CN111875661B - 一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法 - Google Patents
一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111875661B CN111875661B CN202010842989.6A CN202010842989A CN111875661B CN 111875661 B CN111875661 B CN 111875661B CN 202010842989 A CN202010842989 A CN 202010842989A CN 111875661 B CN111875661 B CN 111875661B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- abiraterone
- dimer
- separating
- filter cake
- purifying
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于生物医药技术领域,具体涉及一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法,本发明利用杂质及产品溶解度不同的性质,通过特定的析晶温度直接从反应液中分离出杂质,并进行提纯获得高纯度的二聚体杂质。同时,通过分离反应母液中杂质,使后续获得的粗品有关物质含量大幅降低,为后续精制工序提供有力支持,很大程度上降低了精制难度,为获得高纯度的阿比特龙奠定基础。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,具体涉及一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法。
背景技术
醋酸阿比特龙(abiraterone acetate),化学名为3β-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯,通过抑制甾(类)17α-羟化酶/C17-20裂解酶(P450c17)来阻止睾酮生成。由英国癌症研究院和BTG合作开发的一种口服有效的CYP17酶不可逆抑制剂,用于前列腺癌和其他睾酮相关疾病的治疗。本品的全球开发和商业化权已转让给Cougar Biotechnology公司。2011年4月经美国FDA批准上市,临床与泼尼松(prednisone)联用治疗去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostatecancer,CRPC)。本品为睾酮合成中关键酶17α-羟化酶-C17,20-裂解酶的选择性口服抑制剂,能够降低肿瘤标志物前列腺特异性抗原(PSA)的水平,可用于已采用药物治疗或经手术切除而肿瘤继续增长的前列腺癌患者。
专利US5604213公开了一种醋酸阿比特龙合成路径,其中以去氢表雄酮为原料首先与水合肼经过缩合反应生成去氢表雄酮-17-腙,再与碘经碘代反应合成17-碘代-雄甾-5,16-二烯-3醇,然后与二乙基(3-吡啶基)硼烷在双三苯基磷二氯化钯催化下生成阿比特龙,最后经乙酰化反应得到醋酸阿比特龙。其化学反应式如下:
该反应过程中主要产生的杂质为阿比特龙二聚体,专利US5604213中所述的纯化方法对阿比特龙二聚体去除效果不理想,需经过2次以上纯化才可有能将最终产品中阿比特龙二聚体的含量纯化至标准要求,导致最终产品纯度存在诸多不确定性,进而影响药物安全性。
另外,阿比特龙二聚体作为阿比特龙合成过程中的一种主要杂质,其标准品的获得以及纯度对于阿比特龙的合成研究具有重要意义,目前,几乎没有关于如何获得高纯度阿比特龙二聚体的研究报道。
发明内容
本发明提出了一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法,本发明利用杂质及产品溶解度不同的性质,通过特定的析晶温度直接从反应液中分离出杂质,并进行提纯获得高纯度的二聚体杂质。同时,通过分离反应母液中杂质,使后续获得的粗品有关物质含量大幅降低,为后续精制工序提供有力支持,很大程度上降低了精制难度,为获得高纯度的阿比特龙奠定了基础。
本发明所述的一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法,包括以下步骤:
(1)以17-碘代-雄甾-5,16-二烯-3β-醇为原料获得阿比特龙反应液;
(2)将阿比特龙反应液降温至15~25℃,此温度下继续搅拌2-3h,过滤,得滤液I和滤饼I;
(3)将滤饼I及活性炭投入有机溶剂I中升温回流,热滤,得滤液II和滤饼II;
(4)将滤液II减压浓缩至干,残余物中加有机溶剂II,升温至回流,搅拌溶解,降温5-15℃,搅拌析晶2-3h,过滤,得到阿比特龙二聚体。
