CN115417887A - 一种9-烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种9‑烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物及其制备方法和应用，所述9‑烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物的结构式如式I所示；式I中，R为甲基或乙基；本发明9‑烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物对乙酰胆碱酯酶和β‑淀粉样蛋白均具有较强的抑制作用，进而可以成为多靶标抗AD先导结构，能够对AD具有更好的治疗效果；此外，本发明9‑烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物的制备原料廉价，合成条件简单，便于进行放大生产，具有较好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种9-烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)又称早老性痴呆，是一种常见的慢性神经系统退行性疾病。
目前，关于AD还没有满意的治疗方法，临床常用的AD治疗药物有他克林等4种乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)和1种NMDA受体拮抗剂(美金刚)，但这些单靶标药物只能缓解AD症状，即仅能“治标”，而无法阻止神经元细胞的退变、凋亡，即无法“治本”。
虽然2021年6月，美国FDA加速审批的单抗药物aducanumab上市，用于治疗轻度AD，但是并不适合所有患者，另外中重度患者仍无药可用。与之对应的是AD药物市场需求不断增强；可见AD 药物的研发具有重要的意义，由于AD发病机制复杂，涉及通路和蛋白很多，单靶点药物只针对单一靶标，很难治愈这种复杂机制的疾病；因此，寻找开发多靶标抗AD药物是目前研究的热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种9-烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物及其制备方法和应用，该9-烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物对乙酰胆碱酯酶(AChE)和β-淀粉样蛋白(Aβ1-42)均具有较强的抑制作用，进而可以成为多靶标抗AD先导结构。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明第一方面提供一种9-烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物，所述9-烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物的结构式如式I所示；
式I中，R为甲基或乙基。
本发明第二方面提供一种上述9-烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(a)将去氢骆驼蓬碱进行烷基化反应，得到1-甲基-7-甲氧基-9-甲基-β- 咔啉或1-甲基-7-甲氧基-9-乙基-β-咔啉；
(b)将1-甲基-7-甲氧基-9-甲基-β-咔啉或1-甲基-7-甲氧基-9-乙基-β-咔啉与冰乙酸和氢溴酸混合后进行回流，脱去7位上的甲基，得到1-甲基-7-羟基-9- 甲基-β-咔啉或1-甲基-7-羟基-9-乙基-β-咔啉；
(c)将1-甲基-7-羟基-9-甲基-β-咔啉或1-甲基-7-羟基-9-乙基-β-咔啉与 1,7-二溴庚烷进行醚化反应，即得所述9-烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物。
优选地，所述将去氢骆驼蓬碱进行烷基化反应具体包括：
将去氢骆驼蓬碱溶于N，N-二甲基甲酰胺中，再加入氢化钠并搅拌一段时间，随后加入碘甲烷或溴乙烷进行反应，待反应结束后，将反应物倒入冰水中淬灭反应，然后，用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、减压蒸馏，即得1-甲基-7- 甲氧基-9-甲基-β-咔啉或1-甲基-7-甲氧基-9-乙基-β-咔啉。
优选地，所述去氢骆驼蓬碱和氢化钠的摩尔质量比为1∶(1.5～4)。
优选地，所述去氢骆驼蓬碱与碘甲烷或溴乙烷的摩尔质量比为1∶ (1.5～3)；
所述反应时间为1～6h。
优选地，所述将1-甲基-7-甲氧基-9-甲基-β-咔啉或1-甲基-7-甲氧基-9-乙基-β-咔啉与冰乙酸和氢溴酸混合后进行回流，脱去7位上的甲基具体包括：
