醇溶液。
(3)将上述氯化钙异丙醇的饱和溶液趁热滴加至步骤(1)得到的8DM-乙酸乙酯溶液中，边滴加边搅拌，TLC控制溶液上清基本无8DM时停止滴加，30℃搅拌8小时，抽滤，滤饼烘干，得络合物粗品，称重为259.6g。
(4)将上述络合物粗品投入至2000mL单口烧瓶中，加水1000mL，40℃搅拌1小时，抽滤，于60℃～80℃烘干，得8DM粗品，称重为165.7g。
(5)将165.7g 8DM粗品投入至2000mL单口烧瓶中，加入994.2mL三氯甲烷和331.4mL甲醇，加热至40℃，溶清，加入活性炭15g，搅拌30分钟，过滤，滤液浓缩至稠粥状，再加入330mL甲醇继续浓缩至稠粥状，降温至25℃，静置2小时，抽滤，于60℃～80℃烘干，得8DM精品，称重为92.4g，经HPLC检测分析纯度为98.7％。
实施例五
(1)取制备8DM步骤中产生的母液500mL于1000mL单口瓶中，其中含42％的8DM，其它杂质合计58％，于70℃减压浓缩至无溶剂流出，加入200mL乙酸乙酯，搅匀，冷却至30℃，得8DM-乙酸乙酯溶液。
(2)在500mL单口烧瓶中加入100mL异丙醇，加热至80℃，加入粉碎好的氯化钙粉末20g，保温搅拌3小时，溶解，获得氯化钙的异丙醇溶液。
(3)将步骤(2)的氯化钙的异丙醇溶液趁热滴加至步骤(1)中的8DM-乙酸乙酯溶液中，边滴加边搅拌，TLC控制溶液上清中基本无8DM时停止滴加，30℃搅拌8小时，抽滤，滤饼烘干，得络合物粗品，称重为124.3g。
(4)将上述络合物粗品投入至1000mL单口烧瓶中，加入500mL水，40℃搅拌1小时，抽滤，于60℃～80℃烘干，得8DM粗品，称重为85.8g。
(5)将85.8g 8DM粗品投入至1000mL单口烧瓶中，加入515mL二氯甲烷和172mL乙醇，加热至40℃，溶清，加入活性炭10g，搅拌30分钟，过滤，滤液浓缩至稠粥状，再加入120mL乙醇继续浓缩至稠粥状，降温至25℃，静置2小时，抽滤，于60℃～80℃烘干，得8DM精品，称重为46.6g，经HPLC检测分析，用NCBT分析方法得出其纯度为97.9％。
实施例六
(1)取制备8DM步骤中产生的母液500mL于1000mL单口瓶中，其中含42％的8DM，其它杂质合计58％，于70℃减压浓缩至无溶剂流出，加入250mL乙酸丁酯，搅匀，冷却至30℃，得8DM-乙酸丁酯溶液。
(2)在500mL单口烧瓶中加入100mL异丙醇，加热至80℃，加入粉碎好的氯化钙粉末20g，保温搅拌3小时，溶解，获得氯化钙的异丙醇溶液。
(3)将步骤(2)的氯化钙的异丙醇溶液趁热滴加至步骤(1)中的8DM-乙酸丁酯溶液中，边滴加边搅拌，TLC控制溶液上清中基本无8DM时停止滴加，30℃搅拌8小时，抽滤，滤饼烘干，得络合物粗品，称重为105.7g。
(4)将上述络合物粗品投入至1000mL单口烧瓶中，加入400mL水，40℃搅拌1小时，抽滤，于60℃～80℃烘干，得8DM粗品，称重为72.3g。
(5)将72.3g 8DM粗品投入至1000mL单口烧瓶中，加入434mL三氯甲烷和145mL甲醇，加热至40℃，溶清，加入活性炭10g，搅拌30分钟，过滤，滤液浓缩至稠粥状，再加入100mL甲醇继续浓缩至稠粥状，降温至25℃，静置2小时，抽滤，于60℃～80℃烘干，得8DM精品，称重为40.9g，经HPLC检测分析，纯度为98.2％。
对比例一
(1)取制备8DM步骤中产生的母液1000mL于2000mL单口瓶中，其中含42％的8DM，其它杂质合计58％，于70℃减压浓缩至无溶剂流出，得浓缩物。
(2)用994.2mL三氯甲烷和331.4mL甲醇的混合溶液反复萃取浓缩物，收集萃取液，加入活性炭5g，搅拌30分钟，过滤，滤液浓缩至干，得到8DM粗品。
(3)用甲醇溶液将8DM粗品溶解后，减压浓缩至稠粥状，降温至25℃，静置2小时，抽滤，于60℃～80℃烘干，得8DM精品，称重为37.4g，经HPLC检测分析纯度为76.6％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (8)
1.一种地塞米松环氧水解物的提纯方法，其特征在于，所述提纯方法包括如下步骤：
将含8DM的母液浓缩至干后，溶于酯类溶剂中，得混合液A；
将所述混合液A和无机钙盐的醇溶液混合、25℃～35℃搅拌6～8小时，络合反应完成后，过滤，得8DM络合物；所述无机钙盐的醇溶液中的无机钙为氯化钙，醇类溶剂为异丙醇，所述氯化钙与异丙醇的质量体积比为1g:(4～6)mL；
将所述8DM络合物依次经水洗、干燥处理，得到8DM粗品；
所述8DM粗品经精制后得到8DM精品。
2.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于，所述无机钙盐的醇溶液由无机钙盐溶于醇类溶剂中制备而成，所述无机钙盐溶于醇类溶剂的溶解温度为60℃～85℃。
3.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和醋酸甲酯中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于，所述水洗时水的用量与所述8DM络合物的体积质量比为(3～5)mL:1g。
5.根据权利要求1所述的提供方法，其特征在于，所述精制的步骤如下：
将所述8DM粗品经有机溶剂萃取得到萃取液；
将所述萃取液采用活性炭脱色过滤后得到滤液；
将所得滤液浓缩，并加入甲醇或乙醇溶解，然后过滤，得滤饼干燥后，即得8DM精品。
6.根据权利要求5所述的提纯方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷与甲醇的混合溶剂、三氯甲烷与甲醇的混合溶剂、二氯甲烷与乙醇的混合溶剂和三氯甲烷与乙醇的混合溶剂中的一种。
7.根据权利要求6所述的提纯方法，其特征在于，所述有机溶剂为三氯甲烷和甲醇的混合溶剂，所述三氯甲烷与所述甲醇的体积比为(2～4):1。
8.根据权利要求1～7任一项所述的提纯方法，其特征在于，所述母液中含有25％～50％的8DM。
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