CN114456078B - 一种(r)-n-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(R)‑N‑苄基‑1‑(4‑甲氧基苯基)丙‑2‑胺的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：将化合物VI与S‑甲基苄胺进行缩合反应得到化合物V，将上述步骤得到的化合物V在DBU的存在下，加热反应生成化合物IV，水解后与L‑酒石酸成盐，得到化合物III，加入到碳酸钾水溶液中，得到游离的中间体III，再与苯甲醛经还原胺化反应得到(R)‑N‑苄基‑1‑(4‑甲氧基苯基)丙‑2‑胺，本发明减少了危险试剂的使用，避免了手性拆分收率低的缺点，适合大规模生产。

Description

一种(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺的制备方法
技术领域
本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺的制备方法。
背景技术
福莫特罗(Formoterol)是由日本山之内公司开发的一种新型β2-肾上腺素能受体激动剂，1986年3月其片剂首次在日本上市，用于治疗慢性支气管哮喘、夜间哮喘、运动性哮喘、慢性阻塞性肺病以及儿童非哮喘性呼吸道疾病。其合成路线如下所示：
Figure BDA0003479007820000011
(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺作为福莫特罗的关键中间体，其合成难点主要在于手性碳的引入方法。
Robert Hett在文献Organic Process Research&Development 1998,2, 96-99中报道了以下路线：
Figure BDA0003479007820000012
该路线从对甲氧基苯基丙酮出发，与苄胺还原胺化，得到结构II的消旋体，再用S-扁桃酸拆分，得到中间体II的扁桃酸盐。由于该路线没有选择性，拆分收率太低，因此生产成本较高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺的制备方法，以弥补上述背景技术中的缺陷。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：
S1，将结构式为
Figure BDA0003479007820000021
的化合物VI与S-甲基苄胺进行缩合反应得到结构式为
Figure BDA0003479007820000022
的化合物V；在反应过程中加入正硅酸四乙酯，对甲苯磺酸；
S2，将上述步骤得到的化合物V在DBU的存在下，加热反应生成结构式为
Figure BDA0003479007820000023
的化合物IV；
S3，将上述步骤得到的化合物IV水解后与L-酒石酸成盐，得到结构式为
Figure BDA0003479007820000024
的化合物III；
S4，将化合物III加入到碳酸钾水溶液中，得到游离的中间体III，再与苯甲醛经还原胺化反应得到结构式为
Figure BDA0003479007820000025
的化合物II，即(R)-N- 苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺。
进一步，所述的步骤S1具体为：向250mL三口瓶中依次加入12.1g，0.10 mol的S-甲基苄胺，10.4g，0.05mol的正硅酸四乙酯，0.76g，0.004mol 的对甲苯磺酸和100mL 2-甲基四氢呋喃；冰水冷却到内温小于30℃，滴加20.0 g，0.12mol的对甲氧基苯基丙酮(即化合物VI)，滴完后加热到90℃，反应17小时；TLC(薄层色谱法)中控反应完毕，冷却至30℃，垫硅藻土过滤，滤饼用200mL甲基叔丁基醚洗涤，合并滤液再用饱和碳酸氢钠溶液(100mL*3) 洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩至干得21.9g油状物化合物Ⅴ，纯度 83％，收率68％。
更进一步，所述的步骤S2具体为：向250mL三口瓶中加入18.0g，0.07mol 的化合物Ⅴ和100mL甲基叔丁基醚，冰水冷却至内温小于20℃；滴加47.2g，0.31mol的DBU，滴完后加热到65℃反应16小时；TLC中控反应完毕，冷却至 10℃，加入100mL甲基叔丁基醚分散体系，控温20℃以下加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到20.8g油状物化合物IV，纯度为78％，收率为90％。
更进一步，所述的步骤S3具体为：向250mL的三口反应瓶中依次加入36.0 g，0.24mol的L-酒石酸、80mL甲醇和1mL水，降温至10℃以下；滴加16.0g， 0.06mol的化合物IV的甲醇溶液，加完后室温反应16小时；TLC中控反应完毕，冷却至5℃，过滤得到12.3g白色固体化合物III，ee值99.1％，收率65％。
更进一步，所述的步骤S4具体为：向250mL的三口反应瓶中加入12.0g， 0.04mol的化合物III和50mL水，降温至10℃以下，滴加13.8g，0.10mol 的碳酸钾水溶液，搅拌1小时；后用乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥过滤，浓缩至干得到6.3g游离的化合物III；将其用50mL甲醇溶解，再加入 4.0g，0.04mol的苯甲醛和10mg二氧化铂，氢气置换3次，室温反应20小时；TLC中控反应完毕，垫硅藻土过滤，滤液浓缩至干得到9.2g淡黄色油状化合物II，纯度和ee值均大于99％，收率为95％。
本发明的技术效果和优点：该(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺的制备方法减少了危险试剂的使用，避免了手性拆分收率低的缺点，适合大规模生产。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本发明公开的一种(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺的合成路线如下所示：
Figure BDA0003479007820000041
具体步骤如下：
S1，将结构式为
Figure BDA0003479007820000042
的化合物VI与S-甲基苄胺进行缩合反应得到结构式为
Figure BDA0003479007820000043
的化合物V，在反应过程中加入正硅酸四乙酯和对甲苯磺酸。
其中化合物Ⅴ的制备步骤为：在250mL三口瓶中加入S-甲基苄胺(12.1g，0.10mol)，正硅酸四乙酯(10.4g，0.05mol)，对甲苯磺酸(0.76g，0.004 mol)和2-甲基四氢呋喃(100mL)，冰水冷却到内温小于30℃，滴加对甲氧基苯基丙酮(20.0g，0.12mol)，滴完后加热到90℃，反应17小时，TLC(薄层色谱法)中控反应完毕，冷却至30℃，垫硅藻土过滤，滤饼用200mL甲基叔丁基醚洗涤，合并滤液再用饱和碳酸氢钠溶液(100mL*3)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得化合物Ⅴ，21.9g油状物，纯度83％，收率68％。
S2，将上述步骤得到的化合物V在碱的存在下，加热反应生成结构式为
Figure BDA0003479007820000051
的化合物IV，其中碱为DBU。
其中化合物IV的制备步骤为：在250mL三口瓶中加入化合物Ⅴ(18.0g， 0.07mol)和100mL甲基叔丁基醚，冰水冷却至内温小于20℃，滴加DBU(47.2 g，0.31mol)，滴完后加热到65℃反应16小时，TLC中控反应完毕，冷却至10℃，加入甲基叔丁基醚(100mL)分散体系，控温20℃以下加入饱和碳酸氢钠溶液(100 mL*3)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物IV，20.8g油状物，纯度为78％，收率为90％。
S3，将上述步骤得到的化合物IV水解后与L-酒石酸成盐，得到结构式为
Figure BDA0003479007820000052
的化合物III。
其中化合物III的制备步骤为：在250mL的三口反应瓶中加入L-酒石酸 (36.0g，0.24mol)，80mL甲醇，1mL水，降温至10℃以下，滴加化合物IV (16.0g，0.06mol)的甲醇(80mL)溶液，加完后室温反应16小时，TLC中控反应完毕，冷却至5℃，过滤得到化合物III，12.3g白色固体，ee值99.1％，收率65％。
S4，将化合物III加入到碳酸钾水溶液中，得到游离的中间体III，再与苯甲醛经还原胺化反应得到结构式为
Figure BDA0003479007820000061
的化合物II。
其中化合物II的制备步骤为：在250mL的三口反应瓶中加入化合物III (12.0g，0.04mol)和50mL水，降温至10℃以下，滴加碳酸钾(13.8g，0.10 mol)水溶液(50mL)，搅拌1小时后，用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得到游离的化合物III，6.3g；将其用50mL 甲醇溶解，再加入苯甲醛(4.0g，0.04mol)，二氧化铂(10mg)，氢气置换3 次，室温反应20小时，TLC中控反应完毕，垫硅藻土过滤，滤液浓缩至干得到化合物II，9.2g淡黄色油状物，纯度和ee值均大于99％，收率为95％。
实施例2
本实施例公开的制备方法，与实施例1的不同之处是步骤S1中依次加入S- 甲基苄胺，正硅酸四乙酯，对甲苯磺酸和四氢呋喃。
实施例3
本实施例公开的制备方法，与实施例1的不同之处是步骤S4中游离的化合物III用甲醇溶解后，再加入的是苯甲醛和钯碳。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (7)

1.一种(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1，将结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE002
的化合物VI与S-甲基苄胺进行缩合反应得到结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE004
的化合物V，反应过程中加入正硅酸四乙酯和对甲苯磺酸；
S2，将化合物V在DBU的存在下，加热反应生成结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE006
的化合物IV；
S3，将化合物IV水解后与L-酒石酸成盐，得到结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE008
的化合物III；
S4，将化合物III加入到碳酸钾水溶液中，得到游离的中间体III，再与苯甲醛经还原胺化反应得到结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE010
的(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺。
2.根据权利要求1所述的一种(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1中反应溶剂为四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤S4中还原催化剂为二氧化铂，钯碳中的一种。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1具体为：
向三口瓶中依次加入S-甲基苄胺，正硅酸四乙酯，对甲苯磺酸和2-甲基四氢呋喃；
冰水冷却到内温小于30℃，滴加对甲氧基苯基丙酮，加热到90℃，反应17小时；
TLC中控反应完毕，冷却至30℃过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，合并滤液再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相无水硫酸钠干燥过滤浓缩得油状物化合物Ⅴ。
5.根据权利要求4所述的一种(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2具体为：
向三口瓶中加入化合物Ⅴ和甲基叔丁基醚，冰水冷却至内温小于20℃；
滴加DBU后加热到65℃反应16小时；
TLC中控反应完毕，冷却至10℃，加入甲基叔丁基醚分散体系，控温20℃以下加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到油状物化合物IV。
6.根据权利要求5所述的一种(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤S3具体为：
向三口反应瓶中依次加入L-酒石酸、甲醇和水，降温至10℃以下；
滴加化合物IV的甲醇溶液，加完后室温反应16小时；
TLC中控反应完毕，冷却至5℃，过滤得到白色固体化合物III。
7.根据权利要求6所述的一种(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤S4具体为：
向三口反应瓶中加入化合物III和水，降温至10℃以下，滴加碳酸钾水溶液搅拌1小时；
用乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥过滤，浓缩至干得到游离的化合物III；
用甲醇溶解，再加入苯甲醛和二氧化铂，氢气置换3次，室温反应20小时；
TLC中控反应完毕，垫硅藻土过滤，滤液浓缩至干得到淡黄色油状化合物(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺。
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