CN104418766A - 替加环素的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及替加环素的纯化方法。具体而言，经过本发明纯化方法中的选择性萃取纯化步骤1）、混合溶剂打浆纯化步骤2）和取样检测步骤3）之后，能够高产率、高纯度地获得替加环素。本发明的纯化方法具有纯化效果好、操作简单、成本消耗低、经济实用、有利于工业放大生产的特点。

Description

替加环素的纯化方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及替加环素的纯化方法，更确切地说是(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-双(二甲氨基)-9-[2-(叔丁基氨基)乙酰氨基]-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺的纯化方法。
背景技术
替加环素（Tigecycline，美国惠氏药物公司开发）是一种新型的静脉注射用广谱抗生素，对具有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性，是甘氨酰四环素类中的首个药品。其化学结构如下：
发明内容
常用的纯化方法采用树脂吸附和手性分离的方法，成本高。本发明针对现有技术之不足，提供一种纯化效果好，操作简单，成本消耗低，经济实用的替加环素纯化方法。
本发明的目的在于提供一种替加环素的纯化方法，包括以下步骤：
1）将替加环素粗品溶于纯化水，用碱性物质水溶液调pH，然后用萃取溶剂萃取，用水洗涤有机相，用干燥剂干燥有机层，过滤，滤液减压浓缩，加入析晶溶剂搅拌析晶，洗涤滤饼，干燥所得的固体；
2）将步骤1）所得的干燥固体加入到醇类的混合溶剂中打浆，过滤，洗涤；
3）取样分析，当样品单项杂质合格后，将所得的固体干燥，得替加环素；任选的，如果单项杂质不合格，则重复步骤2）。
优选的，所述步骤1）中纯化水与替加环素粗品的体积质量比为10～200:1，优选40:1。
优选的，所述步骤1）中调pH的碱性物质选自氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，优选氨水。
优选的，所述步骤1）中调pH值的范围为6.5～7.5，优选7.2。
优选的，所述步骤1）中用碱性物质水溶液调pH值时的温度控制在0～30℃，优选20℃。
优选的，所述步骤1）中的萃取溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯中的一种或多种，优选二氯甲烷。
优选的，所述步骤1）中的干燥剂选自硫酸钠或硫酸镁，优选硫酸钠。
优选的，所述步骤1）中的析晶溶剂选自正己烷、正庚烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或多种，优选二氯甲烷。
优选的，所述步骤1）中的析晶时间为0.5～12小时，优选4小时。
优选的，所述步骤1）中的析晶温度为10～30℃，优选20℃。
优选的，所述步骤2）中的醇类的混合溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、环己醇、苯甲醇中的两种或多种，优选甲醇/乙醇、甲醇/正丙醇、甲醇/异丙醇、甲醇/正丁醇、甲醇/仲丁醇、甲醇/叔丁醇、甲醇/正戊醇、甲醇/异戊醇、甲醇/环己醇、甲醇/苯甲醇、乙醇/正丙醇、乙醇/异丙醇、乙醇/正丁醇、乙醇/仲丁醇、乙醇/叔丁醇、乙醇/正戊醇、乙醇/异戊醇、乙醇/环己醇、乙醇/苯甲醇、异丙醇/正丁醇、异丙醇/仲丁醇、异丙醇/叔丁醇、异丙醇/正戊醇、异丙醇/异戊醇、异丙醇/环己醇或异丙醇/苯甲醇，特别优选甲醇/乙醇。
优选的，所述醇类的混合溶剂的总用量为替加环素粗品质量的10～60倍体积，更优选20倍体积。
优选的，所述醇类的混合溶剂中各种成分之间的比例为1:50～50:1，优选1:1。
优选的，所述步骤2）中的打浆时间为1～6小时，优选4小时。
优选的，所述步骤2）中的打浆温度为10～30℃，优选20℃。
优选的，所述步骤2）重复一次以上。
优选的，将所述步骤3）所得的固体在真空条件下干燥。
本发明的有益效果在于：将无定形的替加环素粗品经过选择性提取，再通过混合溶剂打浆除杂，经高效液相色谱检测，表明替加环素的最大杂质小于0.1%，总体纯化效果好、纯度高，并且具有操作简单、成本消耗低、经济实用的特点。
步骤2）中并未使用树脂吸附的方法除杂，而是采用常规溶剂打浆除杂，大大降低了消耗，节约了大量的成本，适合用于工业大规模生产。
进一步重复循环步骤2）将更加有利于提高纯化效果，达到更加严格的质量标准。
本发明方法还具有适合工业化大批量生产、操作简单、质量可控、成本低等优点。
具体实施方式
