CN101497640B - 一种氯法拉滨的晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氯法拉滨的新晶型，具体地涉及一种制备工艺简单、稳定性较好的氯法拉滨晶型I。该晶型不含水和有机溶剂，其X射线粉末衍射光谱如附图1所示，熔点为235.0℃；本发明还提供氯法拉滨晶型I的制备方法，所述方法包括将非晶型I形式的氯法拉滨从水中重结晶，并将得到的晶体在真空下干燥脱水的步骤。本发明提供的不含水和有机溶剂的氯法拉滨晶型I稳定性很好，其对强光稳定，在60℃高温下放置10天仍稳定，用聚乙烯塑料袋包装后常温放置半年，各项理化性质稳定。
Description
技术领域
本发明涉及一种氯法拉滨的新晶型，具体地涉及一种不含水和有机溶剂的氯法拉滨晶型I；还涉及制备该晶型的方法以及该晶型在制备氯法拉滨药物组合物中的用途。
背景技术
氯法拉滨，化学名为2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖)-9H-嘌呤-6-胺，结构式见式I，其属于核苷酸类似物，2004年美国FDA批准氯法拉滨用于治疗儿童难治性或复发性急性淋巴细胞性白血病(ALL)，是近10年来第1个被批准用于治疗儿童ALL的新药。此外，氯法拉滨对不同的细胞株和肿瘤模型都表现出了很强的抗癌活性。早期的研究表明，本品的浓度水平在微摩尔以下就能有效地抑制人体中枢神经系统肿瘤、肺癌、肾癌、白血病细胞和黑色素瘤细胞系的增殖。在用异体移植的人结肠癌细胞株进行的体内和体外研究中，氯法拉滨对肿瘤细胞系HCT116、HT29、DTD1和WiDr增殖的抑制作用很强，且口服给药比静脉注射给药更好，而且氯法拉滨的疗效随给药频率的增加而增加，在口服剂量为100mg/kg/d时，氯法拉滨就能完全抑制人体结肠肿瘤的肝转移。
式I
由于氯法拉滨作用的特异性以及广泛的潜在适应症，临床对其需求会越来越大，因此，提供一种制备工艺简单、收率较高且稳定性较好的氯法拉滨晶体以充分满足临床需求，是目前尚需解决的一个问题。
固体药物在析出晶体时受到各种因素的影响，由于结晶条件不同，分子间的键合方式和相对排列可能会发生变化，如药物分子中存在溶剂分子或水分子时，药物分子易与溶剂分子或水分子形成氢键，与不同溶剂分子结合形成不同的晶型，即产生同一种药物分子形成多种晶型的现象，称为药物多晶型，药物多晶型是固体药物中普遍存在的现象。
药物结晶时，改变、控制结晶条件(溶剂、浓度、温度)、结晶速率等，可以得到不同晶型。比如，采用不同溶剂对药物进行结晶可得到不同的晶型或由不同比例晶型组成的混晶。除溶剂种类、溶液的浓度、结晶条件与结晶速度等影响晶型的形成外，在同一溶剂中加入不同高分子或表面活性剂进行重结晶时也可得到不同的多晶型。此外，对于弱酸、弱碱性药物还可以使用酸碱中和方法，并加晶种制得多晶型。
一般不同晶型晶体的晶格能不同，从而导致药物具有不同的熔点、溶出速度、溶解度、吸湿性、稳定性、生物活性与有效性，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。
美国专利US5384310A、US5034518A和US5661136A中都公开了用水重结晶得到的氯法拉滨晶体，该晶体为氯法拉滨一水结晶，熔点为225-226℃。欧洲专利EP1261350B1中公开了用甲醇重结晶得到的氯法拉滨晶体，该晶体的熔点为231℃。
本发明人在研究氯法拉滨的过程中，意外地发现了一种新的结晶形态，该晶型收率较高，稳定性较好，从而完成了本发明。
发明内容
本发明提供了一种制备工艺简单、稳定性较好的氯法拉滨新晶型。
本发明提供了一种不含水和有机溶剂的氯法拉滨晶型，简称晶型I。
本发明所提供的不含水和有机溶剂的氯法拉滨晶型I的特征在于，用Cu-Ka辐射，以晶面距d表示的X射线粉末衍射光谱在11.182、7.769、6.137、5.401、5.254、4.962、3.651、3.517、3.442处有衍射峰，优选在11.182、7.769、6.137、5.401、5.254、4.962、3.887、3.726、3.651、3.517、3.442、2.912、2.796处有衍射峰。本发明所提供的不含水和有机溶剂的氯法拉滨晶型I的完整的X-射线粉末衍射图谱如附图1所示。
需要说明的是，在X射线粉末衍射中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，由于2θ角与入射X射线的波长有关，因此用晶面距d表示更具有代表性。两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长(对于Cu-Ka，λ＝1.54187
