CN111004300B - 一种制备索磷布韦的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备索磷布韦的方法。该方法包括:氮气保护下,将四氢呋喃和物料A、物料B及DMAP和苯胺类化合物的四氢呋喃溶液进行反应,TLC监测反应至所述物料A反应完毕;所述苯胺类化合物为N,N‑二甲基苯胺或N,N‑二乙基苯胺;之后再对反应产物进行后处理。本发明提供的制备索磷布韦的方法,反应效率高,产物产率高,可达90%以上,纯度可达98%以上,易于工业化大规模生产,具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物领域,涉及一种制备索磷布韦的方法。
背景技术
索磷布韦(又译为索氟布韦,英文名Sofosbuvir,商品名Sovaldi)是由Pharmasset公司开发,由GiLead Science公司继续后期开发的开发用于治疗慢性丙肝的新药,于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市,2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。索磷布韦是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗的药物,在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时,可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求,具有广阔的市场前景。
索磷布韦是一种丙型肝炎病毒核苷类似物NS5B聚合酶抑制剂,化学名为(S)-2-{(S)-[((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]-(苯氧基)磷酰基氨基}-丙酸异丙酯,结构如式I所示:
目前报道索氟布韦的合成方法主要有:Journal of Organic Chemistry,76(20),8311-8319;2011中以式III化合物为原料进行磷酰化反应得到索氟布韦,但是这种方法中的磷酰化反应需要用叔丁基氯化镁作为碱,叔丁基氯化镁可以与尿嘧啶碱基N原子上的氢发生反应,消耗一当量叔丁基氯化镁,并且会引起副反应,生成杂质,给后面的纯化带来困难,产率很低。CN102459299公开的方法中以4-硝基苯酚为原料,由于该原料具有很高的危险性,且另一原料五氟苯酚价格昂贵,反应温度很低,无法实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备索磷布韦的方法。
本发明提供的制备索磷布韦的方法,包括:
1、一种制备索磷布韦的方法,包括:
1)氮气保护下,将四氢呋喃和物料A、物料B及DMAP和苯胺类化合物的四氢呋喃溶液进行反应,TLC监测反应至所述物料A反应完毕;
所述DMAP为4-二甲氨基吡啶;
所述苯胺类化合物为N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺;
所述物料A和物料B的结构式如式II和式III所示:
2)向步骤1)所得反应体系中加入乙酸乙酯,分液,所得有机相用1N盐酸洗涤2次,分液,再将所得有机相加饱和碳酸钠水溶液洗涤6次,分液,再将所得有机相用饱和食盐水洗涤2次,再将所得有机相加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液40~50℃浓缩至干;
3)向步骤2)所得产物中加入6倍物料A质量的乙酸乙酯,待体系搅拌析出固体后,控温10~15℃打浆2h,过滤,滤饼加异丙醇溶解澄清,加活性炭脱色10min,过滤,压入D级区结晶釜中,体系降温至0~10℃,析晶6h,过滤,滤饼40~50℃鼓风干燥,得到索磷布韦粗品;
4)将步骤3)所得索磷布韦粗品与7倍质量的纯化水混合升温至80-90℃,搅拌至体系分散均匀,保温搅拌7h,停止加热,体系降温至10~15℃,保温搅拌析晶10h,过滤,滤饼用所述物料A等质量的纯化水淋洗,50~60℃鼓风干燥,得到索磷布韦成品。
上述方法的步骤1)中,所述DMAP的用量为所述物料A摩尔用量的0.1-0.2%;
所述苯胺类化合物为N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺;
所述苯胺类化合物的用量为所述物料A摩尔用量的0.5-1倍;
所述物料A、物料B的质量比为1:1.0-2.5;具体为1:2.1;
所述反应步骤中,反应温度为15-20℃;时间为4-6小时;具体为5小时。
所述步骤2)中,所述乙酸乙酯与所述物料A的质量比为5:1;
所述1N盐酸与所述物料A的质量比为208×2:58;
所述饱和碳酸钠水溶液与所述物料A的质量比为116.0×6:58;
所述饱和食盐水与所述物料A的质量比为286×2:58;
所述无水硫酸钠与所述物料A的质量比为75:58。
本发明提供的制备索磷布韦的方法,反应效率高,产物产率高,可达90%以上,纯度可达98%以上,易于工业化大规模生产,具有重要的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述,但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
实施例1、
索磷布韦粗品的制备
氮气保护下向2000L反应釜中,分别加入580.0kg四氢呋喃、58.0kg物料A,搅拌降温。控温在5~10℃,加入物料A摩尔用量0.1%的DMAP和物料A摩尔用量0.5倍的N,N-二甲基苯胺的四氢呋喃溶液,加入完毕后,加入121.8kg物料B保温15~20℃反应5小时。TLC监测反应(展开剂:二氯甲烷/甲醇=7/1),至物料A反应完毕。
之后体系升温至20~25℃,加入290.0kg乙酸乙酯,搅拌30min,分液。有机相用1N盐酸洗涤2次(每次用量为208kg)、分液。有机相加饱和碳酸钠水溶液洗涤(每次用量为116.0kg)6次、分液。有机相用饱和食盐水洗涤两次(每次用量为286.0kg)。有机相加入75.0kg无水硫酸钠干燥,过滤,滤液40~50℃浓缩至尽干。
加入6倍物料A质量的乙酸乙酯,待体系搅拌析出固体后,控温10~15℃打浆2h。过滤,滤饼加异丙醇升温回流至溶解澄清,加入活性炭脱色10min,过滤,压入D级区结晶釜中,体系降温至0-10℃,析晶6h。过滤,滤饼40~50℃鼓风干燥,得到索磷布韦(也即SFB)粗品:58.0kg。晶型为I晶型,收率:58.0kg/529.45*260.22/58.0kg*100%=49.1%。
索磷布韦的制备
1000L反应釜中,搅拌下加入406.0kg纯化水、58.0kg的SFB粗品。快速搅拌,升温至80~90℃,搅拌至体系分散均匀,保温搅拌7h,停止加热。体系降温至10~15℃,保温搅拌析晶10h。过滤,滤饼用58.0kg纯化水淋洗,50~60℃鼓风干燥,得到索磷布韦,其晶型为VI:53.9kg。收率:53.9kg/58.0kg*100%=93.0%;纯度为98.3%。
1、物料A/物料B投料比的考察
我公司设计了如下实验,其它实验条件不变,其结果如表1所示:
表1、投料比的考察
结论:从实验结果来看,提高物料B的投料量,工艺收率提高,达到预期目的,因此确定,物料A/物料B的质量比为=1:2.1为最优工艺参数。
2、步骤2)后处理的考察
我公司设计了如下实验,其它实验条件不变,其结果如表2所示。
表2、后处理的考察
结论:改变后处理过程可以有限改善乳化现象;因此,后处理采用1N盐酸洗涤2次,饱和碳酸钠溶液洗涤6次,饱和食盐水洗涤2次。
3、步骤3)析晶溶剂量及干燥方式的考察
我公司设计了如下实验,其它实验条件不变,其结果如表3所示。
表3、析晶溶剂量的考察
得到样品后,均分成两份,分别进行鼓风干燥、真空干燥,得到样品进行熔点检测,结果如表4所示:
表4、干燥方式的考察
结论:打浆溶剂量增大,会明显降低体系浓稠度,便于放大生产的后处理,同时干燥方式由真空干燥变成鼓风干燥,经检测熔点发现,二者熔点一致,符合Ⅰ晶。同时在烘料过程中,可以多次进行翻料。
4、步骤3)中精制的考察
我公司设计了如下实验,其它实验条件不变,其结果如表5所示。
表5、精制方法的考察
结论:降低温度值0-10℃,再进行析晶,得到的样品进行熔点测定发现为93.5~94.9℃,符合Ⅰ晶的熔点。
工艺确认后,进行放大一批验证,批号为:150626,得到产品:200.7g,收率:49.3%。熔点为:93.2~94.7℃。
5、步骤4)转晶条件的考察
原工艺转晶过程中,5倍量的水较为粘稠,容易聚集成团的风险,加大水的量同时索磷布韦在水中转晶是一个快速转换。同时索磷布韦Ⅵ晶熔点为124℃,尝试干燥方式换成鼓风干燥。我公司设计了如下实验,其它实验条件不变,其结果如表6所示。
表6、转晶条件的考察
得到样品后,均分成两份进行真空干燥和鼓风干燥,得到样品后进行水分和熔点测定,结果如表7所示:
表7、干燥方式的考察
结论:增大溶剂量至7倍,能够减小反应体系粘稠,有利于索磷布韦转晶;临床批样品和验证样品X-衍射表明,能够得到所需要的药用形式。
干燥方式由40~45℃真空干燥换成50~60℃鼓风干燥,通过在12h、18h、24h不同时间段取样检测水分,发现在24h样品水分已经合格并进行熔点检测,熔点符合Ⅵ晶。因此增大转晶体系,去掉养晶步骤,真空干燥换成鼓风干燥并提高问题,收率无明显变化,同时对产品质量无明显影响。
所得产物的结构确认数据如表8和表9所示。
表8、供试品氢谱和1H 1H-COSY测试数据
表9、供试品核磁共振碳谱、DEPT谱、HMBC和HSQC数据
由表可知,该产物结构正确,为目标化合物索磷布韦。
对照例1
按照实施例1的步骤,仅将步骤1)所用DMAP和N,N-二甲基苯胺替换为叔丁基氯化镁258.8kg,所得索磷布韦的收率为37%。
对照例2
按照实施例1的步骤,将步骤1)反应完毕的体系按照如下方法进行后处理:将反应液倾入饱和氯化铵溶液中,乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏后所得油状物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=10/1)和在甲基叔丁基醚/正戊烷中的重结晶,收率仅为32%。
Claims (2)
1.一种制备索磷布韦的方法,包括:
1)氮气保护下,将四氢呋喃和物料A、物料B及DMAP和苯胺类化合物的四氢呋喃溶液进行反应,TLC监测反应至所述物料A反应完毕;
所述DMAP为4-二甲氨基吡啶;
所述苯胺类化合物为N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺;
所述物料A和物料B的结构式如下所示:
所述反应步骤中,反应温度为15-20℃;时间为4-6小时;
所述步骤1)中,所述DMAP的用量为所述物料A摩尔用量的0.1-0.2%;
所述苯胺类化合物的用量为所述物料A摩尔用量的0.5-1倍;
所述物料A、物料B的质量比为1:1.0-2.5;
2)向步骤1)所得反应体系中加入乙酸乙酯,所得有机相用1N盐酸洗涤2次、分液,再将所得有机相加饱和碳酸钠水溶液洗涤6次,分液,再将所得有机相用饱和食盐水洗涤2次,再将所得有机相加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液40~50℃浓缩至干;
所述步骤2)中,所述乙酸乙酯与所述物料A的质量比为5:1;
所述1N盐酸与所述物料A的质量比为208×2:58;
所述饱和碳酸钠水溶液与所述物料A的质量比为116.0×6:58;
所述饱和食盐水与所述物料A的质量比为286×2:58;
所述无水硫酸钠与所述物料A的质量比为75:58;
3)向步骤2)所得产物中加入6倍物料A质量的乙酸乙酯,待体系搅拌析出固体后,控温10~15℃打浆2h,过滤,滤饼加异丙醇溶解澄清,加活性炭脱色10min,过滤,压入D级区结晶釜中,体系降温至0~10℃,析晶6h,过滤,滤饼40~50℃鼓风干燥,得到索磷布韦粗品;
4)将步骤3)所得索磷布韦粗品与7倍质量的纯化水混合升温至80-90℃,搅拌至体系分散均匀,保温搅拌7h,停止加热,体系降温至10-15℃,保温搅拌析晶10h,过滤,滤饼用所述物料A等质量的纯化水淋洗,50~60℃鼓风干燥,得到索磷布韦成品。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤1)中,所述物料A、物料B的质量比为1:2.1。
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