CN1364159A - 丙酸3-氨基-3-芳基酯的合成 - Google Patents
丙酸3-氨基-3-芳基酯的合成 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1364159A CN1364159A CN00807449A CN00807449A CN1364159A CN 1364159 A CN1364159 A CN 1364159A CN 00807449 A CN00807449 A CN 00807449A CN 00807449 A CN00807449 A CN 00807449A CN 1364159 A CN1364159 A CN 1364159A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- described method
- aryl
- heteroaryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
合成式(I)化合物或其盐的方法,其中R1是芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基,R2是氢、烷基或芳烷基。
Description
与其他申请的相互参照
本申请要求1999年3月22日提交的美国临时申请60/125,669为优先权申请。发明领域及背景技术:
本发明涉及一种制备式I化合物或其盐的方法:
其中R1是芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基,R2是氢、烷基或芳烷基。
式I化合物用作合成中的中间体,尤其是合成公开在WO 97/41102中的化合物的中间体。公开在WO 97/41102的化合物是血小板纤维蛋白原受体的拮抗剂(GP IIb/IIIa拮抗剂)。因此被用作治疗血小板引起的血栓形成性疾病,如动脉和静脉血栓、急性心肌梗塞、溶栓治疗后重栓塞及血管成形术、炎症、不稳定型心绞痛和血管栓塞性疾病。
制备式I化合物的已知方法包括公开在US Patent 5,254,573中(R)-N(三甲硅烷基)-(1)-苯乙酰胺基锂与3-吡啶基丙烯酸乙酯不对称Michael加成反应,得到β-氨基乙酯。此方法会低效地形成酰胺锂,并难以除去N-(-甲基苄基)基团。
J.Org.Chem.vol.61,p.2222(1996)公开了一种方法,其中将乙酸乙酯的烯醇锂加至硫亚胺(sulfinimine)对映体中,所得产物经层析纯化并在酸性条件下脱保护基,得到β-氨基酯,对映体过量高于90%,但因需要用色谱方法纯化,不适于大规模生产。
WO 98/02410公开了一种立体选择性加成方法,将从溴乙酸特丁酯中制备的Reformatsky试剂加合到从3-嘧啶羧基醛和(R)-2-苯基甘氨醇制备的亚胺对映体中。N-(1-苯基-2-羟乙基)基团在乙醇中与NaIO4进行氧化裂解反应,然后再进行酸性水解,得到对映纯的β-氨基特丁酯。但本方法需使用氧化剂,不适于大规模生产。
WO 97/41102公开了一种用青霉酰胺酶进行的(±)β-苯乙酰胺基酸的酶解方法,得到S-酸。该方法因需利用酶,对于大规模生产也是低效和不实际的。
因此,需要有一种既适于大规模生产,又可达到所要求纯度和产量的方法。
发明简述:
本发明涉及一种制备式I化合物或其盐的方法:
其中R1是芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基,R2是氢、烷基或芳烷基,
其中R5是氢或烷氧基,反应是在一种惰性溶剂中,减压条件下进行的,使得反应溶液的沸腾温度在约40°-65℃之间,所用溶剂在减压条件下可与水共沸而除去水,形成式IV化合物;式IV化合物在钯催化剂作用下与氢气反应,形成式V化合物;式V化合物反应,生成式Ia化合物或其盐
其中R2’是烷基或芳烷基。
其中R2”是氢;或其盐。
在此所述的本发明的方法优于前述所公开的方法在于本方法很有效,使其非常适用于大规模生产。发明详述
此处所指的烷基,无论单独使用或作为取代基的一部分,均包括直链及支链烷基,除非特别说明。如烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、特丁基、正戊基、正己基等类似物。除非另外说明,“低级烷基”指1-4个碳原子的烷基。
除非另外说明,在此所用的″烷氧基″指上述直链及支链烷基的氧醚基。如,甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、特丁氧基、正己氧基等。
