CN109320567A - 一种绿色合成氯法拉滨医药中间体的方法 - Google Patents

一种绿色合成氯法拉滨医药中间体的方法 Download PDF

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马振雄
陈业科
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Abstract

本发明涉及一种绿色合成氯法拉滨医药中间体的方法，具体包括如下步骤：

Description

一种绿色合成氯法拉滨医药中间体的方法
技术领域
本发明属于医药中间体合成领域，具体涉及一种绿色合成氯法拉滨医药中间体的方法。
背景技术
氯法拉滨(clofarabine)，是一种氟代核苷类药物，2004年被美国FDA批准上市，临床上主要用于治疗儿童白血病。目前氯法拉滨的合成方法有多种，但多数方法需用到中间体——1-溴-2-脱氧-2-β-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-D-阿拉伯糖。目前，合成该中间体需3-4个步骤，步骤冗长，收率低。本发明提供一种一锅法绿色合成上述中间体的方法。
发明内容
本发明提供一种一锅法合成1-溴-2-脱氧-2-β-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-D-阿拉伯糖(式I)的方法，其特征在于包括如下步骤：
将式II化合物溶于有机溶剂中，冰浴下加入40％的氢溴酸、四丁基氟化铵，搅拌反应3小时后，加入三乙胺三氢氟酸盐，继续搅拌反应2-3小时，即得式I化合物。
其中，每毫摩尔式II化合物使用40％的氢溴酸5mL，使用四丁基氟化铵2-3mmol，使用三乙胺三氢氟酸盐1-1.5mmol。所述有机溶剂优选二氯甲烷、THF。
本发明的另一实施方案提供上述一锅法合成1-溴-2-脱氧-2-β-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-D-阿拉伯糖(式I)的方法在合成氯法拉滨中的应用。
本发明所述40％的氢溴酸是指质量分数为40％的氢溴酸溶液。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明成功完成了由式II化合物一锅法制备式I化合物，极大地缩减了反应步骤，提高了效率，为氯法拉滨的合成，提供了新的路线。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1
取式II化合物(1.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入40％的氢溴酸(5mL)、四丁基氟化铵(2mmol)，搅拌反应3小时后，加入三乙胺三氢氟酸盐(1.0mmol)，继续搅拌反应3小时后，加入二氯甲烷稀释、依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、滤液浓缩后，得淡黄色油状物(385mg，收率91％，HPLC纯度76.2％，α/β约为1/1，经1H NMR、MS确证为式I化合物，确证数据与报道一致)。
实施例2
取式II化合物(1.0mmol)溶于THF(10mL)中，冰浴下加入40％的氢溴酸(5mL)、四丁基氟化铵(3mmol)，搅拌反应3小时后，加入三乙胺三氢氟酸盐(1.5mmol)，继续搅拌反应2小时后，加入二氯甲烷稀释、依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、滤液浓缩后，得淡黄色油状物(398mg，收率94％，HPLC纯度74.3％，α/β约为1/1，1H NMR、MS数据与实施例1一致)。
实施例3
取式II化合物(1.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入40％的氢溴酸(5mL)、三乙胺三氢氟酸盐(1.0mmol)，搅拌反应6小时后，TLC检测未发现α或β构型式I化合物。
实施例4
取式III化合物(1.0mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入叔丁醇钾(1.2mmol)、氢化钙(1.2mmol)、叔丁醇(1.5mL)，升温至60℃反应1小时后，加入式I化合物(1.2mmol)，保持60℃继续反应10小时后，冷却至室温，过滤，滤液调pH至6.0-7.0后，浓缩，经硅胶柱层析得式IV化合物(192mg，经1H NMR、MS确证为式IV化合物，确证数据与报道一致)，另外还得到α构型副产物186mg。
实施例5
取式IV化合物(1.0mmol)溶于甲醇中，加入甲醇钠调pH9.0-10.0，室温下搅拌反应2小时，TLC检测式IV化合物完全消失，加入阳离子交换树脂，搅拌5分钟后，过滤、滤液浓缩即得式V(氯法拉滨，白色固体，290mg，收率为95.5％，1H、13C NMR、MS数据与报道一致)。

Claims (4)

1.一种合成1-溴-2-脱氧-2-β-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-D-阿拉伯糖(式I)的方法，其特征在于包括如下步骤：
将式II化合物溶于有机溶剂中，冰浴下加入40％的氢溴酸、四丁基氟化铵，搅拌反应3小时后，加入三乙胺三氢氟酸盐，继续搅拌反应2-3小时，即得式I化合物。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于每毫摩尔式II化合物使用40％的氢溴酸5mL，使用四丁基氟化铵2-3mmol，使用三乙胺三氢氟酸盐1-1.5mmol。
3.权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于所述有机溶剂优选二氯甲烷、
THF。
4.权利要求1-3任一项所述的方法在制备氯法拉滨中的应用。
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