将1-甲基-7-甲氧基-9-甲基-β-咔啉或1-甲基-7-甲氧基-9-乙基-β-咔啉与冰乙酸和氢溴酸混合后，于140～160℃下搅拌回流12～24h，再将得到的反应物减压浓缩后加入双蒸水并用碳酸氢钠水溶液调节反应液至中性，然后，用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、减压蒸馏，得到1-甲基-7-羟基-9-甲基-β-咔啉或1-甲基 -7-羟基-9-乙基-β-咔啉。
优选地，所述将1-甲基-7-羟基-9-甲基-β-咔啉或1-甲基-7-羟基-9-乙基-β- 咔啉与1,7-二溴庚烷进行醚化反应具体包括：
将1-甲基-7-羟基-9-甲基-β-咔啉或1-甲基-7-羟基-9-乙基-β-咔啉溶于N， N-二甲基甲酰胺中，再加入氢化钠并搅拌一段时间，随后，加入1,7-二溴庚烷进行反应，待反应结束后，将反应物倒入冰水中淬灭反应，然后，用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、减压蒸馏，得到9-烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物。
优选地，所述1-甲基-7-羟基-9-甲基-β-咔啉或1-甲基-7-羟基-9-乙基-β-咔啉与氢化钠的摩尔质量比为1∶(1.5～4)；
所述1-甲基-7-羟基-9-甲基-β-咔啉或1-甲基-7-羟基-9-乙基-β-咔啉与1,7- 二溴庚烷的摩尔质量比为(3～4)∶1。
所述反应时间为12～24h。
本发明第三方面提供一种上述9-烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物在制备抑制乙酰胆碱酯酶和β-淀粉样蛋白的药物中的应用。
本发明第四方面提供一种9-烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物在制备治疗阿尔兹海默症药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果至少包括：
本发明9-烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物对乙酰胆碱酯酶(AChE)和β-淀粉样蛋白(Aβ1-42)均具有较强的抑制作用，进而可以成为多靶标抗AD先导结构，能够对AD具有更好的治疗效果；此外，本发明9-烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物的制备原料廉价，合成条件简单，便于进行放大生产，具有较好的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。在所有附图中，类似的元件或部分一般由类似的附图标记标识。附图中，各元件或部分并不一定按照实际的比例绘制。
图1为本发明实施例9-烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物制备方法的反应原理图；
图2为本发明实施例1制备得到的9-甲基双去氢骆驼蓬碱衍生物的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例1制备得到的9-甲基双去氢骆驼蓬碱衍生物的核磁共振碳谱图；
图4为本发明实施例2制备得到的9-乙基双去氢骆驼蓬碱衍生物的核磁共振氢谱图；
图5为本发明实施例2制备得到的9-乙基双去氢骆驼蓬碱衍生物的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明技术方案的实施例进行详细的描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只作为示例，而不能以此来限制本发明的保护范围。
需要注意的是，除非另有说明，本申请使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域技术人员所理解的通常意义。
实施例1
本实施例为一种9-甲基双去氢骆驼蓬碱衍生物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)称取1.06g去氢骆驼蓬碱置于100mL反应瓶中，加入40mL的N， N-二甲基甲酰胺(DMF)，将0.35g NaH加入上述混合液中，室温搅拌40min，随后加入1.42g碘甲烷，室温反应，3h后将反应液倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(80mL×4次)，合并乙酸乙酯相，依次用双蒸水洗、饱和食盐水洗无水硫酸钠干燥，得到9-甲基去氢骆驼蓬碱0.92g；
(2)称取9-甲基去氢骆驼蓬碱0.8g，置于250mL反应瓶中，加入50mL 冰乙酸和50mL氢溴酸，140℃下回流反应12h，随后减压浓缩，加入100mL 双蒸水中，用碳酸氢钠水溶液调节至中性，乙酸乙酯萃取(80mL×4次)，合并乙酸乙酯相，依次用双蒸水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，得到1- 甲基-7-羟基-9-甲基-β-咔啉0.61g；
