CN117327042B - 一种规模化制备8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种规模化制备8,8″‑亚甲基‑双射干苷元‑5′‑磺酸钠的方法，属于药物合成领域。它包括如下步骤：a、称取射干苷元‑5′‑磺酸钠，加入高浓度甲醛溶液，98‑100℃水浴反应1.5‑2.5h，趁热过滤；b、纯化：将a步骤的滤液放置至室温，析出淡黄色沉淀，过滤；沉淀用95%乙醇加热回流，取出，放冷至室温，过滤；沉淀加水沸腾溶解，再加95%乙醇，混匀，放置过夜，析出淡黄色结晶，过滤；沉淀再用95%乙醇洗涤，干燥，即得。本发明规模化制备方法，反应速度快、时间短，副产物少，目标物含量高，纯化方法简单，成本低，适合规模化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种规模化制备8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的方法，属于药物合成领域。
背景技术
8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠是一种抗Ⅰ型单纯型疱疹病毒的双黄酮类化合物，对Ⅰ型单纯性疱疹病毒有优良的抑制作用，其中对该病毒的复制和直接灭活有明显作用，且呈剂量依耐性。同时，本发明化合物水溶性较好，且毒性低，可制成抗Ⅰ型单纯性疱疹病毒的外用制剂。
申请号 202210058917.1，发明名称：一种抗Ⅰ型单纯型疱疹病毒的双黄酮类化合物及其制备方法和应用，公开了该化合物的制备方法，是以射干苷元-5'-磺酸钠为原料，加沸水250ml，超声溶解，再加甲醛溶液，混匀，水浴加热回流8-10小时，得到8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的含量为70~80%的混合物，纯化方法采用HPLC制备液相、硅胶柱层析（湿柱、干柱）以及葡聚糖凝胶LH-20柱层析，得到含量>98%的目标化合物，但得量为克级甚至毫克级，得率低于50%，且反应速度慢、时间长，副产物多，目标物含量低，纯化方法困难，只适合实验室研究用，不适合规模化生产。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种适于规模化制备8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的方法。
本发明提供了一种规模化制备8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的方法，它包括如下步骤：
a、称取射干苷元-5'-磺酸钠，加入高浓度甲醛溶液，98-100℃水浴反应1.5-2.5h，趁热过滤；
b、纯化：将a步骤的滤液放置至室温，析出淡黄色沉淀，过滤；沉淀用95%乙醇加热回流，取出，放冷至室温，过滤；沉淀加水沸腾溶解，再加95%乙醇，混匀，放置过夜，析出淡黄色结晶，过滤；沉淀再用95%乙醇洗涤，干燥，即得。
其中，a步骤所述的高浓度甲醛溶液中甲醛的含量不低于45% w/w。其中，a步骤所述的水浴反应时间为2h；b步骤中加热回流时间为1h; 干燥温度为100℃。
其中，所述的高浓度甲醛溶液是由无水硫酸钠或变色硅胶处理37%~40% w/w的甲醛溶液而得。
其中，所述的高浓度甲醛溶液是由变色硅胶处理而得。
其中，所述的每120g射干苷元-5'-磺酸钠中无水硫酸钠或变色硅胶的用量为40-200g、37%~40%的甲醛溶液300ml。
所述的a步骤加入高浓度甲醛溶液的方法是：取射干苷元-5'-磺酸钠、无水硫酸钠或变色硅胶、37%~40%w/w的甲醛溶液直接混合。或先将 37%~40%w/w的甲醛溶液中加入无水硫酸钠或变色硅胶，放置过夜，过滤，制备成高浓度甲醛溶液，再取射干苷元-5'-磺酸钠加入制备的高浓度甲醛溶液中。
在摸索8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠新合成工艺的过程中，发明人意外地发现，在提高甲醛溶液的浓度后，不仅使反应速度加快，目标物含量增高，还能简化纯化方法，使目标物含量达到98%以上，得率达85%以上。本发明规模化制备8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的工艺，反应速度快、时间短，副产物少，目标物含量高，简化纯化方法，成本低，适合规模化大生产。
附图说明
图1：射干苷元-5′-磺酸钠HPLC图，批号20230401，含量100%；
图2：实施例1反应液HPLC图，含量93.53%；
图3：实施例1乙醇回流样品HPLC图，含量98.39%；
图4：实施例1批号20230501样品HPLC图，含量99.25%；
图5：实施例2反应液HPLC图，含量94.67%；
图6：实施例2乙醇回流样品HPLC图，含量97.79%；
图7：实施例2批号20230502样品HPLC图，含量98.58%；
图8：实施例3反应液HPLC图，含量96.10%；
图9：实施例3乙醇回流样品HPLC图，含量97.86%；
图10：实施例3批号20230503样品，含量98.78%；
图11：实施例4反应液HPLC图，含量96.07%；
图12：实施例4乙醇回流样品HPLC图，含量97.01%；
图13：实施例4批号20230504样品HPLC图，含量98.18%；
图14：批号20230501样品1H谱图；
图15：批号20230501样品13C谱图。
具体实施方式
以下是本申请采用的相关仪器与试药：
Agilent 1200型高效液相色谱仪
射干苷元-5′-磺酸钠：按申请号CN201910319278.8公开的方法制备，批号20230401，含量100%（HPLC见图1）
甲醛溶液（含量37.0%~40%）：成都市科隆化学品有限公司，批号2022122901，AR
无水硫酸钠：成都市科隆化学品有限公司，批号2022010501，AR
变色硅胶：成都长联化工试剂有限公司，批号20230202，CP
95%乙醇：成都长联化工试剂有限公司，批号20220626，AR。
实施例1 本发明8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的合成方法
称取射干苷元-5′-磺酸钠120g，加无水硫酸钠40g，再加甲醛溶液300ml，98-100℃水浴反应2小时取出，趁热过滤（反应液HPLC检测，8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠含量93.53%，HPLC见图2），滤液放置至室温，析出淡黄色沉淀，过滤，沉淀用95%乙醇600ml加热回流1小时，取出，放冷至室温，过滤（沉淀HPLC检测，8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠含量98.39%，HPLC见图3），沉淀加水400ml，沸腾溶解，再加400ml95%乙醇，混匀，放置过夜，析出淡黄色结晶，过滤，沉淀用95%乙醇100ml洗涤，沉淀100℃干燥2小时，即得，为淡黄色结晶性粉末，得量105.2g，批号20230501（1H谱图、13C谱图
见图14、图15），含量99.25%，得率86.38%（HPLC见图4）。
备注：得率计算
=/>（下同）其中，所述的XYW是射干苷元-5′-磺酸钠，所述的双XYW是8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠。
实施例2 本发明8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的合成方法
量取甲醛溶液300ml，加无水硫酸钠40g，不时振摇，放置48h，过滤，滤液备用。（滤液中甲醛的含量约为46% w/w）称取射干苷元-5′-磺酸钠120g，加上述备用的甲醛溶液，98-100℃水浴反应2小时取出，过滤（反应液HPLC检测，8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠含量94.67%，HPLC见图5），滤液放置至室温，析出淡黄色沉淀，过滤，沉淀用95%乙醇600ml加热回流1小时，取出，放冷至室温，过滤（沉淀HPLC检测，8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠含量97.79 %，HPLC见图6），沉淀加水400ml，沸腾溶解，再加400ml95%乙醇，混匀，放置过夜，析出淡黄色结晶，过滤，沉淀用95%乙醇100ml洗涤，沉淀100℃干燥2小时，即得，为淡黄色结晶性粉末，得量104.5g，批号20230502，含量98.58%，得率85.51%（HPLC见图7）。
实施例3本发明8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的合成方法
称取射干苷元-5′-磺酸钠120g，加变色硅胶200g，再加甲醛溶液300ml，98-100℃水浴反应2小时取出，过滤（反应液HPLC检测，8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠含量96.10%，HPLC见图8），滤液放置至室温，析出淡黄色沉淀，过滤，沉淀用95%乙醇600ml加热回流1小时，取出，放冷至室温，过滤（沉淀HPLC检测，8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠含量97.86 %，HPLC见图9），沉淀加水400ml，沸腾溶解，再加400ml95%乙醇，混匀，放置过夜，析出淡黄色结晶，过滤，沉淀用95%乙醇100ml洗涤，沉淀100℃干燥2小时，即得，为淡黄色结晶性粉末，得量106.3g，批号20230503，含量98.78%，得率87.28%（HPLC见图10）。
实施例4本发明8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的合成方法
量取甲醛溶液300ml，加变色硅胶200g，不时振摇，放置过夜，过滤，滤液备用（滤液中甲醛的含量约为45% w/w）。称取射干苷元-5′-磺酸钠120g，加上述备用的甲醛溶液，98-100℃水浴反应2小时取出，过滤（反应液HPLC检测，8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠含量96.07%，HPLC见图11），滤液放置至室温，析出淡黄色沉淀，过滤，沉淀用95%乙醇600ml加热回流1小时，取出，放冷至室温，过滤（沉淀HPLC检测，8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠含量97.01 %，HPLC见图12），沉淀加水400ml，沸腾溶解，再加400ml95%乙醇，混匀，冰箱放置过夜，析出淡黄色结晶，过滤，沉淀用95%乙醇100ml洗涤，沉淀100℃干燥2小时，即得，为淡黄色结晶性粉末，得量104.0g，批号20230504，含量98.18%，得率85.39%（HPLC见图13）。
实施例1-4的合成方法中，提高了甲醛溶液的浓度，不仅使反应速度加快，目标物含量增高，还能简化纯化方法，使目标物含量达到98%以上，得率达85%以上。
Claims (3)
1.一种规模化制备8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
a、称取射干苷元-5'-磺酸钠，加入高浓度甲醛溶液，98-100℃水浴反应1.5-2.5h，趁热过滤；所述的高浓度甲醛溶液中甲醛的含量不低于45%w/w；
b、纯化：将a步骤的滤液放置至室温，析出淡黄色沉淀，过滤；沉淀用95%乙醇加热回流，取出，放冷至室温，过滤；沉淀加水沸腾溶解，再加95%乙醇，混匀，放置过夜，析出淡黄色结晶，过滤；沉淀再用95%乙醇洗涤，干燥，即得；
所述的a步骤加入高浓度甲醛溶液的方法是：取射干苷元-5'-磺酸钠、无水硫酸钠或变色硅胶、37%~40% w/w的甲醛溶液直接混合，或，先将 37%~40%的甲醛溶液中加入无水硫酸钠或变色硅胶，放置过夜，过滤，制备成高浓度甲醛溶液，再取射干苷元-5'-磺酸钠加入制备的高浓度甲醛溶液中。
2.根据权利要求1所述的规模化制备8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的方法，其特征在于：
a步骤所述的水浴反应时间为2h；
b步骤中加热回流时间为1h; 干燥温度为100℃。
3.根据权利要求1所述的规模化制备8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的方法，其特征在于：每120g射干苷元-5'-磺酸钠中无水硫酸钠或变色硅胶的用量为40-200g、37%~40% w/w的甲醛溶液的用量为300ml。
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2023
- 2023-12-01 CN CN202311628597.XA patent/CN117327042B/zh active Active
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| CN117327042A (zh) | 2024-01-02 |
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