CN105175422B - 一种磷酸西格列汀晶体及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供磷酸西格列汀单水合物的晶型，并提供其制备方法、其药物组合物和用途。本发明所述晶体的溶解度较高，明显高于现有技术的磷酸西格列汀单水合物，并且在高温、高湿、光照条件下稳定性、吸湿性均较好。本发明提供的磷酸西格列汀单水合物晶型，与现有技术相比，溶解度更高，对于提高药效，减小药载量具有重大意义；制备方法操作简单，重复性好，有利于工业化生产中的成本控制，具有极高的经济价值；大大缩短了工业化大生产的时间周期，提高了生产效率；减少了生产能耗，降低了工业化大生产的成本。
Description
技术领域
本发明属于药物化学结晶技术领域。具体涉及一种磷酸西格列汀的单水合物晶体，还涉及所述晶型的制备方法、其药物组合物和用途。
背景技术
磷酸西格列汀由默克公司开发研制，于2006年在墨西哥及美国上市，2007年获得欧盟批准用于治疗2型糖尿病，其为临床首个获得批准用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，可预防并治疗2型糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、肥胖和高血压以及某些并发症。目前磷酸西格列汀片已成为美国口服糖尿病药物的第二大药物。
磷酸西格列汀的作用特点是在刺激胰岛素分泌的同时，能减轻饥饿感，而且不会使体重增加，也不会发生低血糖和水肿现象，适合血糖控制不好且经常发生低血糖的糖尿病患者使用。
磷酸西格列汀的化学名称是(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁基)-2-胺磷酸盐，具有如下所示的化学结构式：
美国专利US2007/028194公开了含无定型的磷酸西格列汀的组合物，其可从冷冻干燥磷酸西格列汀水溶液中获得。与结晶形态相比，无论从化学和物理的角度看，无定型的物质通常较不稳定。无定型晶型的制备工艺通常不易控制，晶型的稳定性和流动性较差，不适于制剂应用。
美国专利US2006/0287528公开了磷酸西格列汀的3种无水晶型Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ，以及它们与乙醇的无水加合物晶型，但是没未给出具体的制备方法。其说明书指出：去溶剂化的无水晶型II是亚稳定的，在约45℃下大约2小时转化成无水晶型I或III或它们的化合物；而无水多晶型I和III具有互变关系，无水晶型III是低温稳定形式，在低于约34℃时稳定；无水晶型I是高温稳定形式，高于约34℃时稳定，所以容易导致混晶；其实施例1和2得到的也均是无水晶型I和III的混晶。混晶的质量标准难以建立，由此混晶的应用也使得制剂的质量控制困难。另外，其中的结晶温度高至接近溶剂沸点温度，干燥温度高，耗能耗时，工艺操作较复杂，不利于工业化生产。
美国专利US2007/0021430公开了一种无水磷酸西格列汀的晶型Ⅳ。晶型Ⅳ可以通过在58℃约8小时加热磷酸西格列汀单水合物而制得。晶型Ⅳ也属于亚稳状态，在室温下和较潮湿(湿度98％)的情况下会慢慢转为磷酸西格列汀单水合物。
专利WO2005003135A公开了一种磷酸西格列汀单水合物晶形，该磷酸西格列汀单水合物在一般环境条件下是稳定的，但在干燥氮气流中加热至高于40℃，其将转换成脱水单水合物；且产品容易随其水分的增加，而导致稳定性下降。该专利报道磷酸西格列汀单水合物结晶方式为：加入高度研磨的磷酸西格列汀单水合物晶种，从68℃开始，以4℃/小时的速度降温到21℃，大约需要12小时；然后再保持过夜。工业化大生产时间周期长，降低了生产效率；另外，工业化大生产温度也不容易控制，工艺不稳定，难得到所需要的晶形。
美国专利US2015/0087834公开了无水磷酸西格列汀和磷酸西他列汀单水合物的晶型。其中在制备磷酸西格列汀单水合物过程中采取的结晶方式为在58-60℃加入晶种，然后冷却到0-5℃，得到磷酸西格列汀单水合物。没有具体的结晶过程，且温度降的较低，工业化大生产时消耗能量较多。