(3)称取1-甲基-7-羟基-9-甲基-β-咔啉0.5g，置于100mL圆底烧瓶中，加入30mLDMF，再加入0.3g NaH，室温搅拌30min，随后加入1,7-二溴庚烷0.62g，室温反应20h，加入100mL冰水，用乙酸乙酯萃取(80mL×4次)，合并乙酸乙酯相，依次用双蒸水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝5:1)，制得9-甲基双去氢骆驼蓬碱衍生物0.66g。
实施例2
本实施例为一种9-乙基双去氢骆驼蓬碱衍生物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)称取5g去氢骆驼蓬碱置于500mL反应瓶中，加入200mL的N， N-二甲基甲酰胺(DMF)，将1.6g NaH加入上述混合液中，室温搅拌50min，随后加入6.5g溴乙烷，室温反应，5h后将反应液倒入400mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(500mL×4次)，合并乙酸乙酯相，依次用双蒸水洗、饱和食盐水洗无水硫酸钠干燥，得到9-乙基去氢骆驼蓬碱4.6g；
(2)称取9-乙基去氢骆驼蓬碱4g，置于1000mL反应瓶中，加入200mL 冰乙酸和200mL氢溴酸，150℃下回流反应20h，减压浓缩后加入500mL双蒸水中，用碳酸氢钠水溶液调节至中性，乙酸乙酯萃取(500mL×4次)，合并乙酸乙酯相，依次用双蒸水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，得到1-甲基 -7-羟基-9-乙基-β-咔啉2.7g；
(3)称取1-甲基-7-羟基-9-乙基-β-咔啉2g，置于250mL圆底烧瓶中，加入150mLDMF，再加入1.5g NaH，室温搅拌20min，随后加入1,7-二溴庚烷2.5g，室温反应24h，加入500mL冰水，用乙酸乙酯萃取(500mL×4次)，合并乙酸乙酯相，依次用双蒸水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝5:1)，制得9-乙基双去氢骆驼蓬碱衍生物2.3g。
实验例1
分别按照实施例1和2中的制备方法制得9-甲基双去氢骆驼蓬碱衍生物和9-乙基双去氢骆驼蓬碱衍生物；实施例1和实施例2制备得到的9-甲基双去氢骆驼蓬碱衍生物和9-乙基双去氢骆驼蓬碱衍生物；
对实施例1和2制备得到的9-甲基双去氢骆驼蓬碱衍生物和9-乙基双去氢骆驼蓬碱衍生物分别进行核磁公正氢谱和碳镨检测，检测结果如图2～5所示，其中，
图2为本发明实施例1制备得到的9-甲基双去氢骆驼蓬碱衍生物的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例1制备得到的9-甲基双去氢骆驼蓬碱衍生物的核磁共振碳谱图；
图4为本发明实施例2制备得到的9-乙基双去氢骆驼蓬碱衍生物的核磁共振氢谱图；
图5为本发明实施例2制备得到的9-乙基双去氢骆驼蓬碱衍生物的核磁共振碳谱图；
由图2、图3可知，本发明实施例1制备方法制备产物为9-甲基双去氢骆驼蓬碱衍生物；
由图4、图5可知，本发明实施例2制备方法制备产物为9-乙基双去氢骆驼蓬碱衍生物。
实验例2
本实验例为实施例1和实施例2制备得到的9-甲基双去氢骆驼蓬碱衍生物和9-乙基双去氢骆驼蓬碱衍生物对乙酰胆碱酯酶(AChE)和β-淀粉样蛋白 (Aβ1-42)的抑制作用的研究：
实验方法如下：
AChE的抑制率通过Ellman法测试，以上市药物Tacrine和Donepezil作为阳性对照：
测试方法为：9-甲基双去氢骆驼蓬碱衍生物或9-乙基双去氢骆驼蓬碱衍生物用DMSO配置成不同的浓度梯度；往96孔板中依次加入20μL磷酸缓冲液 (PH＝7.4)，30μL浓度为10mmol/L的5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)，10μL 酶液(0.5U/mL)和10μL9-甲基双去氢骆驼蓬碱衍生物或9-乙基双去氢骆驼蓬碱衍生物溶液，于37℃下孵化10min，加入10mmol/L的碘化硫代乙酰胆碱30μL，快速摇匀后测定412nm处吸光值，计算IC50值；
以Aβ抑制剂Curcumin作为阳性对照，测定Aβ1-42聚集的抑制率：
测试方法为：往96孔板中加入10μL浓度为1mM的Aβ1-42工作液，加入10μL不同浓度的受试9-甲基双去氢骆驼蓬碱衍生物或9-乙基双去氢骆驼蓬碱衍生物溶液，于37℃下孵育72h；避光条件下，分别加入180μL的硫磺素 -T工作液，将样品在振荡器上混匀；完成加样后，利用酶标仪在激发光440nm，发射光485nm下检测荧光强度，以此比较样品中Aβ1-42聚集体的相对含量，计算IC50值。
实验结果如表1所示：
表1实施例1和实施例2所得9-甲基双去氢骆驼蓬碱衍生物或9-乙基双去氢骆驼蓬碱衍生物对AChE和Aβ的抑制作用