为使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下将结合实施例对本发明进行详细说明。但这些实施例并非是对本发明的限制，凡是依照本发明公开内容所作的任何本领域的同等替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1：替加环素纯化工艺
步骤1：将100g替加环素粗品溶于纯化水（2.7L，10℃），温度控制在10℃，用浓氨水调pH至7.2，用二氯甲烷（2.0L×3）萃取，每次提取前用浓氨水调pH至7.2，合并二氯甲烷层，用纯化水（3.0L×2）洗涤，再用无水硫酸钠（50g）干燥有机相，过滤，滤液在45℃水浴中加热，减压浓缩，最后得油状物，向浓缩产物中加入二氯甲烷（300mL），温度控制在20℃，搅拌2小时，过滤，用二氯甲烷（100mL）洗涤滤饼，将过滤所得的固体放入真空干燥箱中，在55℃条件下干燥24小时，得固体（46.2g）。
步骤2：将步骤1所得的固体加入到乙醇/异丙醇（462mL/462mL）中，温度控制在20℃，搅拌2小时，过滤，用乙醇（100mL×2）洗涤滤饼。
步骤3：重复步骤2两次，取样HPLC中控，最大杂质小于0.1%，符合质量标准。将所得的固体放入真空干燥箱中，在55℃条件下干燥24小时，得替加环素（32.9g），纯度：99.52%。
实施例2：替加环素纯化工艺
步骤1：将100g替加环素粗品溶于纯化水（2.7L，10℃），温度控制在10℃，用浓氨水调pH至7.2，用二氯甲烷（2.0L×3）萃取，每次提取前用浓氨水调pH至7.2，合并二氯甲烷层，用纯化水（3.0L×2）洗涤，再用无水硫酸钠（50g）干燥有机相，过滤，滤液在45℃水浴中加热，减压浓缩，最后得油状物，向浓缩产物中加入二氯甲烷（300mL），温度控制在20℃，搅拌2小时，过滤，用二氯甲烷（100mL）洗涤滤饼，将过滤所得固体放入真空干燥箱中，在55℃条件下干燥24小时，得固体（46.7g）。
步骤2：将步骤1所得的固体加入到甲醇/乙醇（467mL/467mL）中，温度控制在20℃，搅拌2小时，过滤，用乙醇（100mL×2）洗涤滤饼。
步骤3：重复步骤2两次，取样HPLC中控，最大杂质小于0.1%，符合质量标准。将所得的固体放入真空干燥箱中，在55℃条件下干燥24小时，得替加环素（36.8g），纯度：99.99%。
实施例3：替加环素纯化工艺
步骤1：将100g替加环素粗品溶于纯化水（2.7L，10℃），温度控制在10℃，用浓氨水调pH至7.2，用二氯甲烷（2.0L×3）萃取，每次提取前用浓氨水调pH至7.2，合并二氯甲烷层，用纯化水（3.0L×2）洗涤，再用无水硫酸钠（50g）干燥有机相，过滤，滤液在45℃水浴中加热，减压浓缩，最后得油状物，向浓缩产物中加入二氯甲烷（300mL），温度控制在20℃，搅拌2小时，过滤，用二氯甲烷（100mL）洗涤滤饼，将过滤所得的固体放入真空干燥箱中，在55℃条件下干燥24小时，得固体（46.9g）。
步骤2：将步骤1所得的固体加入到乙醇（469mL）和乙酸乙酯（469mL）的混合溶剂中，温度控制在20℃，搅拌2小时，过滤，用乙醇（100mL×2）洗涤滤饼。将所得的固体放入真空干燥箱中，在55℃条件下干燥24小时，得替加环素（32.7g），纯度：92.45%。
实施例4：替加环素纯化工艺
步骤1：将100g替加环素粗品溶于纯化水（2.7L，10℃），温度控制在10℃，用浓氨水调pH至7.2，用二氯甲烷（2.0L×3）萃取，每次提取前用浓氨水调pH至7.2，合并二氯甲烷层，用纯化水（3.0L×2）洗涤，再用无水硫酸钠（50g）干燥有机相，过滤，滤液在45℃水浴中加热，减压浓缩，最后得油状物，向浓缩产物中加入二氯甲烷（300mL），温度控制在20℃，搅拌2小时，过滤，用二氯甲烷（100mL）洗涤滤饼，将过滤所得的固体放入真空干燥箱中，在55℃条件下干燥24小时，得固体（46.5g）。
步骤2：将步骤1所得的固体加入到叔丁醇（930mL）溶液中，温度控制在20℃，搅拌2小时，过滤，用叔丁醇（100mL×2）洗涤滤饼。
步骤3：重复步骤2两次，将所得的固体放入真空干燥箱中，在55℃条件下干燥24小时，得替加环素（30.4g），纯度：95.81%。
实施例5：替加环素纯化工艺
步骤1：将100g替加环素粗品溶于纯化水（2.7L，10℃），温度控制在10℃，用浓氨水调pH至8.5，用二氯甲烷（2.0L×3）萃取，每次提取前用浓氨水调pH至8.5，合并二氯甲烷层，用纯化水（3.0L×2）洗涤，再用无水硫酸钠（50g）干燥有机相，过滤，滤液在45℃水浴中加热，减压浓缩，最后得油状物，向浓缩产物中加入二氯甲烷（300mL），温度控制在20℃，搅拌2小时，过滤，用二氯甲烷（100mL）洗涤滤饼，将过滤所得的固体放入真空干燥箱中，在55℃条件下干燥24小时，得固体（46.3g）。
步骤2：将步骤1所得的固体加入到丙酮（463mL）和乙腈（463mL）的混合溶剂中，温度控制在20℃，搅拌2小时，过滤，用丙酮（100mL×2）洗涤滤饼。
步骤3：重复步骤2两次。将所得的固体放入真空干燥箱中，在55℃条件下干燥24小时，得替加环素（28.6g），纯度：90.92%。