本发明所述的阿比特龙反应液参照US5604213获得,具体获得过程为:将17-碘代-雄甾-5,16-二烯-3β-醇溶于THF中,加入双三苯基磷二氯化钯及二乙基(3-吡啶基)硼烷,然后向这一反应液中加入K2CO3水溶液,升温至回流,HPLC监控17-碘代-雄甾-5,16-二烯-3β-醇残余量<0.5%,停止反应,得阿比特龙反应液。反应结束后,经多批检测,反应液中通过面积归一法测得阿比特龙二聚体含量在2.7~6.2%区间。
发明人在实验过程中发现,将阿比特龙反应液降温至15~25℃,会有固体析出,即阿比特龙二聚体,而阿比特龙依然存在于反应液中。
步骤(3)所述的滤饼I主要成分为阿比特龙二聚体及少量阿比特龙和有机钯,将滤饼I及活性炭投入有机溶剂I中升温回流,热滤,去除机械杂质、有机杂质及色素。有机溶剂I为甲醇或乙醇或异丙醇或乙酸乙酯或二氯甲烷或四氢呋喃或二氧六环或丙酮。这些种类有机溶剂对阿比特龙以及二聚体的溶解度好,主要目的是溶解后活性炭吸附色素和部分杂质,用量没有要求,只需要将滤饼溶解即可。活性炭除了吸附少量杂质及色素外还具有助滤作用,活性炭的加入量为滤饼重量的3-10%。
步骤(4)中所述溶剂II为甲醇或乙醇或异丙醇或乙酸乙酯或二氯甲烷或四氢呋喃或二氧六环或丙酮或水或石油醚或其混合溶剂,溶剂II与残余物的体积质量比为0.5~5.0,单位ml/g。
步骤(4)中析晶温度为0~35℃,优选15~25℃。
含有阿比特龙的组分按照现有技术处理即可获得合格阿比特龙。
综上所述,本发明利用阿比特龙二聚体与阿比特龙在反应体系中溶解度差异,通过特定的析晶温度直接从反应母液中分离出阿比特龙二聚体杂质,并进行提纯获得高纯度的阿比特龙二聚体杂质,无需针对性合成。同时通过分离反应母液中杂质使后续获得的粗品有关物质含量大幅降低(经检测,反应液中阿比特龙二聚体含量从最初的2.7~6.2%降至0.8~1.3%),为后续精制工序提供有力支持,很大程度上降低了精制难度,通过简单精制即可进一步获得了高纯度的阿比特龙。
附图说明
图1为本发明获得的阿比特龙二聚体的H-NMR;
图2为本发明获得的阿比特龙二聚体的C-NMR。
具体实施方式
实施例1
一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法,包括以下步骤:
(1)2L反应瓶将98g(0.246mol)17-碘代-雄甾-5,16-二烯-3β-醇溶于1.1LTHF中,加入1.73g(0.0025mol)双三苯基磷二氯化钯及43.35g(0.295mol)二乙基(3-吡啶基)硼烷,然后向这一反应液中加入2M的K2CO3水溶液500ml,升温至回流4天,HPLC监控17-碘代-雄甾-5,16-二烯-3β-醇残余量<0.5%,停止反应,获得阿比特龙反应液。
(2)降温至15℃,此温度下继续搅拌2h,过滤,获得湿品滤饼I3.2g
(3)将滤饼I及0.32g活性炭投入32ml四氢呋喃中升温回流30min,热滤,得滤液II和滤饼II;
(4)滤液II减压浓缩至干,获得残余物2.7g。
(5)向获得的残余物中加6.1ml四氢呋喃升温至回流,搅拌溶解,降至30℃搅拌析晶2h,过滤,得到目标产物阿比特龙二聚体2.1g,纯度99.17%。
实施例2
一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法,包括以下步骤:
(1)阿比特龙反应液的获得过程同实施例1。
(2)降温至20℃,此温度下继续搅拌2h,过滤,获得湿品滤饼I2.9g
(3)将滤饼I及0.29g活性炭投入32ml四氢呋喃中升温回流30min,热滤,得滤液II和滤饼II;
(4)滤液II减压浓缩至干,获得残余物2.3g。
(5)向获得的残余物中加4.6ml四氢呋喃升温至回流,搅拌溶解,降至10℃搅拌析晶3h,过滤,得到目标产物阿比特龙二聚体1.9g,纯度99.38%。
实施例3
一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法,包括以下步骤:
(1)阿比特龙反应液的获得过程同实施例1。
(2)降温至18℃,此温度下继续搅拌3h,过滤,获得湿品滤饼I2.7g
(3)将滤饼I及0.27g活性炭投入274ml四氢呋喃中升温回流30min,热滤,得滤液II和滤饼II;
(4)滤液II减压浓缩至干,获得残余物2.3g。
(5)向获得的残余物中加11.5ml四氢呋喃升温至回流,搅拌溶解,降至5℃搅拌析晶2.5h,过滤,得到目标产物阿比特龙二聚体1.86g,纯度99.56%。
实施例4
一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法,包括以下步骤:
(1)阿比特龙反应液的获得过程同实施例1。
(2)降温至15℃,此温度下继续搅拌3h,过滤,获得湿品滤饼I2.8g
(3)将滤饼I及0.28g活性炭投入274ml甲醇中升温回流30min,热滤,得滤液II和滤饼II;
(4)滤液II减压浓缩至干,获得残余物2.1g。
(5)向获得的残余物中加10ml四氢呋喃升温至回流搅拌溶解,降至25℃搅拌析晶2h,过滤,得到目标产物阿比特龙二聚体1.9g,纯度99.32%。
实施例5