)，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其X射线粉末衍射谱图在整体上具有相似性，表征峰位置的d值误差一般在±2％之内，大部分误差不超过±1％；相对强度误差可较大，但变化趋势一致。另外，判断晶型是否一样时应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的“d-I/I1”数据才代表某一物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的结晶是特征性的
本发明提供的不含水和有机溶剂的氯法拉滨晶型I，采用NETZSCH DSC 204型差热分析仪，以10℃/分钟的速率升温，其吸收热转变在235.0℃，由此可知 该氯法拉滨晶型I的熔点为235.0℃。所述的氯法拉滨晶型I的示差扫描量热分析(DSC)图谱如附图2所示，
采用Nicolet Impact 410型红外光谱仪，用KBr压片法测定本发明提供的不含水和有机溶剂的氯法拉滨晶型I，其红外吸收图谱如附图3所示，其在3464.37cm-1、3306.21cm-1、3198.82cm-1、3112.31cm-1、2917.14cm-1、2904.38cm-1、2837.88cm-1、1628.19cm-1、1595.12cm-1、1581.07cm-1、1451.29cm-1、1400.10cm-1、1345.74cm-1、1301.40cm-1、1244.13cm-1、1101.78cm-1、1062.83cm-1、1049.10cm-1、703.97cm-1等处有吸收峰。
所述的不含水和有机溶剂的氯法拉滨晶型I具有如附图4所示的热失重分析(TGA)图谱，该图谱采用NETZSCH TG209型热重分析仪，以10℃/分钟的速率升温测得。TGA图谱显示，氯法拉滨晶型I在240℃开始熔融分解，该晶型不含结晶水和有机溶剂。
所述的氯法拉滨晶型I的元素分析使用Elementa Vario EL III型元素分析仪测定，其元素分析图谱如附图5所示。氯法拉滨晶型I的分子式为C10H11ClFN5O3，元素分析数据为N：23.20，C：39.87，H：3.66(实测值)；N：23.06，C：39.55，H：3.65(计算值)，元素分析数据显示该晶型不含水和有机溶剂。
本发明另一方面提供所述不含水和有机溶剂的氯法拉滨晶型I的制备方法，所述方法包括将非晶型I形式的氯法拉滨从水中重结晶，并将得到的晶体在真空下干燥脱水的步骤。
氯法拉滨晶型I的具体制备方法为，以1-O-乙酰-2，3，5-O-三苯甲酰-β-D-呋喃核糖为起始原料，在溴化氢的二氯甲烷溶液中反应制得1，3，5-O-三苯甲酰-β-D-呋喃核糖，该产物继续与磺酰氯和咪唑反应生成1，3，5-O-三苯甲酰-2-O-咪唑磺酰基-β-D-呋喃核糖，再与Et3N·3HF反应生成1，3，5-O-三苯甲酰-2-去氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖，再与溴化氢的乙酸溶液反应生成1-溴-3，5-O-二苯甲酰-2-去氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖，再与二氯腺嘌呤缩合，制得2-氯9-(2-去氧-2-氟-3，5-O-二苯甲酰-β-D-阿拉伯呋喃糖)-9H-嘌呤-6-胺，再与甲醇钠的甲醇溶液反应，制得氯法拉滨粗品，粗品用水重结晶，并将得到的晶体 在80℃条件下，减压干燥4-6小时即得氯法拉滨晶型I。
合成路线如下：
本发明再一方面提供氯法拉滨晶型I在制备含有氯法拉滨的药物组合物中的用途。所述的含有氯法拉滨的药物组合物可适用于注射给药方式或口服给药方式，例如可以是注射液形式或冻干粉针剂形式，也可以是供口服的片剂或胶囊剂形式，优选为氯法拉滨注射液形式。
本发明提供的不含水和有机溶剂的氯法拉滨晶型I稳定性很好，其对强光稳定，在60℃高温条件下放置10天后，干燥失重、有关物质、含量等各项考察指标均无明显变化；在高湿(25℃，RH＝75％)条件下放置10天后，除吸湿增重3.6％外，其它各项指标无明显变化。其加速实验和长期实验结果均显示，氯法拉滨晶型I的各项理化性质稳定。
附图说明
图1.氯法拉滨晶型I的X-射线粉末衍射图谱
图2.氯法拉滨晶型I的示差扫描量热分析(DSC)图谱
图3.氯法拉滨晶型I的红外吸收图谱
图4.氯法拉滨晶型I的热失重分析(TGA)图谱
图5.氯法拉滨晶型I的元素分析图谱
具体实施方式
以下具体实施方式是对本发明内容的进一步详细说明，并不意味着以任何形式对本发明进行限制。
实施例1.氯法拉滨晶型I的制备
(1)1，3，5-O-三苯甲酰-β-D-呋喃核糖的制备