Claims (10)

1.一种替加环素的纯化方法，包括以下步骤：
1）将替加环素粗品溶于纯化水，用碱性物质水溶液调pH，然后用萃取溶剂萃取，用水洗涤有机相，用干燥剂干燥有机层，过滤，滤液减压浓缩，加入析晶溶剂搅拌析晶，洗涤滤饼，干燥所得的固体；
2）将步骤1）所得的干燥固体加入到醇类的混合溶剂中打浆，过滤，洗涤；
3）取样分析，当样品单项杂质合格后，将所得的固体干燥，得替加环素；任选的，如果单项杂质不合格，则重复步骤2）。
2.根据权利要求1所述的替加环素的纯化方法，其特征在于，所述纯化水与替加环素粗品的体积质量比为10～200:1，优选40:1。
3.根据权利要求1所述的替加环素的纯化方法，其特征在于，所述碱性物质选自氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，优选氨水。
4.根据权利要求1所述的替加环素的纯化方法，其特征在于，所述萃取溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯中的一种或多种，优选二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的替加环素的纯化方法，其特征在于，所述干燥剂选自硫酸钠或硫酸镁，优选硫酸钠。
6.根据权利要求1所述的替加环素的纯化方法，其特征在于，所述析晶溶剂选自正己烷、正庚烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或多种，优选二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的替加环素的纯化方法，其特征在于，所述醇类的混合溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、环己醇、苯甲醇中的两种或多种。
8.根据权利要求1所述的替加环素的纯化方法，其特征在于，将所述步骤3）所得的固体在真空条件下干燥。
9.根据权利要求1所述的替加环素的纯化方法，其特征在于，所述步骤1）中用碱性物质水溶液调pH时的温度控制在0～30℃；优选的，在所述步骤1）萃取时，每次萃取前溶液都用碱性物质水溶液调pH至6.5～7.5；更优选的，所述步骤1）中的析晶时间为0.5～12小时，析晶温度为10～30℃。
10.根据权利要求1所述的替加环素的纯化方法，其特征在于，所述步骤2）中醇类的混合溶剂的总用量为替加环素粗品质量的10～60倍体积，醇类的混合溶剂中各种成分之间的比例为1:50～50:1；优选的，所述步骤2）中的打浆温度为10～30℃，打浆时间为1～6小时；更优选的，所述步骤2）重复一次以上。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105085311A (zh) * 2015-08-13 2015-11-25 江苏豪森药业股份有限公司 替加环素或其盐的高效纯化方法
CN108101802A (zh) * 2016-11-25 2018-06-01 湖南尔康制药股份有限公司 一种高纯度替加环素的精制方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101228111A (zh) * 2005-05-27 2008-07-23 惠氏公司 替加环素和制备9-硝基米诺环素的方法
WO2010084325A2 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Hovione Inter Ltd Process for isolating tigecycline and tigecycline made therefrom
CN102617395A (zh) * 2011-01-29 2012-08-01 江苏正大天晴药业股份有限公司 一种甘氨酰环素类抗生素的制备方法
CN103044280A (zh) * 2012-12-20 2013-04-17 安徽悦康凯悦制药有限公司 替加环素的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101228111A (zh) * 2005-05-27 2008-07-23 惠氏公司 替加环素和制备9-硝基米诺环素的方法
WO2010084325A2 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Hovione Inter Ltd Process for isolating tigecycline and tigecycline made therefrom
CN102617395A (zh) * 2011-01-29 2012-08-01 江苏正大天晴药业股份有限公司 一种甘氨酰环素类抗生素的制备方法
CN103044280A (zh) * 2012-12-20 2013-04-17 安徽悦康凯悦制药有限公司 替加环素的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘帅 等: "替加环素的合成", 《中国医药工业杂志》 *
沙琦 等: "替加环素的合成研究", 《中国抗生素杂志》 *
王传珂: "替加环素合成工艺研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105085311A (zh) * 2015-08-13 2015-11-25 江苏豪森药业股份有限公司 替加环素或其盐的高效纯化方法
CN108101802A (zh) * 2016-11-25 2018-06-01 湖南尔康制药股份有限公司 一种高纯度替加环素的精制方法

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