一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法,包括以下步骤:
(1)阿比特龙反应液的获得过程同实施例1。
(2)降温至20℃,此温度下继续搅拌2h,过滤,获得湿品滤饼I2.9g
(3)将滤饼I及0.29g活性炭投入280ml乙酸乙酯中升温回流30min,热滤,得滤液II和滤饼II;
(4)滤液II减压浓缩至干,获得残余物2.2g。
(5)向获得的残余物中加7ml乙酸乙酯升温至回流搅拌溶解,降至15℃搅拌析晶2h,过滤,得到目标产物阿比特龙二聚体1.8g,纯度99.37%。
实施例6
一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法,包括以下步骤:
(1)阿比特龙反应液的获得过程同实施例1。
(2)降温至15℃,此温度下继续搅拌2.5h,过滤,获得湿品滤饼I3.0g
(3)将滤饼I及0.3g活性炭投入250ml二氯甲烷中升温回流30min,热滤,得滤液II和滤饼II;
(4)滤液II减压浓缩至干,获得残余物2.0g。
(5)向获得的残余物中加8ml二氯甲烷升温至回流搅拌溶解,降至20℃搅拌析晶3h,过滤,得到目标产物阿比特龙二聚体1.78g,纯度99.35%。
实施例7
一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法,包括以下步骤:
(1)阿比特龙反应液的获得过程同实施例1。
(2)降温至20℃,此温度下继续搅拌2h,过滤,获得湿品滤饼I2.7g
(3)将滤饼I及0.27g活性炭投入200ml二氧六环中升温回流30min,热滤,得滤液II和滤饼II;
(4)滤液II减压浓缩至干,获得残余物2.3g。
(5)向获得的残余物中加10ml二氧六环升温至回流搅拌溶解,降至35℃搅拌析晶3h,过滤,得到目标产物阿比特龙二聚体2.0g,纯度99.31%。
实施例8
一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法,包括以下步骤:
(1)阿比特龙反应液的获得过程同实施例1。
(2)降温至15℃,此温度下继续搅拌3h,过滤,获得湿品滤饼I2.9g
(3)将滤饼I及0.29g活性炭投入300ml丙酮中升温回流30min,热滤,得滤液II和滤饼II;
(4)滤液II减压浓缩至干,获得残余物2.3g。
(5)向获得的残余物中加11ml丙酮升温至回流搅拌溶解,降至0℃搅拌析晶3h,过滤,得到目标产物阿比特龙二聚体2.1g,纯度99.26%。
Claims (6)
1.一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)以17-碘代-雄甾-5,16-二烯-3β-醇为原料获得阿比特龙反应液;
(2)将阿比特龙反应液降温至15~20℃,此温度下继续搅拌2-3h,过滤,得滤液I和滤饼I;
(3)将滤饼I及活性炭投入有机溶剂I中升温回流,热滤,得滤液II和滤饼II;
(4)将滤液II减压浓缩至干,残余物中加溶剂II,升温至回流,搅拌溶解,降温,搅拌析晶2-3h,过滤,得到阿比特龙二聚体;
所述阿比特龙反应液的具体获得过程为:将17-碘代-雄甾-5,16-二烯-3β-醇溶于THF中,加入双三苯基磷二氯化钯及二乙基(3-吡啶基)硼烷,然后向这一反应液中加入K2CO3水溶液,升温至回流,HPLC监控17-碘代-雄甾-5,16-二烯-3β-醇残余量<0.5%,停止反应,得阿比特龙反应液。
2.根据权利要求1所述的一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法,其特征在于,步骤(3)中活性炭的加入量为滤饼I重量的3-10%。
3.根据权利要求1所述的一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法,其特征在于,步骤(3)中所述有机溶剂I为甲醇或乙醇或异丙醇或乙酸乙酯或二氯甲烷或四氢呋喃或二氧六环或丙酮。
4.根据权利要求1所述的一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法,其特征在于,步骤(4)中所述溶剂II为甲醇或乙醇或异丙醇或乙酸乙酯或二氯甲烷或四氢呋喃或二氧六环或丙酮或水或石油醚或其混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法,其特征在于,步骤(4)中溶剂II与残余物的体积质量比为0.5~5.0,单位ml/g。
6.根据权利要求1所述的一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法,其特征在于,步骤(4)中析晶温度为0~35℃。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010842989.6A CN111875661B (zh) | 2020-08-20 | 2020-08-20 | 一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010842989.6A CN111875661B (zh) | 2020-08-20 | 2020-08-20 | 一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111875661A CN111875661A (zh) | 2020-11-03 |