除非另外说明,在此所指的″芳基″,无论单独使用或作为取代基的一部分,指未取代的碳环芳基,如苯基、萘基等类似物。芳基可被至少一个取代基所取代。芳基上合适的取代基分别选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级芳烷基、-NR3 2,其中R3是低级烷基;R4CONH,其中R4是苯基或低级烷基;及-OC(O)R6,其中R6是氢、烷基或芳烷基。
除非另外说明,在此所指的″杂芳基″指任何五元或六元单芳环结构,其含有至少一个选自O,N和S的杂原子,或指双环体系,其中单环杂芳基与一个芳基或另一个单环杂芳基稠合。适宜的杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、呋喃基、吡喃基、咪唑基、噻吩基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、呋咱基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、异噻唑基等类似物。杂芳基可被至少一个取代基所取代。杂芳基上适宜的取代基分别选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级芳烷基、-NR3 2,其中R3是低级烷基;R4CONH,其中R4是苯基或低级烷基,及-OC(O)R6,其中R6是氢、烷基或芳烷基。优选的是卤素或低级烷基。杂芳基可通过环上的任何杂原子或碳原子连接,以形成稳定的结构。
优选的杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、呋喃基和噻吩基。
除非另外说明,在此所用的″芳烷基″是任何被如苯基、萘基等的芳基取代的低级烷基。
在此所指的″卤素″是氯、溴、氟和碘。
在此所用的符号″*″表示存在手性中心(stereogenic center)。
式IV化合物由于存在有双键,将以顺式或反式构型,或两种构型的混合物形式存在。
式V化合物由于存在有两个手性(stereogenic center)中心,将以四种非对映异构体之一或四种非对映异构体的混合物形式存在。
在此提到的所用的有关试剂和反应产物中的术语“对映体过量”,指一种对映体的量大于另一种对映体的量。对映体过量(以百分数表示)的计算方式为:
[(对映体(1)量-对映体(2)量)/(两种对映体总量)]×100%
把本发明的方法用于式III化合物的对映体的混合物,该混合物基本不含R型对映体,产生的式I化合物的对映体的混合物中,R型对映体也基本不存在;同样,如果把本发明方法用于基本上不含S型对映体的式III化合物,产生的式I化合物的对映体的混合物中,S型对映体也基本不存在。对于式III化合物中所需对映体的对映体过量值来说,优选至少应为90%,更优选的至少应为98%,最优选为99%。
在本发明一个优选的实施例中,式I化合物中,R1是苯基、嘧啶基、未取代或取代吡啶基、萘基或3,5-二氯苯基,更优选的是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基,最优选的是3-吡啶基。R2优选的是低级烷基,更优选的是甲基或乙基。
本发明涉及式I化合物的制备方法,
其中R1是芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基,R2是氢、烷基或芳烷基,或者其盐,
其中R5是氢或烷氧基,优选的是氢或甲氧基,
反应是在一种惰性溶剂中,减压条件下进行的,使得反应溶液沸腾温度在约40°-65℃,所用溶剂在减压条件下可与水共沸而除去水,形成式IV化合物,式IV化合物在钯催化剂作用下与氢气反应,形成式V化合物。使式V化合物反应,生成式Ia化合物或其盐,
其中R2’是烷基或芳烷基。
如需要,经酯的皂化反应,式Ia化合物可被进一步转化为式Ib化合物或其盐,
根据本发明,式II化合物(为已知化合物或用已知方法制备的化合物(J.Org.Chem.1975,40,532;J.Org.Chem.1983,48,5006))与式III化合物(为已知化合物或用已知方法制备的化合物(Vestn.Mosk.Univ.Ser2:Khim.1977,18,446;CAN 88:62074))在酸存在下(优选的是羧酸,最优选的是乙酸),在减压条件下(优选的减压条件是控制反应混合物沸腾温度约在40°-65℃),在一种惰性溶剂中(该溶剂在减压条件下可与水共沸而除去水,如二甲苯、庚烷或甲苯,优选的是甲苯)反应,形成式IV化合物。
当制备过程中用式II化合物,而其中R1是含氮杂芳基时,反应可在至少两当量的酸存在下进行,优选的是乙酸。