众所周知，同一药物的不同晶型往往导致药物溶解度存在差异，可造成药物溶出度和生物利用度的不同，从而影响药物在体内的吸收利用，继而使药物疗效产生差异。因此，不同晶型的溶解度是药物开发中剂型选择时关注的首要问题之一，也是药物能否有效吸收的关键之一。许多药物往往难溶于水，所以通过筛选不同的晶型改善溶解度，从而提高其生物利用度和疗效具有重要意义。
因此，很有必要找到新的、更好稳定性、流动性、溶解性好的磷酸西格列汀晶型，为大规模制备药物制剂的工业化生产提供优势。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一类与现有技术不同的磷酸西格列汀单水合物的晶体及其制备方法，本发明的目的是提供一种式(I)所示磷酸西格列汀单水合物的晶型，并提供其制备方法、其药物组合物和用途。
用于实现上述目的的技术方案如下：
本发明提供一种结构式如式(I)所示的磷酸西格列汀单水合物晶型，使用Cu-Kα辐射，所述晶型的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为16.08±0.1°、18.68±0.1°、24.16±0.1°、24.52±0.1°、25.12±0.1°处有衍射峰。
所述晶型的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为17.20±0.1°、19.28±0.1°、20.92±0.1°、25.84±0.1°处有衍射峰；
根据本发明的具体实施方案，所述晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示；
根据本发明的具体实施方案，所述晶型的红外谱图如图2所示；
根据本发明的具体实施方案，所述晶型的热重分析曲线如图3所示；
根据本发明的具体实施方案，所述晶型的差示扫描量热法曲线如图4所示；
优选地，所述晶型在121.44～146.67℃出现第一个熔化峰，在加热至195.0～200.01℃出现第二个熔化峰，在加热至209.09～216.49℃出现第三个熔化峰。
所述制备方法包括以下步骤：
(1)将西格列汀、异丙醇和水混合，滴加磷酸水溶液，加热至75-80℃，后冷却至65-70℃；
其中步骤(1)中的西格列汀与磷酸在异丙醇和水存在下反应如下：
或，
将磷酸西格列汀无水合物和/或磷酸西格列汀单水合物、异丙醇和水混合，加热至75-80℃，后冷却至65-70℃；
(2)将步骤(1)得到的溶液冷却至20-25℃，优选冷却速率为8-46℃/h，析出白色固体；
(3)收集所述步骤(2)析出的白色固体，洗涤，干燥，即得。
所述制备方法包括以下步骤：
(1)将西格列汀、异丙醇和水混合，滴加磷酸水溶液，加热至75-80℃并溶解，后冷却至65-70℃，搅拌1-3h；
或，将磷酸西格列汀无水合物和/或磷酸西格列汀单水合物、异丙醇和水混合，加热至75-80℃并溶解，后冷却至65-70℃，搅拌1-3h；
(2)将步骤(1)得到的溶液冷却至38-60℃，优选冷却速率为8-16℃/h，后冷却至20-25℃，优选冷却速率为8-46℃/h，后滴加异丙醇，析出白色固体；
(3)收集所述步骤(2)析出的白色固体，采用异丙醇-水溶液洗涤，优选洗涤两次，真空干燥，即得；
优选地，所述步骤(1)中，所述磷酸水溶液的重量百分比浓度为45-85％；
优选地，所述步骤(1)中，所述西格列汀与磷酸的摩尔比为1:1.15；
优选地，所述步骤(1)中，在滴加所述磷酸水溶液之前，所述西格列汀、异丙醇和水的比例为1g：2-5ml：0.9-1.1ml；
优选地，所述步骤(1)中，所述磷酸西格列汀无水合物和/或磷酸西格列汀单水合物、异丙醇和水的比例为1g：3-4ml：0.9-1.2ml；
优选地，所述步骤(2)中，所述滴加的异丙醇与步骤(1)中所述的西格列汀的比例为2.5～7ml：1g；
优选地，所述步骤(2)中，所述滴加的异丙醇与步骤(1)中所述磷酸西格列汀无水物或单水合物的比例为4～7ml：1g；
优选地，所述步骤(3)中，所述用于洗涤的异丙醇-水溶液中所述异丙醇和水的比例为(6～11ml)：1ml；
优选地，所述步骤(3)中，所述用于洗涤的异丙醇-水溶液与步骤(1)中所述西格列汀比例的比例为(4～6ml)：1g；
优选地，所述步骤(3)中，所述用于洗涤的异丙醇-水溶液与步骤(1)中所述磷酸西格列汀无水物和/或单水合物的比例为(4～5ml)：1g；
优选地，所述步骤(3)中，所述搅拌时间为15-30min，所述干燥温度25-40℃；所述干燥时间3-6小时，所述真空度为0.08MPa。
所述步骤(1)中，还包括在步骤(1)得到的溶液中添加磷酸西格列汀单水合物晶种的步骤。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的一种或多种的选自上述所述的晶型、上述制备方法得到的晶型以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明所述晶型及本发明所述制备方法得到的晶型在制备治疗和/或预防2型糖尿病的药物中的用途。
所述晶型的2θ角是在X射线衍射图谱中选择相对强度强的主峰得到的，结晶结构未必仅被这些值所限定，即可以含有除此之外的峰。
此外，一般而言，通过X射线分析测定结晶时，其峰由于测定仪器、测定条件、附着溶剂的存在等有可能产生一些测定误差。例如所述2θ角有可能产生±0.1°左右的测定误差，因此鉴定晶体结构时，应该考虑到一些误差，通过实质上与上述同样的X射线谱图赋予特征的结晶都在本发明的范围内。
物质在温度变化过程中，往往伴随着微观结构和宏观物理，化学等性质的变化。宏观上的物理，化学性质的变化通常与物质的组成和微观结构相关联。通过测量和分析物质在加热或冷却过程中的物理、化学性质的变化，可以对物质进行定性，定量分析，以进行物质的鉴定。
本发明主要有益效果如下：
本发明所述晶体的溶解度较高，明显高于现有技术的磷酸西格列汀单水合物，并且在高温、高湿、光照条件下稳定性、吸湿性均较好。
本发明提供的磷酸西格列汀单水合物晶型，与现有技术相比，溶解度更高，对于提高药效、减小药载量具有重大意义，并且制备方法操作简单，重复性好，有利于工业化生产中的成本控制，具有极高的经济价值。
本发明制备磷酸西格列汀单水合物晶体的方法，大大缩短了工业化大生产的时间周期，提高了生产效率；减少了生产能耗，降低了工业化大生产的成本。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的磷酸西格列汀单水合物晶体的X射线粉末衍射图谱；
图2为本发明实施例1制备的磷酸西格列汀单水合物晶体的典型红外谱图；
图3为本发明实施例1制备的磷酸西格列汀单水合物晶体的典型热重分析(TGA)曲线；
图4为本发明实施例1制备的磷酸西格列汀单水合物晶体的典型差示扫描量热分析(DSC)曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
西格列汀化合物可参照专利WO03004498制备。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
X-射线粉末衍射检测(X-PRD)谱图所使用的仪器为BTX90012。检测过程为：采用Cu靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在30kV和0.3mA的操作条件下，Set point temperature：-55℃，case temperature：31℃，数据收集时间一般为10min左右。检测时通常将样品放置在样品槽内。
红外光谱(IR分析)使用的仪器是TENSOR27。分析数据采自于OPUS6.5。检测过程为：取供试品约3mg，置玛瑙研钵中，加入干燥的溴化钾细粉约100mg，充分研磨均匀，移置直径为13mm的压模中，铺布均匀，慢慢加压至20MPa左右，保持20秒钟，然后释放压力至0MPa，取出制成的供试品片。
差示扫描量热分析(DSC分析)所使用的仪器为METTLER TOLEDO DSC1。差示扫描量热分析数据采自于STARe System。检测过程为：通常将5-10mg的样品放置于铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在30-50mL/min干燥N2的保护下将样品从80℃升至300℃，同时记录样品在升温过程中的热量变化。