102g 1-O-乙酰-2，3，5-O-三苯甲酰-β-D-呋喃核糖与300ml二氯甲烷在约0～5℃下搅拌，冰浴下滴入溴化氢的二氯甲烷溶液(0.205M)1300ml，2小时内加完，TLC监控至无原料点时，加入400ml水，强烈搅拌1小时，分出有机层，水洗(100ml×2)，以150g硫酸镁干燥1.5小时，浓缩至约300ml左右，冷却至约5℃，边搅拌边缓慢加入1.8倍体积的石油醚，继续搅拌1小时，析出大量白色固体。抽滤，洗涤(石油醚/二氯甲烷＝2/1)，得55g产品，收率59.7％，m.p.142.2～142.6℃，TCL：石油醚/乙酸乙酯＝2/1。
(2)1，3，5-O-三苯甲酰-2-O-咪唑磺酰基-β-D-呋喃核糖的合成
28g 1，3，5-O-三苯甲酰-β-D-呋喃核糖与285ml二氯甲烷搅拌冷却至-15℃，缓慢滴入10ml磺酰氯(20min加完)。分多次加入39g咪唑(控制温度低于-10℃)，撤去冷浴反应2小时，溶液呈亮黄色，有不溶物，反应至无原料点(TLC跟踪)，用200ml含有5滴1N的NaOH溶液的水洗涤，分出有机相，水相再用80ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用60g硫酸镁干燥1小时，过滤，滤液浓缩蒸干得40g类白色粘稠物，加入150ml丙酮，振摇，溶解，一边振摇一边很快的加入300ml水，加毕，瓶底有油状物，室温放置片刻后成固体，20min后过滤，得白色固体26.2g。收率70.9％，m.p.129～130.5℃，TCL：石油醚/乙酸乙酯＝2/1。
(3)1，3，5-O-三苯甲酰-2-去氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖的合成
31g 1，3，5-O-三苯甲酰-2-O-咪唑磺酰基-β-D-呋喃核糖加入250ml三口瓶，加入80ml乙酸乙酯，搅拌溶解。加入52mlEt3N·3HF，加热到60℃反应2小时，TLC检测原料点消失，有新的中间体生成。再加热至70℃反应过夜。TLC显示中间体消失，反应完毕。冷却，加入100ml乙酸乙酯，分别用50ml水洗涤2次，浓缩得红棕色油状物(或红棕色固体)，加入100ml乙醇，析晶，过滤干 燥得18g产品，收率76.7％。TLC：石油醚/乙酸乙酯＝12/1。
(4)1-溴-3，5-O-二苯甲酰-2-去氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖的合成
28g 1，3，5-O-三苯甲酰-2-去氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖加入到160ml二氯甲烷中，搅拌溶解，向其中滴加30mlHBr的乙酸溶液(40％)，室温搅拌17小时，TLC检测原料消失，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁与活性炭干燥脱色约3小时，过滤，滤液浓缩蒸干，得淡黄色粘液22g，收率85.9％，产物立即投入下步反应，TLC：石油醚/乙酸乙酯＝6/1。
(5)2-氯-9-(2-去氧-2-氟-3，5-O-二苯甲酰-β-D-阿拉伯呋喃糖)-9H-嘌呤-6-胺的合成
三口瓶上装温度计，机械搅拌，回流冷凝管。搅拌条件下加入2-氯腺嘌呤11.3g，乙腈58ml，得悬浮液，加入叔戊醇120ml，再加入叔丁醇钾7.8g和氢化钙2.9g。混合物加热到约50℃，45min后加入1-溴-3，5-O-二苯甲酰-2-去氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖的1，2-二氯乙烷溶液(28g+75ml)。于此温度下反应22小时，冷却，加入1，2-二氯乙烷100ml搅拌30min，过滤，分别用乙腈、乙酸乙酯洗涤，滤液用醋酸调pH至6，减压蒸干得粘稠物，乙酸乙酯/石油醚(3/1) 重结晶，得浅黄色固体20g，收率59％，TLC：乙酸乙酯/石油醚＝1/2。
(6)2-氯9-(2-去氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖)-9H-嘌呤-6-胺的合成
15g 2-氯9-(2-去氧-2-氟-3，5-O-二苯甲酰-β-D-阿拉伯呋喃糖)-9H-嘌呤-6-胺与甲醇75ml混合，机械搅拌得粘稠物，加入1ml甲醇钠的甲醇溶液(30％W/W)，搅拌下加热至30℃，出现澄清黄色溶液，反应9小时，TLC检测原料消失，冷却析晶，过滤得到氯法拉滨粗品，粗品经水重结晶，将得到的晶体在80℃条件下，减压干燥6小时，得白色晶体4.7g，收率52.8％；熔点235℃；元素分析显示本晶体不含水和有机溶剂，分子式为C10H11ClFN5O3，元素分析数据为N：23.20，C：39.87，H：3.66(实测值)；N：23.06，C：39.55，H：3.65(计算值)；其X射线粉末衍射图谱如附图1所示；DSC图谱如附图2所示；IR光谱如附图3所示；TGA图谱如附图4所示。TLC：正己烷/乙酸乙酯＝1/1。
实施例2. 氯法拉滨晶型I的稳定性实验
1.影响因素实验