优选的,当R1是含氮杂芳基时,用碱的水溶液进一步洗反应溶液,如用碳酸氢钠、碳酸钠等类似物洗,以去除过量的酸。
式IV化合物在钯催化剂(如氢氧化钯/碳或钯/碳等)作用下与氢气反应,优选的,钯催化剂在20%氢氧化钯/碳中至少占10%重量,优选的是在大气压下,用一种醇作为溶剂,如低级烷基醇,优选的是甲醇,优选的反应温度是0~40℃,最优选的是在室温,形成相应的式V化合物。
所需的式V化合物非对映异构体优选用本领域熟知的常规方法进行分离,如用有机溶剂重结晶(溶剂可以是乙酸乙酯、甲醇、甲基-特-丁基醚等类似物)、HPLC或快速层析。
式V化合物与一种酸进行反应,如乙酸,甲酸,丙酸,三氟乙酸(TFA),盐酸或这些酸的混合物,优选用甲酸,优选的在一种氢化硅烷存在下,如二低级烷基硅烷或三低级烷基硅烷,优选用三乙基硅烷,反应温度是40°-100℃,优选在80°-100℃,形成相应的式Ia化合物,其中R2’是烷基或芳烷基。
如需要,式Ia化合物或其盐,其中R2/是烷基或芳烷基,可进一步转化为式Ib化合物或其盐,其中R2”是氢,用常规方法经皂化反应进行转化,如式Ia化合物或其盐与氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾在一种溶剂如四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)或甲醇中进行反应。
下列实施例对本发明进行详述是为了说明本发明,而非进行限制。实施例1
N-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯
将烟酰基乙酸甲酯(23.6g,0.13mol)和(s)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(20.0g,0.13mol)的混合物溶于甲苯(60mL),成为均匀的溶液。加入冰乙酸(19.5g,0.33mol),产生沉淀物。减压下将反应混合物加热至62℃,该混合物又成为澄亮溶液。调整压力使溶液在62℃时以稳定的速率回流,共沸去除水。反应进行24小时后停止。1H NMR表明反应完成程度已达90%以上。在60℃减压下蒸除溶剂,得到一棕色油状物。将该油粗品重溶于甲苯(50mL),用饱和NaHCO3溶液(2×100mL)洗,然后再用盐水(75mL)洗。分出有机层,在60℃真空蒸发至干,得到41.1g浅棕色油状物。1H NMR表明,该油粗品中含所需的产物,但含有4.3%甲苯和0.86%的水(重量)杂质。该粗品可直接用于下步还原反应,无需进一步纯化。
用乙酸乙酯重结晶得到的样品,用于进行分析。
MS m/z(相对强度):281.20(50),313.22(MH+,100),354.24(MH++MeCN,40),432.27(<5).
元素分析,计算值C18H20N2O3:C,69.21;H,6.45;N,8.97%.实测值:C,69.27;H,6.59;N,8.92%.
实施例2
N-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-(S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯
将粗品N-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯(40.6g,130mmol)溶于甲醇(200mL),与20%Pd(OH)2/C(4.1g)混合。将该混合物在大气压下氢化30小时。将该混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用20g硅藻土(celite)过滤以去除催化剂。用70℃乙酸乙酯(200mL)洗该硅藻土。合并滤液,减压浓缩近干燥,成为一油状残存物。将粗胺(27.5g)溶于热乙酸乙酯(40mL),过滤所得的热的黄色溶液,用15mL热乙酸乙酯冲洗。浓缩该澄明溶液,至体积小于50mL,室温静置过夜。过滤收集所得白色固体结晶,用冷乙酸乙酯(EtOAc)(约15-20mL)洗,然后置于空气中干燥。得到分离的固体15.5g。HPLC分析显示,所需非对映体量大于99%,将滤液浓缩至20mL,还可二次得到产物1.7g,经HPLC鉴定,与一次产物为同一物质。总产量为17.2g(62.5%),为白色固体结晶,mp 117.3-119.0℃。
MS(ES+),315 MH+.
元素分析,计算值C18H22N2O3,C,68.77;
H,7.05;N,8.91%.实测值:C,68.66;H,6.95;N,8.86%.
实施例3
(S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯二盐酸盐
将N-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-(S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯(57.35g,0.148mol)和三乙基硅烷(25.81g,0.222mol)混合物的甲酸(120mL)溶液在油浴上加热搅拌至90℃,5分钟后,在90℃初始的悬浮液已成为澄明溶液,继续加热搅拌该反应混合物2小时,冷却至室温,在50℃减压蒸除溶剂,得一残存油状物。将其溶于乙酸乙酯(300mL)和甲醇(100mL)中,过滤该溶液,搅拌下在滤液中缓慢加入9.8M HCl的甲醇溶液(30.2mL,0.296mol)。所得溶液用乙酸乙酯(200mL)稀释并在蒸汽浴上加热以除去过量甲醇,至溶液变得混浊。然后将该混合物在室温下搅拌过夜,从溶液中析出固体产物结晶。将乙酸乙酯(150mL)加入到该悬浮液中,混合物再搅拌2小时,滤集固体,用200mL乙酸乙酯洗,然后真空干燥1小时,得到所需产物,为白色粉末(27.05g,产率72%)。
HPLC面积纯度=98%,ee=99.4%.
mp=197.5-199℃
将滤液浓缩并将残存油状物再溶于200mL乙酸乙酯和20mL甲醇中,还可二次得到产物。种入晶种后搅拌该溶液6小时,通过过滤,用100mL乙酸乙酯洗,然后真空干燥1小时,收集二次产物(4.9g,13%)。
分离产物总量:31.95g,85%.
HPLC面积纯度=90%,ee=99.8%.
mp=197.5-199.5℃
MS(Esl)m/z 181.2(MH+),222.2(MH++MeCN)
元素分析,计算值:C9H14N2O2C12:C,42.71;H,5.57:N,11.07;Cl,28.01.实测值:C,42.68;H,5.64;N,11.05;Cl,28.00.
Claims (23)
2.权利要求1所述的方法,其中式I和式III化合物的一种对映体比另一种对映体过量。
3.权利要求2所述的方法,其中式I和式III化合物的一种对映体比另一种对映体至少过量90%ee。
4.权利要求3所述的方法,其中式I和式III化合物的一种对映体比另一种对映体至少过量98%ee。
5.权利要求1所述的方法,其中R1是芳基、杂芳基、单取代或二取代的芳基、或单取代或二取代的杂芳基,其中芳基或杂芳基的取代基分别选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级芳烷基、-NR3 2,其中R3是低级烷基;R4CONH,其中R4是苯基或低级烷基;及-OC(O)R6,其中R6是氢、烷基或芳烷基。
6.权利要求5所述的方法,其中R1是苯基、嘧啶基、未取代或取代的吡啶基、萘基或3,5二氯苯基。
7.权利要求6所述的方法,其中R1是2-吡啶基、3吡啶基或4-吡啶基。
8.权利要求7所述的方法,其中R1是3-吡啶基。
9.权利要求1所述的方法,其中R2是低级烷基。
10.权利要求9所述的方法,其中R2是甲基。
11.权利要求1所述的方法,其中R1是3-吡啶基,R2是甲基。
12.权利要求11所述的方法,其中式I和式III化合物的一种对映体比另一种对映体至少过量90%ee。
13.权利要求11所述的方法,其中该可与水共沸而除去水的惰性溶剂是二甲苯、庚烷或甲苯。
14.权利要求13所述的方法,还包括式II化合物与式III化合物在至少两当量羧酸存在下进行反应,形成式IV化合物。
15.权利要求14所述的方法,其中所述羧酸是乙酸。
16.权利要求15所述的方法,还包括用一种碱水溶液洗涤式IV化合物,以除去过量的酸。
17.权利要求15所述的方法,其中钯催化剂的用量是在20%氢氧化钯/碳中的至少10%重量。
18.权利要求1所述的方法,还包括把式V化合物分离成所需的非对映体。
19.权利要求15所述的方法,还包括把式V化合物分离成所需的非对映体。
20.权利要求15所述的方法,还包括式V化合物在甲酸中,在氢化硅烷存在下进行反应,形成式I化合物。
23.式I化合物或其盐的制备方法
其中R1是芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基,R2是氢、烷基或芳烷基,
包括在钯催化剂存在下,式IV化合物与氢气反应,形成式V化合物,其中R1如上所述,R2’是烷基或芳烷基,R5是氢或烷氧基,以及,使式V化合物反应形成式I化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12566999P | 1999-03-22 | 1999-03-22 | |
US60/125,669 | 1999-03-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1364159A true CN1364159A (zh) | 2002-08-14 |
Family
ID=22420854
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN00807449A Pending CN1364159A (zh) | 1999-03-22 | 2000-03-21 | 丙酸3-氨基-3-芳基酯的合成 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6258956B1 (zh) |
EP (1) | EP1163223A1 (zh) |
JP (1) | JP2002540101A (zh) |
KR (1) | KR20020015031A (zh) |
CN (1) | CN1364159A (zh) |
AU (1) | AU776300B2 (zh) |
BR (1) | BR0009856A (zh) |
CA (1) | CA2367971A1 (zh) |
HR (1) | HRP20010768A2 (zh) |
HU (1) | HUP0201263A3 (zh) |
MX (1) | MXPA01009617A (zh) |
NZ (1) | NZ514379A (zh) |
RU (1) | RU2225859C2 (zh) |
SK (1) | SK13592001A3 (zh) |
UA (1) | UA72755C2 (zh) |