热重分析(TGA分析)所使用的仪器为NETZSCH TG 209。热重分析数据采自于TG209在线分析。检测过程为：取本品约5-10mg，置已在热重分析仪上调零的洁净的铝坩埚上，精密称定，记录样品的重量，在真空条件下以20℃/min的升温速率加热样品，记录温度从室温到200℃的曲线图，由测量曲线上平台之间的重量差值，计算所减失的重量。
本发明所述磷酸西格列汀单水合物晶体的制备过程：
实施例1：磷酸西格列汀单水合物晶体的制备
室温下，于反应器内加入西格列汀10.175g，异丙醇43.5mL，水11.25mL，然后滴加45％的磷酸水溶液5mL；升温到75℃，溶解为透明液；冷却到70℃，搅拌反应3小时。后以每小时8℃的降温速度将溶液搅拌冷却至60℃；然后静置，静置过程中以每小时8℃的降温速度冷却至44℃；然后于30分钟搅拌冷却至21℃；析出大量白色固体。于30分钟内，滴加32mL异丙醇，然后搅拌15分钟；抽滤，使用异丙醇-水(V/V＝6:1)体系40.7mL洗涤两次；后真空度-0.08MPa、25℃下干燥3小时，在40℃下干燥3小时，得到12.59g白色结晶性固体。经检测，HPLC(％)：99.93％；水分：3.38％；摩尔收率：96.3％。
本实施例制备得到的磷酸西格列汀单水合物晶体的X射线衍射图谱如图1所示，X射线衍射图谱数据见表1：
表1：磷酸西格列汀单水合物晶体的X射线衍射图谱数据
| 序号 | 角度2θ | d值(埃) | 强度计数 | 强度(％) |
| 1 | 16.08 | 5.5075 | 2176 | 91.6 |
| 2 | 17.20 | 5.1513 | 1027 | 43.2 |
| 3 | 18.68 | 4.7464 | 1494 | 62.9 |
| 4 | 19.28 | 4.6000 | 911 | 38.3 |
| 5 | 20.92 | 4.2429 | 720 | 30.3 |
| 6 | 24.16 | 3.6808 | 2376 | 100 |
| 7 | 24.52 | 3.6275 | 1715 | 72.2 |
| 8 | 25.12 | 3.5422 | 1271 | 53.5 |
| 9 | 25.84 | 3.4451 | 812 | 34.2 |
本实施例得到的磷酸西格列汀单水合物晶体的红外谱图如图2所示；其热重分析(TGA)曲线如图3所示；其TGA表明，从室温到约180℃时重量损失约为3.38％；其差示扫描量热分析(DSC)曲线如图4所示。
实施例2：磷酸西格列汀单水合物晶体的制备
室温下，于反应器内加入西格列汀12.21g，异丙醇52mL，水13.5mL，然后滴加45％体积比的磷酸水溶液6mL；升温至75℃，溶解为透明液；后冷却到65℃，搅拌反应3小时。然后以每小时8℃的降温速度搅拌冷却至25℃；于30分钟内，滴加38mL异丙醇，然后搅拌30分钟，抽滤，使用异丙醇-水(V/V＝6:1)体系56mL洗涤两次。于真空度-0.08MPa、35℃下干燥5小时，得到15.17g白色结晶性固体，经检测，HPLC(％)：99.85％；水分：3.64％；摩尔收率：96.7％。
本实施例制备得到的磷酸西他列汀单水合物晶体的X射线衍射图谱、红外谱图、差示扫描量热分析(DSC)曲线与实施例1基本相同。本实施例制备得到的磷酸西他列汀单水合物晶型的热重分析(TGA)曲线表明，从室温到约180℃重量损失约为3.64％。
实施例3：磷酸西格列汀单水合物晶体的制备
室温下，于反应器内加入西格列汀8.14g，异丙醇16.3mL，水7.3mL，然后滴加85％体积比的磷酸水溶液1.73mL；升温至80℃，溶解为透明液；冷却至70℃，搅拌反应2小时。后以每小时8℃的降温速度搅拌冷却至54℃，再以每小时16℃的降温速度搅拌冷却至22℃，析出大量白色固体。于40分钟内，滴加57mL异丙醇，然后搅拌15分钟；抽滤，使用异丙醇-水(V/V＝11:1)体系40.7mL洗涤两次；于真空度-0.08MPa、25℃下干燥5.5小时，得到10.22g白色结晶性固体，经检测，HPLC(％)：99.91％；水分：3.54％；摩尔收率：97.7％。
本实施例得到的磷酸西他列汀单水合物晶体的X射线衍射图谱、红外谱图、差示扫描量热分析(DSC)曲线与实施例1基本相同；本实施例得到的磷酸西他列汀单水合物晶型的热重分析(TGA)曲线表明，从室温到约180℃重量损失约为3.54％。
实施例4：磷酸西格列汀单水合物晶体的制备
室温下，于反应器内加入西格列汀8.14g，异丙醇34.6mL，水9mL，然后滴加85％体积比的磷酸水溶液1.56mL；升温至75℃，溶解为透明液，冷却至68℃，搅拌反应3小时，后以每小时16℃的降温速度搅拌冷却至23℃，析出大量白色固体。于25分钟内，滴加25mL异丙醇，然后搅拌20分钟；抽滤，使用异丙醇-水(V/V＝7:1)体系49mL洗涤两次；于真空度-0.08MPa、25℃下干燥5小时，得到10.2g白色结晶性固体，经检测，HPLC(％)：99.89％；水分：3.49％；摩尔收率：97.5％。
本实施例得到的磷酸西他列汀单水合物晶体的X射线衍射图谱、红外谱图、热重分析(TGA)曲线、差示扫描量热分析(DSC)曲线与实施例1基本相同；本实施例得到的磷酸西他列汀单水合物晶型的热重分析(TGA)曲线表明，从室温到约180℃重量损失约为3.49％。
实施例5：磷酸西格列汀单水合物晶体的制备
室温下，于反应器内加入西格列汀10.175g，异丙醇50.9mL，水9.2mL，然后滴加45％磷酸6.27g，升温至75℃，溶解为透明液，后冷却至70℃，搅拌反应3小时，期间加入0.06g磷酸西格列汀单水合物晶种，后以每小时16℃的降温速度搅拌冷却至20℃，析出大量白色固体；然后滴加异丙醇25.5mL，再搅拌30分钟，抽滤，异丙醇-水(V/V＝7:1)体系48mL洗涤两次，于真空度-0.08MPa、25℃下干燥6小时，得到12.4g白色结晶性固体，经检测，HPLC(％):99.95％；水分：3.55％；摩尔收率：94.8％。
本实施例得到的磷酸西格列汀单水合物晶体的X射线衍射图谱、红外谱图、差示扫描量热分析(DSC)曲线与实施例1基本相同，本实施例得到的磷酸西格列汀单水合物晶型的热重分析(TGA)曲线表明，从室温到约180℃重量损失约为3.55％。
实施例6：磷酸西格列汀单水合物晶体的制备
室温下，于反应器内加入磷酸西格列汀无水物15.15g，异丙醇52mL，水13.64mL，升温至80℃，溶解为透明液，后冷却至70℃，搅拌反应3小时，期间加入0.04g磷酸西格列汀单水合物晶种，后以每小时8℃的降温速度搅拌冷却至22℃；于45分钟内，滴加60.6mL异丙醇，然后搅拌30分钟，抽滤，使用异丙醇-水(V/V＝9:1)体系60.6mL洗涤两次，于真空度-0.08MPa、35℃下干燥4小时，得到15.20g白色结晶性固体，经检测，HPLC(％)：99.88％；水分：3.58％；摩尔收率：96.8％。
本实施例得到的磷酸西他列汀单水合物晶体的X射线衍射图谱、红外谱图、差示扫描量热分析(DSC)曲线与实施例1基本相同，本实施例得到的磷酸西他列汀单水合物晶型的热重分析(TGA)曲线表明，从室温到约180℃重量损失约为3.58％。
实施例7：磷酸西格列汀单水合物晶体的制备
室温下，于反应器内加入磷酸西格列汀无水物20.2g，异丙醇60.6mL，水24.3mL，升温至75℃，溶解为透明液，后冷却至68℃，搅拌反应1小时，后以每小时16℃的降温速度搅拌冷却至20℃。搅拌后于45分钟内，滴加141.4mL异丙醇，然后搅拌30分钟，抽滤，使用异丙醇-水(V/V＝10:1)体系101mL洗涤两次，于真空度-0.08MPa、35℃下干燥4小时，得到20.05g白色结晶性固体，经检测，HPLC(％)：99.91％；水分：3.48％；摩尔收率：95.8％。
本实施例得到的磷酸西他列汀单水合物晶体的X射线衍射图谱、红外谱图、差示扫描量热分析(DSC)曲线与实施例1基本相同，本实施例得到的磷酸西他列汀单水合物晶型的热重分析(TGA)曲线表明，从室温到约180℃重量损失约为3.48％。
实施例8：磷酸西格列汀单水合物晶体的制备
室温下，于反应器内加入磷酸西格列汀无水物10.10g，异丙醇40.4mL，水10.6mL，升温至80℃，溶解为透明液，后冷却至70℃，搅拌反应2小时，后以每小时8℃的降温速度搅拌冷却至54℃，再以每小时16℃的降温速度搅拌冷却至22℃，于30分钟内，滴加50mL异丙醇，然后搅拌30分钟，抽滤，使用异丙醇-水(V/V＝9:1)体系44mL洗涤两次，于真空度-0.08MPa、35℃下干燥4小时，得到10.06g白色结晶性固体，经检测，HPLC(％)：99.87％；水分：3.52％；摩尔收率：96.1％。
本实施例得到的磷酸西他列汀单水合物晶体的X射线衍射图谱、红外谱图、差示扫描量热分析(DSC)曲线与实施例1基本相同，本实施例得到的磷酸西他列汀单水合物晶型的热重分析(TGA)曲线表明，从室温到约180℃重量损失约为3.52％。
实施例9：磷酸西格列汀单水合物晶体的制备
室温下，于反应器内加入磷酸西格列汀单水合物13.08g，异丙醇49mL，水11.78mL，升温至75℃，溶解为透明液，冷却至65℃，搅拌反应1小时，期间加入0.06g磷酸西格列汀单水合物晶种。后以每小时16℃的降温速度搅拌冷却至20℃，析出大量白色固体。于30分钟内，滴加52.3mL异丙醇，然后搅拌15分钟，抽滤，使用异丙醇-水(V/V＝9:1)体系60mL洗涤两次，于真空度-0.08MPa、30℃下干燥6小时，得到12.33g白色结晶性固体，经检测，HPLC(％)：99.83％；水分：3.59％；摩尔收率：94.3％。
本实施例得到的磷酸西格列汀单水合物晶体的X射线衍射图谱、红外谱图、差示扫描量热分析(DSC)曲线与实施例1基本相同，本实施例得到的磷酸西格列汀单水合物晶型的热重分析(TGA)曲线表明，从室温到约180℃重量损失约为3.59％。
实施例10：磷酸西格列汀单水合物晶体的制备
室温下，于反应器内加入磷酸西格列汀单水合物15.7g，异丙醇62.8mL，水16.5mL，升温至77℃，溶解为透明液，后冷却至70℃，搅拌反应3小时，后以每小时8℃的降温速度搅拌冷却至22℃，于45分钟内，滴加94mL异丙醇，然后搅拌20分钟，抽滤，使用异丙醇-水(V/V＝10:1)体系62.8mL洗涤两次，于真空度-0.08MPa、35℃下干燥4小时，得到14.63g白色结晶性固体，经检测，HPLC(％)：99.89％；水分：3.51％；摩尔收率：93.2％。
本实施例得到的磷酸西他列汀单水合物晶体的X射线衍射图谱、红外谱图、差示扫描量热分析(DSC)曲线与实施例1基本相同，本实施例得到的磷酸西他列汀单水合物晶型的热重分析(TGA)曲线表明，从室温到约180℃重量损失约为3.51％。
实施例11：磷酸西格列汀单水合物晶体的制备
室温下，于反应器内加入磷酸西格列汀单水合物10.46g，异丙醇31.4mL，水12.55mL，升温至80℃，溶解为透明液，后冷却至70℃，搅拌反应2小时，期间加入0.04g磷酸西格列汀单水合物晶种，后以每小时16℃的降温速度搅拌冷却至22℃，后于30分钟内，滴加73.2mL异丙醇，然后搅拌30分钟，抽滤，使用异丙醇-水(V/V＝9:1)体系52.3mL洗涤两次，于真空度-0.08MPa、35℃下干燥4小时，得到10g白色结晶性固体，经检测，HPLC(％)：99.96％；水分：3.45％；摩尔收率：95.6％。
本实施例得到的磷酸西他列汀单水合物晶体的X射线衍射图谱、红外谱图、差示扫描量热分析(DSC)曲线与实施例1基本相同，本实施例得到的磷酸西他列汀单水合物晶型的热重分析(TGA)曲线表明，从室温到约180℃重量损失约为3.45％。
实施例12：稳定性研究实验
一、有关物质
1、试验条件
ThermoU3000液相色谱仪YJS-18，
XP105电子天平YJS-27，
色谱柱：waters Symmetry(4.6*250mm，5um)
流动相：按表2梯度洗脱：
表2：梯度洗脱条件
| 时间min | 0 | 10 | 12.5 | 15 | 20 |
| A(0.1％高氯酸溶液)％ | 75 | 25 | 25 | 75 | 75 |
| B(乙腈)％ | 25 | 75 | 75 | 25 | 25 |
流速：1ml/min，柱温：40℃，进样量：10ul，波长：210nm。
样品:实施例1制备得到的磷酸西格列汀单水合物，批号20150203，分别在光照4500LX、高温60℃、高湿92.5％、高湿75％条件下放置10天，分别在5天、10天取样测定有关物质与水分。
2、溶液配制
分别称取样品12.5mg，置25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
表3：有关物质试验结果
| 名称 | 最大单杂 | 总杂％ | 名称 | 最大单杂 | 总杂％ |
| 0天 | 0.035％ | 0.075％ | --- | --- | --- |
| 高温60℃5天 | 0.03％ | 0.06％ | 高温60℃10天 | 0.035％ | 0.05％ |
| 高湿75％5天 | 0.035％ | 0.065％ | 高湿75％10天 | 0.055％ | 0.07％ |
| 高湿92.5％5天 | 0.03％ | 0.06％ | 高湿92.5％10天 | 0.04％ | 0.075％ |
| 光照4500LX-5天 | 0.03％ | 0.065％ | 光照4500LX-10天 | 0.035％ | 0.07％ |
结论：本发明制备得到的磷酸西格列汀单水合物在高温、高湿、光照条件下有关物质稳定。
表4：水分测定
结论：本发明制备得到的磷酸西格列汀单水合物在高温、高湿、光照条件下水分稳定。
实施例13：溶解性研究
分别测试本发明得到的磷酸西格列汀单水合物在水、异丙醇、甲醇中的溶解度
1、试验条件：
ThermoU3000液相色谱仪YJS-18，
XP105电子天平YJS-27，
色谱柱：waters Symmetry(4.6*250mm,5um)，
流动相：按下表梯度洗脱：
表5：梯度洗脱条件
| 时间min | 0 | 10 | 12.5 | 15 | 20 |
| A(0.1％高氯酸溶液)％ | 75 | 25 | 25 | 75 | 75 |
| B(乙腈)％ | 25 | 75 | 75 | 25 | 25 |
流速：1ml/min柱温：40℃，进样量：10ul，波长：210nm，进样量：10μl。
样品：实施例1制备得到的磷酸西格列汀单水合物。
2、溶液配制
对照溶液的配制：
精密称取磷酸西格列汀单水合物38.13mg，置25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密吸取2ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。
供试品溶液的配制：
分别取磷酸西格列汀单水合物分别置10ml装有水、异丙醇、甲醇的量瓶中，振摇30分钟，使成饱和溶液。
3、试验结果
表6：溶解度测定结果
| 溶剂 | 本发明磷酸西格列汀单水合物溶解度 |
| 甲醇 | 6.16mg/ml |
| 异丙醇 | 0.176mg/ml |
| 水 | 74.2mg/ml |
从实验结果看：本发明制备得到的磷酸西格列汀单水合物溶解度较高，而现有技术的磷酸西格列汀单水合物在水中的溶解度为72mg/ml。同样的载药量，本发明晶型溶解度比现有技术好，起效快，生物利用度高，制剂稳定性也得到提高。所以本发明制备得到的磷酸西格列汀单水合物对提高其生物利用度和疗效具有重要意义。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
Claims (19)
1.结构式如下式(I)所示的磷酸西格列汀单水合物晶型，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为16.08±0.1°、18.68±0.1°、24.16±0.1°、24.52±0.1°、25.12±0.1°、17.20±0.1°、19.28±0.1°、20.92±0.1°、25.84±0.1°处有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示；所述晶型的红外谱图如图2所示。
3.根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于，所述晶型的热重分析曲线如图3所示；所述晶型的差示扫描量热法曲线如图4所示。
4.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型在121.44～146.67℃出现第一个熔化峰，在加热至195.0～200.01℃出现第二个熔化峰，在加热至209.09～216.49℃出现第三个熔化峰。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的晶型的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将西格列汀、异丙醇和水混合，滴加磷酸水溶液，加热至75-80℃并溶解，后冷却至65-70℃，搅拌1-3h；
或，将磷酸西格列汀无水合物和/或磷酸西格列汀单水合物、异丙醇和水混合，加热至75-80℃并溶解，后冷却至65-70℃，搅拌1-3h；
其中，所述西格列汀与磷酸的摩尔比为1:1.15；
(2)将步骤(1)得到的溶液冷却至38-60℃，后冷却至20-25℃，后滴加异丙醇，析出白色固体；其中所述冷却至20-25℃的过程中所述冷却速率为8-46℃/h；
(3)收集所述步骤(2)析出的白色固体，采用异丙醇-水溶液洗涤，真空干燥，即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述磷酸水溶液的重量百分比浓度为45-85％。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，在滴加所述磷酸水溶液之前，所述西格列汀、异丙醇和水的比例为1g：2-5ml：0.9-1.1ml。
8.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述磷酸西格列汀无水合物和/或磷酸西格列汀单水合物、异丙醇和水的比例为1g：3-4ml：0.9-1.2ml。
9.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述滴加的异丙醇与步骤(1)中所述的西格列汀的比例为2.5～7ml：1g。
10.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述滴加的异丙醇与步骤(1)中所述磷酸西格列汀无水物或单水合物的比例为4～7ml：1g。
11.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述将步骤(1)得到的溶液冷却至38-60℃的过程中，所述冷却速率为8-16℃/h。
12.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述用于洗涤的异丙醇-水溶液中所述异丙醇和水的比例为6～11ml：1ml。
13.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述用于洗涤的异丙醇-水溶液与步骤(1)中所述西格列汀的比例为4～6ml：1g。
14.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述用于洗涤的异丙醇-水溶液与步骤(1)中所述磷酸西格列汀无水物和/或单水合物的比例为4～5ml：1g。
15.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述干燥温度25-40℃；所述干燥时间3-6小时，所述真空度为0.08MPa。
16.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述采用异丙醇-水溶液洗涤两次。
17.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，还包括在步骤(1)得到的溶液中添加磷酸西格列汀单水合物晶种的步骤。
18.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的一种或多种的选自权利要求1至4中任一项所述的晶型、权利要求5至15中任一项所述制备方法得到的晶型以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
19.权利要求1至4中任一项所述的晶型、权利要求5至15中任一项所述制备方法得到的晶型在制备治疗和/或预防2型糖尿病的药物中的用途。
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