将实施例1中制得的氯法拉滨晶型I平铺于培养皿中，分别置于注射剂澄明度测定仪下以4500L×光照射进行强光照射实验，置于60℃的烘箱中进行高温实验，置于25℃相对湿度RH＝75％的环境下进行高湿度实验，分别于放置前、放置5天、放置10天后对各实验样品取样，考察其性状、干燥失重、有关物质、含量等指标，实验结果如表一所示。干燥失重的测定参照中国药典2005年版二部附录VIIIL方法，精密称取氯法拉滨晶型I样品1.0g，于105℃检测。有关物质 和含量的检测采用高效液相色谱法进行。
表一、影响因素实验结果
| 实验项目 | 时间 天 | 性状 | 吸湿增重 (％) | 干燥失重 (％) | 有关物质 (％) | 含量(％) |
| 强光照射 | 0 5 10 | 白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末 | --- | 0.13 0.12 0.13 | 0.14 0.19 0.17 | 99.6 99.6 99.8 |
| 高温实验 | 0 5 10 | 白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末 | --- | 0.13 0.02 0.01 | 0.14 0.20 0.19 | 99.6 99.4 99.6 |
| 高湿实验 | 0 5 10 | 白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末 | -2.83.6 | 0.13 2.79 3.75 | 0.14 0.19 0.16 | 99.6 99.5 99.8 |
实验结果表明，氯法拉滨晶型I对强光稳定，在60℃高温条件下放置10天，各项考察指标无明显变化；在高湿(25℃，RH＝75％)条件下放置，10天后除吸湿增重3.6％外，其它各项指标无明显变化。
2.加速实验和长期实验
将氯法拉滨晶型I置于聚乙烯塑料包装袋中，在40℃、RH＝75％的条件下放置6个月进行加速实验，于放置前、放置1、2、3、6个月后分别取样，考察干燥失重、有关物质、含量等各项指标；另取氯法拉滨晶型I置于聚乙烯塑料包装袋中，在25℃、RH＝60％的条件下放置，分别于放置前，放置3、6个月后取样，考察干燥失重、有关物质、含量等各项指标，实验结果如表二所示。
表二、加速实验和长期实验
| 实验项目 | 时间 月 | 性状 | 干燥失重 (％) | 有关物质 (％) | 含量 (％) |
| 加速实验 | 0 1 2 3 6 | 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 | 0.13 0.13 0.14 0.11 0.12 | 0.14 0.19 0.19 0.16 0.18 | 99.6 99.7 99.8 99.8 99.7 |
| 长期实验 | 0 3 6 | 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 | 0.13 0.11 0.12 | 0.14 0.19 0.19 | 99.6 99.5 99.7 |
实验结果表明，氯法拉滨晶型I置于聚乙烯包装袋中，在40℃、RH＝75％的条件下放置6个月及在25℃、RH＝60％的条件下放置6个月，各项指标均无明显变化，各项理化性质稳定。
实施例3.氯法拉滨注射液
处方：氯法拉滨晶型I 10g
氯化钠 90g
加注射用水至 10000ml
制备 500瓶
制备工艺：称取处方量氯化钠，加入新鲜注射用水适量搅拌溶解，加热至60～70℃左右加入针用活性炭(0.1％)，搅拌吸附30分钟，冷却至室温，过滤脱碳至澄明，加入氯法拉滨使溶解后，用10％HCl溶液调节pH至5～7，补水至全量，经0.45μm滤膜精滤后灌装于20ml安瓿瓶中，105℃湿热灭菌30分钟。
Claims (6)
1.一种不含水和有机溶剂的氯法拉滨晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射光谱图有如下的衍射峰：
2.权利要求1所述的不含水和有机溶剂的氯法拉滨晶型I，其特征在于，具有如附图1所示的X-射线粉末衍射光谱图。
3.一种权利要求1或2所述的氯法拉滨晶型I的制备方法，其包括将非晶型I形式的氯法拉滨从水中重结晶，并将得到的晶体在真空条件下干燥脱水的步骤。
4.根据权利要求3所述的氯法拉滨晶型I的制备方法，其中所述的在真空条件下干燥脱水的步骤为在80℃条件下，减压干燥4-6小时。
5.根据权利要求1或2所述的氯法拉滨晶型I在制备含有氯法拉滨的药物组合物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中含有氯法拉滨的药物组合物为氯法拉滨注射液。
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