CN111875661B true CN111875661B (zh) | 2022-06-14 |
Family
ID=73203016
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010842989.6A Active CN111875661B (zh) | 2020-08-20 | 2020-08-20 | 一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN111875661B (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102816199A (zh) * | 2012-08-15 | 2012-12-12 | 武汉长联来福制药股份有限公司 | 醋酸阿比特龙二聚体化合物的制备及检测方法 |
CN104447934A (zh) * | 2014-12-08 | 2015-03-25 | 深圳科兴生物工程有限公司 | 一种醋酸阿比特龙的纯化方法 |
-
2020
- 2020-08-20 CN CN202010842989.6A patent/CN111875661B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102816199A (zh) * | 2012-08-15 | 2012-12-12 | 武汉长联来福制药股份有限公司 | 醋酸阿比特龙二聚体化合物的制备及检测方法 |
CN104447934A (zh) * | 2014-12-08 | 2015-03-25 | 深圳科兴生物工程有限公司 | 一种醋酸阿比特龙的纯化方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111875661A (zh) | 2020-11-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106256824B (zh) | 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法 | |
CN112638873B (zh) | 吲哚菁绿的精制方法 | |
CN111875661B (zh) | 一种分离提纯阿比特龙及其二聚体的方法 | |
CN108586355A (zh) | 一种奥拉帕尼的精制方法 | |
CN104788429B (zh) | 一种通过脱除三苯甲基保护基制备沙坦类药物的方法 | |
CN109021052B (zh) | 一种以雄烯二酮为原料合成石胆酸的方法 | |
CN112010805B (zh) | 一种盐酸法舒地尔的精制方法 | |
CN114195844B (zh) | 一种去氢表雄酮的制备方法 | |
CN116396312A (zh) | 一种枸橼酸艾沙佐米的制备方法 | |
CN114380732B (zh) | 一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法 | |
CN112724191B (zh) | 一种地诺孕素的精制方法 | |
CN111689982A (zh) | 艾日布林中间体及其制备方法 | |
JP4892821B2 (ja) | エパルレスタット製造法 | |
CN109678919B (zh) | 一种琥珀酸甲泼尼龙杂质的制备方法 | |
CN106008660A (zh) | 地夫可特的制备方法 | |
CN111253461B (zh) | 一种7-氧代醋酸阿比特龙的合成方法 | |
JP5419570B2 (ja) | 2−アセチルアミノメチル−4−(4−フルオロベンジル)モルホリンの精製方法 | |
CN111004300B (zh) | 一种制备索磷布韦的方法 | |
JP6198269B2 (ja) | オルメサルタンメドキソミルの製造方法 | |
CN111377986B (zh) | 一种地西他滨中间体纯化的方法 | |
CN102060906B (zh) | 一种r布地奈德的制备方法 | |
CN109369425B (zh) | 非诺贝特酸胆碱盐的制备方法 | |
CN114478682B (zh) | 地塞米松环氧水解物的精制方法 | |
CN109575096B (zh) | 一种制备16a-羟基泼尼松龙产品的新方法 | |
CN108101953B (zh) | 改进的醋酸阿比特龙制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |