CN105801500A - 拆分艾沙康唑中间化合物消旋体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拆分艾沙康唑中间化合物消旋体的新方法,采用R(+)-α-甲基苄胺作为拆分试剂,得到光学纯度高的(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸。本发明拆分艾沙康唑中间化合物消旋体的新方法,步骤简单,收率较高,拆分得到的(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸的光学纯度高;同时,拆分试剂R(+)-α-甲基苄胺可回收循环利用,节约成本,有利于实现工业化放大生产,具有很好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种拆分艾沙康唑中间化合物消旋体的方法,具体涉及一种拆分3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体的方法。
背景技术
艾沙康唑是一种含三氮唑的抗真菌化合物,其合成的关键技术在于如何获得如式Ⅰ所示的手性中间体A。现有手性中间体A的合成路线,存在路线长、步骤复杂、收率低、起始手性原料的价格昂贵等多种问题,难以有效地进行放大生产。
手性中间体A包括两个邻近的手性中心,其关键在于如何获得高收率和高光学纯度的(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸。通常,3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸为没有光学活性的消旋体,是由等量的对映异构体(RR构型和SS构型,分别如式Ⅱ和Ⅲ所示)构成。
如何拆分3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸,对于合成手性中间体A及艾沙康唑都是非常重要和关键的。
世界专利WO2014023623公开了一种通过酶拆分3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯得到光学纯度的(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯的方法,如路线1所示,该方法使用的酶是通过重组细胞表达筛选而来的,没有商业化,不易得到;同时反应时间长,酶拆分步骤反应条件的筛选非常复杂,优化的条件包括溶剂、pH值、温度、底物选择、底物浓度等,都是影响反应收率和光学纯度的关键因素,并且拆分完毕后易乳化,分离纯化步骤复杂、繁琐,难以实现放大生产。
因此,需要发明一种拆分艾沙康唑中间化合物(即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸)消旋体的新方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种拆分艾沙康唑中间化合物(即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸)消旋体的新方法。
本发明提供的一种拆分艾沙康唑中间化合物消旋体的方法,它包括以下步骤:
a、将3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体溶于无水低级醇溶剂中,搅拌加入R(+)-α-甲基苄胺,60℃~100℃下进行回流反应,至反应液变为澄清后;将反应液冷却至20~30℃,析出固体,过滤,得到滤饼;对滤饼进行重结晶,得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐;
所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与低级醇的质量体积比为1:(5~20)(m:v);所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与R(+)-α-甲基苄胺的摩尔比为1:(0.8~1.5);
b、将步骤a所得(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐溶于水中,调节pH为9~10,加入极性有机溶剂,静置,分层为有机相与水相,取水相;
所述(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐、水、极性有机溶剂的质量体积比为1:(5~20):(5~20)(m:v:v);
c、调节步骤b所取水相的pH=3~4,析出固体,过滤,干燥,即得(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸。
步骤a中,所述低级醇为乙醇、甲醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种或多种;回流反应温度为78~80℃;
所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与低级醇的质量体积比为1:(10~20)(m:v);所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与R(+)-α-甲基苄胺的摩尔比为1:(0.8~1.2)。
步骤a中,所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体按照以下步骤制备:
i、氮气保护下,加入锌、四氢呋喃和三甲基氯硅烷,所述锌、四氢呋喃、三甲基氯硅烷的质量体积比为1:17:0.2(m:v:v),室温搅拌,降温至0℃,加入2-溴丙酸乙酯,所述2-溴丙酸乙酯与锌的摩尔比为1:2,搅拌,过滤,得到滤液;
ii、将1-(2,5-二氟苯基)-2-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮按照质量体积比为1:13(m:v)的比例溶于四氢呋喃中,室温下加入步骤i的滤液,所述1-(2,5-二氟苯基)-2-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮与滤液的质量体积比为1:(15~30)(m:v),搅拌反应72小时,过滤,干燥,得到3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品;