由表1可知：
本发明实施例1和实施例2制备得到的9-甲基双去氢骆驼蓬碱衍生物和 9-乙基双去氢骆驼蓬碱衍生物对乙酰胆碱酯酶(AChE)和β-淀粉样蛋白(A β1-42)均具有较强的抑制作用，有望成为多靶标抗AD的先导结构；此外，本发明制备方法采用原料廉价，合成条件简单，便于进行放大生产，具有较好的应用前景。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。
Claims (10)
1.一种9-烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物，其特征在于，所述9-烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物的结构式如式I所示；
式I中，R为甲基或乙基。
2.权利要求1所述的9-烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)将去氢骆驼蓬碱进行烷基化反应，得到1-甲基-7-甲氧基-9-甲基-β-咔啉或1-甲基-7-甲氧基-9-乙基-β-咔啉；
(b)将1-甲基-7-甲氧基-9-甲基-β-咔啉或1-甲基-7-甲氧基-9-乙基-β-咔啉与冰乙酸和氢溴酸混合后进行回流，脱去7位上的甲基，得到1-甲基-7-羟基-9-甲基-β-咔啉或1-甲基-7-羟基-9-乙基-β-咔啉；
(c)将1-甲基-7-羟基-9-甲基-β-咔啉或1-甲基-7-羟基-9-乙基-β-咔啉与1,7-二溴庚烷进行醚化反应，即得所述9-烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述将去氢骆驼蓬碱进行烷基化反应具体包括：
将去氢骆驼蓬碱溶于N，N-二甲基甲酰胺中，再加入氢化钠并搅拌一段时间，随后加入碘甲烷或溴乙烷进行反应，待反应结束后，将反应物倒入冰水中淬灭反应，然后，用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、减压蒸馏，即得1-甲基-7-甲氧基-9-甲基-β-咔啉或1-甲基-7-甲氧基-9-乙基-β-咔啉。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述去氢骆驼蓬碱和氢化钠的摩尔质量比为1∶(1.5～4)。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述去氢骆驼蓬碱与碘甲烷或溴乙烷的摩尔质量比为1∶(1.5～3)；
所述反应时间为1～6h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述将1-甲基-7-甲氧基-9-甲基-β-咔啉或1-甲基-7-甲氧基-9-乙基-β-咔啉与冰乙酸和氢溴酸混合后进行回流，脱去7位上的甲基具体包括：
将1-甲基-7-甲氧基-9-甲基-β-咔啉或1-甲基-7-甲氧基-9-乙基-β-咔啉与冰乙酸和氢溴酸混合后，于140～160℃下搅拌回流12～24h，再将得到的反应物减压浓缩后加入双蒸水并用碳酸氢钠水溶液调节反应液至中性，然后，用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、减压蒸馏，得到1-甲基-7-羟基-9-甲基-β-咔啉或1-甲基-7-羟基-9-乙基-β-咔啉。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述将1-甲基-7-羟基-9-甲基-β-咔啉或1-甲基-7-羟基-9-乙基-β-咔啉与1,7-二溴庚烷进行醚化反应具体包括：
将1-甲基-7-羟基-9-甲基-β-咔啉或1-甲基-7-羟基-9-乙基-β-咔啉溶于N，N-二甲基甲酰胺中，再加入氢化钠并搅拌一段时间，随后，加入1,7-二溴庚烷进行反应，待反应结束后，将反应物倒入冰水中淬灭反应，然后，用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、减压蒸馏，得到9-烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述1-甲基-7-羟基-9-甲基-β-咔啉或1-甲基-7-羟基-9-乙基-β-咔啉与氢化钠的摩尔质量比为1∶(1.5～4)；
所述1-甲基-7-羟基-9-甲基-β-咔啉或1-甲基-7-羟基-9-乙基-β-咔啉与1,7-二溴庚烷的摩尔质量比为(3～4)∶1；
所述反应时间为12～24h。
9.权利要求1所述的9-烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物在制备抑制乙酰胆碱酯酶和β-淀粉样蛋白的药物中的应用。
10.权利要求1所述的9-烷基双去氢骆驼蓬碱衍生物在制备治疗阿尔兹海默症药物中的应用。
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