WO (1) | WO2000056716A1 (zh) |
YU (1) | YU74501A (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
YU74501A (sh) | 1999-03-22 | 2004-07-15 | Ortho-Mcneil Pharmaaceutical Inc. | Sinteza 3-amino-3-aril propionata |
US7907988B2 (en) * | 2002-04-01 | 2011-03-15 | Ilan Elias | Method and device for generating a passive movement in a diagnostic device |
US7626034B2 (en) * | 2003-09-18 | 2009-12-01 | Takasago International Corporation | Asymmetric reductive amination of keto acid derivatives for producing amino acid derivatives |
CN107879963A (zh) * | 2016-09-29 | 2018-04-06 | 中国科学院上海药物研究所 | 新型手性配体、金属螯合物、多种非天然氨基酸、马拉维诺及其关键中间体的合成方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE58243B1 (en) | 1983-12-07 | 1993-08-11 | Lonza Ag | A process for the preparation of optically-active 3-amino carboxylic acids |
US5254573A (en) * | 1991-10-15 | 1993-10-19 | Monsanto Company | Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
SK149798A3 (en) * | 1996-05-01 | 1999-10-08 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders |
JP2000514809A (ja) | 1996-07-12 | 2000-11-07 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | キラルβ―アミノ酸の不斉合成 |
NZ514383A (en) | 1999-03-22 | 2004-01-30 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Process of preparing 3S-3-amino-3-aryl propionic acid and derivatives thereof |
DE60003169T2 (de) | 1999-03-22 | 2005-10-27 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Verfahren zur herstellung von [s-(r*,s*)]-g(b)-[[1-[1-oxo-3-(4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl] amino]-3-pyridinpropansäurederivate |
YU74501A (sh) | 1999-03-22 | 2004-07-15 | Ortho-Mcneil Pharmaaceutical Inc. | Sinteza 3-amino-3-aril propionata |
-
2000
- 2000-03-21 YU YU74501A patent/YU74501A/sh unknown
- 2000-03-21 RU RU2001128428/04A patent/RU2225859C2/ru active
- 2000-03-21 BR BR0009856-6A patent/BR0009856A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-21 CN CN00807449A patent/CN1364159A/zh active Pending
- 2000-03-21 JP JP2000606578A patent/JP2002540101A/ja active Pending
- 2000-03-21 US US09/532,799 patent/US6258956B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-21 CA CA002367971A patent/CA2367971A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-21 UA UA2001096537A patent/UA72755C2/uk unknown
- 2000-03-21 NZ NZ514379A patent/NZ514379A/en unknown
- 2000-03-21 EP EP00918213A patent/EP1163223A1/en not_active Withdrawn
- 2000-03-21 KR KR1020017012070A patent/KR20020015031A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-03-21 HU HU0201263A patent/HUP0201263A3/hu unknown
- 2000-03-21 MX MXPA01009617A patent/MXPA01009617A/es unknown
- 2000-03-21 SK SK1359-2001A patent/SK13592001A3/sk unknown
- 2000-03-21 AU AU39064/00A patent/AU776300B2/en not_active Ceased