iii、将步骤ii的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品悬浮于乙酸乙酯中,加入水,盐酸调节pH=1,静置,分层为:乙酸乙酯相与水相,分液;水相用乙酸乙酯萃取,合并乙酸乙酯相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯纯化产品;
所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品、乙酸乙酯、水的质量体积比为1:(10~30):(3~8)(m:v:v),乙酸乙酯为合并后的乙酸乙酯的总量;
iv、步骤iii的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯纯化产品溶于无水乙醇中,室温下加入0.4mol/L的氢氧化钠水溶液,薄层色谱检测反应完毕后,0℃下调节pH至3~4,搅拌,析出固体,过滤,干燥,即得3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体;
所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯纯化产品、无水乙醇、氢氧化钠水溶液的摩尔体积比为1:1:3(mol:L:L)。
步骤ii中,所述1-(2,5-二氟苯基)-2-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮与滤液的质量体积比为1:20(m:v);步骤iii中,所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品、乙酸乙酯、水的质量体积比为1:(10~12):(3~4)(m:v:v),乙酸乙酯为合并后的乙酸乙酯的总量。
步骤a中,重结晶采用的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙腈或四氢呋喃中的任意一种或多种。
步骤b中,调节pH值的碱性试剂为氨水、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠中的任意一种或多种;极性有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚或甲基叔丁醚中的任意一种或多种。
步骤b中,所述(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐、水、极性有机溶剂的质量体积比为1:(6~7):(9~10)(m:v:v)。
步骤b中,所述有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到R(+)-α-甲基苄胺。
步骤c中,调节水相pH值的试剂为盐酸、醋酸、草酸或柠檬酸溶液中的任意一种或多种。
一种三氮唑手性中间体化合物A的制备方法,它包括以下步骤:
①、按照权利要求1~9任意一项所述方法,制备得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸;
②、步骤①的(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸,通过化学合成方法,得到式Ⅰ所示的手性中间体A:
例如,中国专利CN1520390A公开的由(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸制备手性中间体A的方法,如路线2所示。
本发明拆分艾沙康唑中间化合物(即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸)消旋体的新方法,步骤简单,收率较高,拆分得到的(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸的光学纯度高;同时,拆分试剂R(+)-α-甲基苄胺可回收循环利用,节约成本,有利于实现工业化放大生产,具有很好的工业应用前景。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品,通过购买市售产品获得。
本发明中,缩写或英文代表的中文名称如下所述:
THF:四氢呋喃;TMSCl:三甲基氯硅烷;EA:乙酸乙酯;TLC:薄层色谱。
本发明(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸及手性中间体A的制备方法,如路线3所示:
实施例1
1、化合物2(即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯)的合成
氮气保护下,在250ml三颈瓶中加入锌粉(11.7g,179mmol,4.0eq.)和THF(200ml),加入TMSCl(2.25ml),室温下搅拌30min,冰盐浴降温至0℃,滴加2-溴丙酸乙酯(11.6ml,89.6mmol,2.0eq.),滴完继续在0℃下搅拌30min,在氮气流保护下过滤掉悬浮物,滤液转入500ml三颈瓶中;
1-(2,5-二氟苯基)-2-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮(10g,44.8mmol,1.0eq.)溶于THF(130ml),室温下滴加入上述滤液(200ml)中,滴完继续搅拌反应72小时,有固体产生,过滤,得到类白色固体,即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品;
将3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品(12.7g)悬浮于EA(100mL)中,加入水(50mL),6N盐酸调节pH=1时,变为澄清的两相,分液,水相用EA(50mL)萃取两次,合并EA相,用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到浅黄色固体,即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯纯化产品(8.8g,27mmol,60%收率,大于99%d.e.)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ=1.04(d,J=7.2Hz,3H),1.34(t,J=7.2Hz,3H),3.30(q,J=7.2,Hz,1H),4.25(q,J=7.2,Hz,2H),4.60(d,J=14.1Hz,1H),4.89(d,J=14.4,Hz,1H),6.95(m,2H),7.20(m,1H),7.75(s,1H),8.11(s,1H)ppm。
2、化合物4(即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体的合成)
将制备的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯(32.5g,0.1mol)溶于无水乙醇(100ml)中,室温下滴加入氢氧化钠(4.8g,0.12mol,1.2eq.)水溶液(300ml),搅拌10小时,TLC检测反应完毕;冰水浴下用6N盐酸调节至pH=3~4,搅拌30min,析出浅黄色固体,过滤,干燥,得到固体,即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体(28.2g,收率95%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ=1.04(d,J=7.2Hz,3H),3.30(q,J=7.2,Hz,1H),4.60(d,J=14.1Hz,1H),4.89(d,J=14.4,Hz,1H),6.95(m,2H),7.20(m,1H),7.75(s,1H),8.11(s,1H)ppm。
3、化合物5(即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸)的合成
将制备的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体(29.7g,0.1mol)溶解在无水乙醇(300ml)中,搅拌下加入R(+)-α-甲基苄胺(12.1g,0.1mol),加热至78-80℃回流至反应液变澄清,然后从78-80℃自然降温至20~30℃,析出固体,过滤,滤饼用50ml*2乙醇洗涤,再用乙醇(100ml)重结晶两次后,干燥,得到白色固体13.5g(化合物4-1,即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐);
将所得化合物4-1(13.5g)溶于100ml水中,用3N氢氧化钠溶液调节pH>9以上,用二氯甲烷萃取三次(每次50ml,共150ml),合并二氯甲烷相,用饱和食盐水洗一次(50ml),无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到R(+)-α-甲基苄胺3.63g,回收率为93%;冰水浴下,水相用6N盐酸调节至pH=3-4,搅拌30min,析出浅黄色固体,过滤,干燥,得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸(8.9g,收率30%,99.1%e.e.)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ=1.04(d,J=7.2Hz,3H),3.30(q,J=7.2,Hz,1H),4.60(d,J=14.1Hz,1H),4.89(d,J=14.4,Hz,1H),6.95(m,2H),7.20(m,1H),7.75(s,1H),8.11(s,1H)ppm。
实施例2
1、化合物2(即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯)的合成
氮气保护下,在250L反应釜中加入锌粉(11.7kg,179mol,4.0eq.)和THF(200L),加入TMSCl(2.25L),室温下搅拌30min,冷却降温至0℃,滴加2-溴丙酸乙酯(11.6L,89.6mol,2.0eq.),滴完继续在0℃下搅拌30min,在氮气流保护下过滤掉悬浮物,滤液转入500L反应釜中;
1-(2,5-二氟苯基)-2-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮(10kg,44.8mol,1.0eq.)溶于THF(130L),室温下滴加入上述滤液(200L)中,滴完继续搅拌反应72小时,有固体产生,过滤,得到类白色固体,即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品;
将3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品(13.8Kg)悬浮于EA(100L)中,加入水(50L),6N盐酸调节pH=1时,变为澄清的两相,分液,水相用EA(50L)萃取两次,合并EA相,用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到浅黄色固体,即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯纯化产品(8.8kg,27mol,60%收率,大于99%d.e.)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ=1.04(d,J=7.2Hz,3H),1.34(t,J=7.2Hz,3H),3.30(q,J=7.2,Hz,1H),4.25(q,J=7.2,Hz,2H),4.60(d,J=14.1Hz,1H),4.89(d,J=14.4,Hz,1H),6.95(m,2H),7.20(m,1H),7.75(s,1H),8.11(s,1H)ppm。
2、化合物4(即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体的合成)
将制备的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯(32.5kg,100mol)溶于无水乙醇(100L)中,室温下滴加入氢氧化钠(4.8kg,120mol,1.2eq.)水溶液(300L),搅拌10小时,TLC检测反应完毕;冰水浴下用6N盐酸调节至pH=3-4,搅拌30min,析出浅黄色固体,过滤,干燥,得到固体,即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体(28kg,收率95%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ=1.04(d,J=7.2Hz,3H),3.30(q,J=7.2,Hz,1H),4.60(d,J=14.1Hz,1H),4.89(d,J=14.4,Hz,1H),6.95(m,2H),7.20(m,1H),7.75(s,1H),8.11(s,1H)ppm。
3、化合物5(即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸)的合成
将29.7kg制备的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体和300L无水乙醇加入500L反应釜中,搅拌溶解后加入12.1kg的R(+)-α-甲基苄胺,加热至78-80℃回流至反应液变澄清,然后从78-80℃自然降温至20-30℃,析出固体,过滤,滤饼用50L*2乙醇洗涤,再用乙醇(100L)重结晶两次后,干燥,得到白色固体15.2Kg(化合物4-1,即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐);
将所得化合物4-1(15.2Kg)溶于100L水中,用3N氢氧化钠溶液调节pH>9以上,用二氯甲烷萃取三次(每次50L,共150L),合并二氯甲烷相,用饱和食盐水洗一次(50L),无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到R(+)-α-甲基苄胺4.14kg,回收率为94%;
冰水浴下,水相用6N盐酸调节至pH=3-4,搅拌30min,析出浅黄色固体,过滤,干燥,得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸(10.4kg,收率35%,99.6%e.e.)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ=1.04(d,J=7.2Hz,3H),3.30(q,J=7.2,Hz,1H),4.60(d,J=14.1Hz,1H),4.89(d,J=14.4,Hz,1H),6.95(m,2H),7.20(m,1H),7.75(s,1H),8.11(s,1H)ppm。
实施例3
化合物5(即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸)的合成
将制备的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体(29.7g,0.1mol)溶解在无水乙醇(300ml)中,搅拌下加入R(+)-α-甲基苄胺(9.68g,0.08mol),加热至78-80℃回流至反应液变澄清,然后从78-80℃自然降温至20~30℃,析出固体,过滤,滤饼用50ml*2乙醇洗涤,再用乙醇(100ml)重结晶两次后,干燥,得到白色固体7.9g(化合物4-1,即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐);
将所得化合物4-1(7.9g)溶于100ml水中,用3N氢氧化钠溶液调节pH>9以上,用二氯甲烷萃取三次(每次50ml,共150ml),;冰水浴下,水相用6N盐酸调节至pH=3-4,搅拌30min,析出浅黄色固体,过滤,干燥,得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸(5.1g,收率17.2%,99.3%e.e.)。
实施例4
化合物5(即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸)的合成
将制备的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体(29.7g,0.1mol)溶解在无水乙醇(300ml)中,搅拌下加入R(+)-α-甲基苄胺(14.52g,1.2mol),加热至78-80℃回流至反应液变澄清,然后从78-80℃自然降温至20~30℃,析出固体,过滤,滤饼用50ml*2乙醇洗涤,再用乙醇(100ml)重结晶两次后,干燥,得到白色固体14.3g(化合物4-1,即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐);
将所得化合物4-1(14.3g)溶于100ml水中,用3N氢氧化钠溶液调节pH>9以上,用二氯甲烷萃取三次(每次50ml,共150ml);冰水浴下,水相用6N盐酸调节至pH=3-4,搅拌30min,析出浅黄色固体,过滤,干燥,得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸(9.11g,收率30.7%,98.8%e.e.)。
实施例5
化合物5(即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸)的合成
将制备的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体(29.7g,0.1mol)溶解在无水乙醇(300ml)中,搅拌下加入R(+)-α-甲基苄胺(12.1g,0.1mol),加热至60℃回流至反应液变澄清,然后从60℃自然降温至20~30℃,析出固体,过滤,滤饼用50ml*2乙醇洗涤,再用乙醇(100ml)重结晶两次后,干燥,得到白色固体18.56g(化合物4-1,即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐);
将所得化合物4-1(18.56g)溶于100ml水中,用3N氢氧化钠溶液调节pH>9以上,用二氯甲烷萃取三次(每次50ml,共150ml);冰水浴下,水相用6N盐酸调节至pH=3-4,搅拌30min,析出浅黄色固体,过滤,干燥,得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸(12.25g,收率41.3%,66.7%e.e.)。
实施例6
化合物5(即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸)的合成
将制备的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体(29.7g,0.1mol)溶解在无水乙醇(600ml)中,搅拌下加入R(+)-α-甲基苄胺(12.1g,0.1mol),加热至78-80℃回流至反应液变澄清,然后从78-80℃自然降温至20~30℃,析出固体,过滤,滤饼用50ml*2乙醇洗涤,再用乙醇(100ml)重结晶两次后,干燥,得到白色固体9.33g(化合物4-1,即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐);
将所得化合物4-1(9.33g)溶于100ml水中,用3N氢氧化钠溶液调节pH>9以上,用二氯甲烷萃取三次(每次50ml,共150ml);冰水浴下,水相用6N盐酸调节至pH=3-4,搅拌30min,析出浅黄色固体,过滤,干燥,得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸(6.02g,收率20.3%,99%e.e.)。
为了说明本发明的有益效果,本发明提供以下试验例:
试验例1
将30g制备的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体和200mL无水乙醇加入1L圆底烧瓶中,加热至60℃搅拌溶解后,滴加R(+)-α-甲基苄胺(12.1g)的四氢呋喃溶液(100mL),再次加热至60℃搅拌2小时,然后从60℃自然降温至20-25℃,析出固体,过滤,滤饼用100mL*2乙醇洗涤,再用乙醇/四氢呋喃(4:1)(125mL)重结晶两次后,干燥得到白色固体19.1g(化合物4-1,即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐);
将所得化合物4-1(19.1g)溶于100mL水中,用3N氢氧化钠溶液调节pH>9以上,用二氯甲烷萃取三次(每次100mL,共300mL);
冰水浴下,水相用6N盐酸调节至pH=3-4,搅拌30min,析出浅黄色固体。过滤,干燥,得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸(12.43g,收率41.4%,76.5%e.e.)。
试验例2合成化合物5(即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸)的筛选试验
1、拆分试剂用量的筛选
3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与乙醇的质量体积比为1:10(m:v),回流反应温度为80℃,进行拆分试剂用量的筛选试验;其他试验条件与实施例1(合成化合物5的方法)相同,试验结果见表1。
表1拆分试剂用量的筛选
e.e表示:对映异构体过量比。
试验结果说明,3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与R(+)-α-甲基苄胺的摩尔比在1:(0.8~1.5)范围内,均能制备得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸;特别是,3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与R(+)-α-甲基苄胺的摩尔比在1:(1.0~1.2)范围内,制备的(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸的收率在30%以上,光学纯度在98.8%e.e.以上.
2、反应温度的筛选
3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与R(+)-α-甲基苄胺的摩尔比为1:1,3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与乙醇的质量体积比为1:10(m:v),进行回流反应温度的筛选试验;其他试验条件与实施例1(合成化合物5的方法)相同,试验结果见表2。
表2回流反应温度的筛选
回流反应温度 | 收率 | e.e |
40℃ | / | / |
60℃ | 41.3% | 66.7% |
80℃ | 30% | 99.1% |
e.e表示:对映异构体过量比。
试验结果说明,回流反应温度为40℃时,制备试验的结果比较差;回流反应温度在60℃~80℃范围内,均能制备得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸;特别是,回流反应温度为80℃时,制备的(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸的收率和光学纯度都较高。
3、溶剂用量的筛选
3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与R(+)-α-甲基苄胺的摩尔比为1:1,回流反应温度为80℃,进行溶剂用量的筛选试验;其他试验条件与实施例1(合成化合物5的方法)相同,试验结果见表3。
表3溶剂用量的筛选
m表示质量,单位为g;v表示体积,单位为ml。
试验结果说明,3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与乙醇的质量体积比在1:(5~20)(m:v)范围内,均能制备得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸;特别是,3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与乙醇的质量体积比为1:10时,制备的(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸的收率和光学纯度都较高。
综上所述,本发明拆分艾沙康唑中间化合物(即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸)消旋体的新方法,步骤简单,收率较高,拆分得到的(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸的光学纯度高;同时,拆分试剂R(+)-α-甲基苄胺可回收循环利用,节约成本,有利于实现工业化放大生产,具有很好的工业应用前景。
Claims (10)
1.一种拆分艾沙康唑中间化合物消旋体的方法,其特征在于:它包括以下步骤:
a、将3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体溶于无水低级醇溶剂中,搅拌加入R(+)-α-甲基苄胺,60℃~100℃下进行回流反应,至反应液变为澄清后;将反应液冷却至20~30℃,析出固体,过滤,得到滤饼;对滤饼进行重结晶,得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐;
所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与低级醇的质量体积比为1:(5~20)(m:v);所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与R(+)-α-甲基苄胺的摩尔比为1:(0.8~1.5);
b、将步骤a所得(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐溶于水中,调节pH为9~10,加入极性有机溶剂,静置,分层为有机相与水相,取水相;
所述(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐、水、极性有机溶剂的质量体积比为1:(5~20):(5~20)(m:v:v);
c、调节步骤b所取水相的pH=3~4,析出固体,过滤,干燥,即得(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤a中,所述低级醇为乙醇、甲醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种或多种;回流反应温度为78~80℃;
所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与低级醇的质量体积比为1:(10~20)(m:v);所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与R(+)-α-甲基苄胺的摩尔比为1:(0.8~1.2)。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于:步骤a中,所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体按照以下步骤制备:
i、氮气保护下,加入锌、四氢呋喃和三甲基氯硅烷,所述锌、四氢呋喃、三甲基氯硅烷的质量体积比为1:17:0.2(m:v:v),室温搅拌,降温至0℃,加入2-溴丙酸乙酯,所述2-溴丙酸乙酯与锌的摩尔比为1:2,搅拌,过滤,得到滤液;
ii、将1-(2,5-二氟苯基)-2-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮按照质量体积比为1:13(m:v)的比例溶于四氢呋喃中,室温下加入步骤i的滤液,所述1-(2,5-二氟苯基)-2-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮与滤液的质量体积比为1:(15~30)(m:v),搅拌反应72小时,过滤,干燥,得到3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品;
iii、将步骤ii的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品悬浮于乙酸乙酯中,加入水,盐酸调节pH=1,静置,分层为:乙酸乙酯相与水相,分液;水相用乙酸乙酯萃取,合并乙酸乙酯相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯纯化产品;
所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品、乙酸乙酯、水的质量体积比为1:(10~30):(3~8)(m:v:v),乙酸乙酯为合并后的乙酸乙酯的总量;
iv、步骤iii的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯纯化产品溶于无水乙醇中,室温下加入0.4mol/L的氢氧化钠水溶液,薄层色谱检测反应完毕后,0℃下调节pH至3~4,搅拌,析出固体,过滤,干燥,即得3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体;
所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯纯化产品、无水乙醇、氢氧化钠水溶液的摩尔体积比为1:1:3(mol:L:L)。
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于:步骤ii中,所述1-(2,5-二氟苯基)-2-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮与滤液的质量体积比为1:20(m:v);步骤iii中,所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品、乙酸乙酯、水的质量体积比为1:(10~12):(3~4)(m:v:v),乙酸乙酯为合并后的乙酸乙酯的总量。
5.根据权利要求1~3任意一项所述的方法,其特征在于:步骤a中,重结晶采用的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙腈或四氢呋喃中的任意一种或多种。
6.根据权利要求1~3任意一项所述的方法,其特征在于:步骤b中,调节pH值的碱性试剂为氨水、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠中的任意一种或多种;极性有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚或甲基叔丁醚中的任意一种或多种。
7.根据权利要求1~3任意一项所述的方法,其特征在于:步骤b中,所述(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐、水、极性有机溶剂的质量体积比为1:(6~7):(9~10)(m:v:v)。
8.根据权利要求1~3任意一项1所述的方法,其特征在于:步骤b中,所述有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到R(+)-α-甲基苄胺。
9.根据权利要求1~3任意一项所述的方法,其特征在于:步骤c中,调节水相pH值的试剂为盐酸、醋酸、草酸或柠檬酸溶液中的任意一种或多种。
10.一种三氮唑手性中间体化合物A的制备方法,其特征在于:它包括以下步骤:
①、按照权利要求1~9任意一项所述方法,制备得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸;
②、步骤①的(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸,通过化学合成方法,得到式Ⅰ所示的手性中间体A:
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---|---|---|---|
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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