- 2000-03-21 WO PCT/US2000/007493 patent/WO2000056716A1/en not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-05-15 US US09/858,078 patent/US20010029300A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-19 HR HR20010768A patent/HRP20010768A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-07-15 US US10/197,286 patent/US6610855B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP0201263A3 (en) | 2003-05-28 |
NZ514379A (en) | 2003-10-31 |
HU0201263D0 (zh) | 2002-05-29 |
HUP0201263A2 (en) | 2002-09-28 |
SK13592001A3 (sk) | 2002-11-06 |
US6610855B2 (en) | 2003-08-26 |
HRP20010768A2 (en) | 2002-12-31 |
BR0009856A (pt) | 2002-02-05 |
UA72755C2 (en) | 2005-04-15 |
WO2000056716A1 (en) | 2000-09-28 |
RU2225859C2 (ru) | 2004-03-20 |
US6258956B1 (en) | 2001-07-10 |
EP1163223A1 (en) | 2001-12-19 |
JP2002540101A (ja) | 2002-11-26 |
AU776300B2 (en) | 2004-09-02 |
AU3906400A (en) | 2000-10-09 |
KR20020015031A (ko) | 2002-02-27 |
US20020198400A1 (en) | 2002-12-26 |
MXPA01009617A (es) | 2003-07-21 |
CA2367971A1 (en) | 2000-09-28 |
YU74501A (sh) | 2004-07-15 |
US20010029300A1 (en) | 2001-10-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2003053929A1 (fr) | Procede de production de derives de cis-piperidine optiquement actifs | |
CN101048395A (zh) | 制备10-脱乙酰基-n-脱苯甲酰基-紫杉醇的半合成方法 | |
JPS603387B2 (ja) | 新規光学活性イミダゾリジン−2−オン誘導体およびその製法 | |
CN1364159A (zh) | 丙酸3-氨基-3-芳基酯的合成 | |
CN112174842A (zh) | 一种制备(s)-3-氨基-2-苄基丙酸的方法 | |
CN103086948A (zh) | (s,s,s)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸的制备方法 | |
CN108358803B (zh) | 一种氘代甘氨酸、马尿酸-l-薄荷酯(2,2-d2)及其中间体的合成方法 | |
CN1452621A (zh) | 制备取代的咪唑并吡啶化合物的方法 | |
CN114456078B (zh) | 一种(r)-n-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺的制备方法 | |
CN117843525B (zh) | (2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物及中间体的制备方法 | |
CN116239493B (zh) | 一种Linker类化合物的合成方法 | |
CN110386884B (zh) | 一种氟苯尼考中间体化合物的制备方法 | |
CN1080286A (zh) | 具有抗过敏和止喘作用的新的氨基羧酸衍生物及其制备方法 | |
CN1668617A (zh) | 咪唑并(1,2-a)吡啶-3-乙酰胺类的制备方法 | |
CN118084737A (zh) | 4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)苯甲酸的合成方法 | |
JP4168416B2 (ja) | 光学活性アミノペンタンニトリルの製造方法 | |
JP4524845B2 (ja) | アミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法、および光学活性化合物 | |
CN85104685A (zh) | 山梨糖偶酰的制备方法及其中间体 | |
JPH0789933A (ja) | 光学活性なインドリン誘導体の製法と中間体 | |
CN118063370A (zh) | 一种奥拉西坦外消旋体的拆分方法及产品 | |
CN113636983A (zh) | (-)-Cytoxazone及(+)-4-epi-Cytoxazone的制备方法 | |
JPH10237013A (ja) | 光学活性2−ベンジルコハク酸の製造法 | |
CN116655519A (zh) | 一种s-(-)-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法 | |
WO2003033473A1 (fr) | Nouveau derive d'hydantoine a substitution en position 5 et son procede de production | |
WO2008026838A1 (en) | Method for preparing an optically active amlodipine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |