JP5208934B2 - 光学活性アミンの製造方法 - Google Patents
光学活性アミンの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5208934B2 JP5208934B2 JP2009521619A JP2009521619A JP5208934B2 JP 5208934 B2 JP5208934 B2 JP 5208934B2 JP 2009521619 A JP2009521619 A JP 2009521619A JP 2009521619 A JP2009521619 A JP 2009521619A JP 5208934 B2 JP5208934 B2 JP 5208934B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituent
- formula
- compound
- iii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 90
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- -1 proline amide compound Chemical class 0.000 claims description 67
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- MILUBEOXRNEUHS-UHFFFAOYSA-N iridium(3+) Chemical compound [Ir+3] MILUBEOXRNEUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 21
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical class NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- DHXPDDNEWFPYQB-ZDUSSCGKSA-N (2s)-n-(2-methoxydibenzofuran-3-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(C2=CC=CC=C2O2)=C2C=C1NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DHXPDDNEWFPYQB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 7
- DHXPDDNEWFPYQB-CYBMUJFWSA-N (2r)-n-(2-methoxydibenzofuran-3-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(C2=CC=CC=C2O2)=C2C=C1NC(=O)[C@H]1CCCN1 DHXPDDNEWFPYQB-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 5
- RAWNCEVMALXUIW-CYBMUJFWSA-N (2r)-n-quinolin-6-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2N=CC=CC2=CC=1NC(=O)[C@H]1CCCN1 RAWNCEVMALXUIW-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 4
- VLJNHYLEOZPXFW-SCSAIBSYSA-N (2r)-pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 4
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- RAWNCEVMALXUIW-ZDUSSCGKSA-N (2s)-n-quinolin-6-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2N=CC=CC2=CC=1NC(=O)[C@@H]1CCCN1 RAWNCEVMALXUIW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 claims description 2
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 claims 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 8
- ZECJHXWYQJXFQQ-UHFFFAOYSA-L CC1=C(C)C(C)([Ir](Cl)Cl)C(C)=C1C Chemical class CC1=C(C)C(C)([Ir](Cl)Cl)C(C)=C1C ZECJHXWYQJXFQQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- BVHSAZFNVBBGNX-YFKPBYRVSA-N (3s)-7,8-difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC(F)=C(F)C2=C1N[C@@H](C)CO2 BVHSAZFNVBBGNX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- WFWKNGZODAOLEO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-Methoxyphenyl)-2-propanone Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)=O)C=C1 WFWKNGZODAOLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005427 anthranyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 4
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 4
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- USBWBBAUWVUJLA-SNVBAGLBSA-N (2r)-n-ethyl-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound CCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C=C1 USBWBBAUWVUJLA-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical class FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-M (R)-mandelate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 2
- JDVMTYAHINFQAF-XMMPIXPASA-N 1-(3-phenylmethoxypropyl)-5-[(2r)-2-[2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethylamino]propyl]-2,3-dihydroindole-7-carbonitrile Chemical compound C([C@@H](C)NCCOC=1C(=CC=CC=1)OCC(F)(F)F)C(C=C(C=12)C#N)=CC=1CCN2CCCOCC1=CC=CC=C1 JDVMTYAHINFQAF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 2
- MQQJFLHZXQRKKJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(2-oxopropyl)benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)=O)C=C1S(N)(=O)=O MQQJFLHZXQRKKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXSMOGKQBUUAMB-XZQMJDGNSA-N 5-[(2r)-2-[2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino]propyl]-2-methoxybenzenesulfonamide;(2r)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1.CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZXSMOGKQBUUAMB-XZQMJDGNSA-N 0.000 description 2
- TVAHJONATMXMCB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(3-phenylmethoxypropyl)-2,3-dihydroindole-7-carbonitrile Chemical compound C1=2C(C#N)=CC(Br)=CC=2CCN1CCCOCC1=CC=CC=C1 TVAHJONATMXMCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSNZIYHARLCXJN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydro-1h-indole-7-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC(Br)=CC2=C1NCC2 NSNZIYHARLCXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical group CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 2
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical group CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- PONXTPCRRASWKW-ZIAGYGMSSA-N (1r,2r)-1,2-diphenylethane-1,2-diamine Chemical compound C1([C@@H](N)[C@H](N)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 PONXTPCRRASWKW-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-SSDOTTSWSA-N (2r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CVGPWMGXKOKNFD-CQSZACIVSA-N (2r)-n-benzyl-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NCC1=CC=CC=C1 CVGPWMGXKOKNFD-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- RAENSRRXUUVCGB-PFEQFJNWSA-N (2r)-n-benzyl-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-amine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NCC1=CC=CC=C1 RAENSRRXUUVCGB-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 1
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- XGZRJYQRYRGZPZ-ZOWNYOTGSA-N (2s)-n-(2-methoxydibenzofuran-3-yl)pyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C2=CC=CC=C2O2)=C2C=C1NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XGZRJYQRYRGZPZ-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- RAENSRRXUUVCGB-UQKRIMTDSA-N (2s)-n-benzyl-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-amine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NCC1=CC=CC=C1 RAENSRRXUUVCGB-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- USBWBBAUWVUJLA-JTQLQIEISA-N (2s)-n-ethyl-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=C(OC)C=C1 USBWBBAUWVUJLA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 0 *NC(C1NCCC1)=O Chemical compound *NC(C1NCCC1)=O 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOKCBENPEIHOJG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN OOKCBENPEIHOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPPUDOMDSLXWNA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethanamine Chemical compound NCCOC1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F JPPUDOMDSLXWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGQVWNYSHWQNOS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxydibenzofuran-3-amine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)C(OC)=C2 SGQVWNYSHWQNOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine Chemical group C1=CC=C2N=CCOC2=C1 PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxymethylbenzene Chemical compound BrCCCOCC1=CC=CC=C1 PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWONHQUTOHFPQM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-oxopropyl)-1-(3-phenylmethoxypropyl)-2,3-dihydroindole-7-carbonitrile Chemical compound C1=2C(C#N)=CC(CC(=O)C)=CC=2CCN1CCCOCC1=CC=CC=C1 TWONHQUTOHFPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEDCHCLHHGGYBT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NCCC2=C1 QEDCHCLHHGGYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVHSAZFNVBBGNX-UHFFFAOYSA-N 7,8-difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC(F)=C(F)C2=C1NC(C)CO2 BVHSAZFNVBBGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZJCQEZSELWOMH-PXLXIMEGSA-N CCOc(cccc1)c1OCC/N=C(\C)/Cc(cc1)cc(S(N)(=O)=O)c1OC Chemical compound CCOc(cccc1)c1OCC/N=C(\C)/Cc(cc1)cc(S(N)(=O)=O)c1OC UZJCQEZSELWOMH-PXLXIMEGSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical class NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZJKONWIWZLKCZ-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)N1C(CCC1)C(=O)N Chemical compound N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)N1C(CCC1)C(=O)N YZJKONWIWZLKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005595 acetylacetonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N aluminium triethoxide Chemical compound CCO[Al](OCC)OCC JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940095564 anhydrous calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- NKIZJHWBAYUHPE-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;trichloroborane Chemical compound ClCCl.ClB(Cl)Cl NKIZJHWBAYUHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- KJGLZJQPMKQFIK-UHFFFAOYSA-N methanolate;tributylstannanylium Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)OC KJGLZJQPMKQFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYHVQEYOFIYNJP-UHFFFAOYSA-N methyl thiocyanate Chemical compound CSC#N VYHVQEYOFIYNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N norbornadiene Chemical compound C1=CC2C=CC1C2 SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- XPGAWFIWCWKDDL-UHFFFAOYSA-N propan-1-olate;zirconium(4+) Chemical compound [Zr+4].CCC[O-].CCC[O-].CCC[O-].CCC[O-] XPGAWFIWCWKDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCC1 LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- CITILBVTAYEWKR-UHFFFAOYSA-L zinc trifluoromethanesulfonate Substances [Zn+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F CITILBVTAYEWKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMLPZCGHASSGEA-UHFFFAOYSA-M zinc trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Zn+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ZMLPZCGHASSGEA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B53/00—Asymmetric syntheses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、光学活性アミンの新規製造法に関する。
光学活性アミン（以下、キラルアミンともいう。）はファインケミカル、医薬品、農薬などの分野において広く利用されている重要な化合物である。
ケトンとアミンから光学活性アミンを製造する方法としては、ケトンとアミンとを還元的アミノ化し、得られるアミン化合物を光学分割剤（例えば、キラルなカンファースルホン酸など）で光学分割する方法や、ケトンと光学活性α−メチルベンジルアミンとを還元的アミノ化反応させてベンジル基を有するアミン化合物とし、ついでこのアミン化合物を分解して光学活性アミンとする方法が知られている。例えば、特許文献１には、５−アセトニル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドと（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンとを白金触媒（酸化白金）の存在下に水素化して２Ｒ，１Ｒ−メトキシ−５−［２−（１−メチルベンジルアミノ）プロピル］ベンゼンスルホンアミドとし、ついでこれを接触還元して（Ｒ）−メトキシ−５−（２−アミノプロピル）ベンゼンスルホンアミドを得る方法が開示されている。
ケトンとアミンから光学活性アミンを製造する方法としては、ケトンとアミンとを還元的アミノ化し、得られるアミン化合物を光学分割剤（例えば、キラルなカンファースルホン酸など）で光学分割する方法や、ケトンと光学活性α−メチルベンジルアミンとを還元的アミノ化反応させてベンジル基を有するアミン化合物とし、ついでこのアミン化合物を分解して光学活性アミンとする方法が知られている。例えば、特許文献１には、５−アセトニル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドと（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンとを白金触媒（酸化白金）の存在下に水素化して２Ｒ，１Ｒ−メトキシ−５−［２−（１−メチルベンジルアミノ）プロピル］ベンゼンスルホンアミドとし、ついでこれを接触還元して（Ｒ）−メトキシ−５−（２−アミノプロピル）ベンゼンスルホンアミドを得る方法が開示されている。
一方、より有利な光学活性アミンの製造方法として、ケトンとアミンとから得られるイミン化合物をキラルな金属触媒で不斉還元する方法が知られている。例えば、特許文献２には、ケトンとアミンとを水素供与体と触媒の存在下に水素移動型不斉還元して光学活性アミンを製造する方法が開示されており、触媒としては、例えばキラルなまたはアキラルなホスフィンやジホスフィンリガンドと金属前錯体を反応させて得られる金属触媒（例えば、［（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２（ＤＭＦ）Ｘ］，（Ｒ−ＴｏｌＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２（ＤＭＦ）Ｘ） 、［Ｉｒ（Ｃ８Ｈ１２）Ｃｌ］２、［Ｉｒ（Ｃ８Ｈ１４）２Ｃｌ］２＋Ｒ−ＴｏｌＢＩＮＡＰなど）が用いられている。また、特許文献３には、イミン化合物を水素供与体と下式で示される不斉ルテニウム錯体の存在下に水素移動型不斉還元して光学活性アミンを製造する方法が開示されている。
（式中、環Ａはベンゼン、またはｐ−シメンを示し、Ａｒはトルイル、２，４，６−トリメチルフェニル、または１−ナフチルを示す。）
さらに、非特許文献１には、ケトンとギ酸アンモニウムとを、イリジウム触媒（例えば、（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−１，２−エチレンジアミンと［Ｉｒ（Ｃ８Ｈ１４）２Ｃｌ］２／２または［Ｉｒ（Ｃ５Ｍｅ５）Ｃｌ２］２／２とから形成される触媒）の存在下に水素移動型不斉還元して光学活性アミンを製造する方法が開示されている。
しかしながら、従来の方法は、必ずしも満足できるものではなかった。例えば、非特許文献１の方法では、６０〜８５℃という比較的高温での反応条件が必要なためか、アミン化合物の他にアルコール化合物やＮ−ホルミルアミン化合物などが多量に副生するという難点があった。また、ケトンに隣接する炭素原子がともにアルキル基であるような鎖状の単純ケトンの場合では良好な光学収率を得ることは一般的に困難である（非特許文献１および２）。
本発明は、従来では良い成績の得られていない鎖状の単純ケトンを含む広範囲のケトンとアミンを用いて、穏和な水素移動型不斉還元反応条件のもとで光学収率および化学収率の両面にわたってより高い選択性を有する製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ケトンとアミンより製造されるイミン化合物を、またより簡便にはケトンとアミンをチタニウムアルコキシドで処理してアミノアルコールチタニウム錯体を得、これをキラルなプロリンアミドを配位子とするイリジウム（ＩＩＩ）錯体を触媒に用いて、水素供与性化合物の存在下で水素移動型の不斉還元反応を行うことで簡便かつ高い選択性をもって、目的とする光学活性アミンが得られることを見出し、この知見に基づいてさらに研究を進め、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］ 式［Ｉ］：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１が水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、または置換基を有してもよいヘテロアリール基を示し、Ｒ２が置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、カルボキシル基、エステル化されたカルボキシル基、シアノ基、またはアミド基を示すか、あるいはＲ１とＲ２が末端で結合して隣接する炭素原子と一緒になって環を形成していてもよいことを示し、Ｒ３は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、または置換基を有してもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ２とＲ３が隣接する−Ｎ＝Ｃ−と一緒になって置換基を有していてもよい窒素含有複素環を形成していてもよいことを示す。）
で示されるイミン化合物をキラルなプロリンアミド類化合物を配位子とするイリジウム（ＩＩＩ）錯体および水素供与性化合物の存在下で水素移動型の不斉還元に付すことを特徴とする式［ＩＩ］：
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記と同一意味を有し、＊印は不斉炭素原子を示す。）
で示されるキラルアミンの製造方法、
［２］ 式［ＩＩＩ］：
（式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、または置換基を有してもよいシクロアルキル基を示すか、あるいはＲ４とＲ５が末端で結合して隣接する窒素原子と一緒になって環を形成していてもよいことを示す。）
で示されるアミンと、式［ＩＶ］：
（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ異なって、Ｒ６が置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、または置換基を有してもよいヘテロアリール基を示し、Ｒ７が置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、カルボキシル基、エステル化されたカルボキシル基、シアノ基、またはアミド基を示すか、あるいはＲ６とＲ７が末端で結合して隣接する炭素原子と一緒になって環を形成していてもよいことを示す。）
で示されるケトンと、式［Ｖ］：
（式中、Ｍはホウ素、アルミニウム、亜鉛、チタニウム、およびジルコニウムからなる群から選ばれる原子を示し、ｎはＭの原子価を示し、Ｘはアルコキシ基、アリールオキシ基、アシロキシ基、スルホキシ基、トリフルオロメタンスルホキシ基、またはハロゲンを示す。）
で示される金属化合物とを反応させて、式［ＶＩ］：
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｍ、ｎおよびＸは、前記と同一意味を有する。）
で示されるアミノアルコール金属化合物を形成させ、ついで該アミノアルコール金属化合物をキラルなプロリンアミド類化合物を配位子とするイリジウム（ＩＩＩ）錯体および水素供与性化合物の存在下で水素移動型の不斉還元に付すことを特徴とする式［ＶＩＩ］：
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、前記と同一意味を有し、＊印は不斉炭素原子を示す。）
で示されるキラルアミンの製造方法、
［３］ キラルなプロリンアミド類化合物が、式［ＶＩＩＩ］：
（式中、Ｒ８は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基、またはシクロアルキル基を示し、※印は不斉炭素原子を示す。）
で示される化合物である前記［１］または［２］に記載の製造方法、
［４］ 式［ＶＩＩＩ］で示されるキラルなプロリンアミド類化合物が、（Ｒ）−プロリンアミドまたは（Ｓ）−プロリンアミドである前記［３］に記載の製造方法、
［５］ 式［ＶＩＩＩ］で示されるキラルなプロリンアミド類化合物が、（Ｒ）−プロリンヘテロアリールアミドまたは（Ｓ）−プロリンヘテロアリールアミドである前記［３］に記載の製造方法、
［６］ 式［ＶＩＩＩ］で示されるキラルなプロリンアミド類化合物が、（Ｒ）−Ｎ−（６−キノリニル）−２−ピロリジンカルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（６−キノリニル）−２−ピロリジンカルボキサミドである前記［３］に記載の製造方法、
［７］ 式［ＶＩＩＩ］で示されるキラルなプロリンアミド類化合物が、（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミドである前記［３］に記載の製造方法、
［８］ キラルなプロリンアミド類化合物を配位子とするイリジウム（ＩＩＩ）錯体が、（Ｓ）もしくは（Ｒ）−クロロ〔（１，２，３，４−η）−ペンタメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル〕〔Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミダト−κＮ１，κＮ２〕イリジウム（ＩＩＩ）触媒、（Ｓ）もしくは（Ｒ）−クロロ〔（１，２，３，４−η）−ペンタメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル〕（Ｎ−６−キノリニル−２−ピロリジンカルボキサミダト−κＮ１，κＮ２）イリジウム（ＩＩＩ）触媒、または（Ｓ）もしくは（Ｒ）−クロロ〔（１，２，３，４−η）−ペンタメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル〕（２−ピロリジンカルボキサミダト−κＮ１，κＮ２）イリジウム（ＩＩＩ）触媒である前記［１］または［２］に記載の製造方法、
［９］ 水素供与性化合物が蟻酸である前記［１］〜［８］に記載の製造方法、
［１０］ 式［Ｖ］で示される金属化合物が、チタニウムテトライソプロポキシドである前記［２］に記載の製造方法、
［１１］ 式［Ｉ−ａ］：
（式中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基を示す。）
で示されるイミン化合物をキラルなプロリンアミド類化合物を配位子とするイリジウム（ＩＩＩ）錯体および水素供与性化合物の存在下で水素移動型の不斉還元に付し、所望により生成物をその酸付加塩とすることを特徴とする式［ＩＩ−ａ］：
（式中、Ｍｅ、Ｅｔは前記と同一意味を有し、＊印は不斉炭素原子を示す。）
で示されるタムスロシンまたはその酸付加塩の製造方法、および
［１２］ （Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミドまたは（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミド、
に関する。
［１］ 式［Ｉ］：
で示されるイミン化合物をキラルなプロリンアミド類化合物を配位子とするイリジウム（ＩＩＩ）錯体および水素供与性化合物の存在下で水素移動型の不斉還元に付すことを特徴とする式［ＩＩ］：
で示されるキラルアミンの製造方法、
［２］ 式［ＩＩＩ］：
で示されるアミンと、式［ＩＶ］：
で示されるケトンと、式［Ｖ］：
で示される金属化合物とを反応させて、式［ＶＩ］：
で示されるアミノアルコール金属化合物を形成させ、ついで該アミノアルコール金属化合物をキラルなプロリンアミド類化合物を配位子とするイリジウム（ＩＩＩ）錯体および水素供与性化合物の存在下で水素移動型の不斉還元に付すことを特徴とする式［ＶＩＩ］：
で示されるキラルアミンの製造方法、
［３］ キラルなプロリンアミド類化合物が、式［ＶＩＩＩ］：
で示される化合物である前記［１］または［２］に記載の製造方法、
［４］ 式［ＶＩＩＩ］で示されるキラルなプロリンアミド類化合物が、（Ｒ）−プロリンアミドまたは（Ｓ）−プロリンアミドである前記［３］に記載の製造方法、
［５］ 式［ＶＩＩＩ］で示されるキラルなプロリンアミド類化合物が、（Ｒ）−プロリンヘテロアリールアミドまたは（Ｓ）−プロリンヘテロアリールアミドである前記［３］に記載の製造方法、
［６］ 式［ＶＩＩＩ］で示されるキラルなプロリンアミド類化合物が、（Ｒ）−Ｎ−（６−キノリニル）−２−ピロリジンカルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（６−キノリニル）−２−ピロリジンカルボキサミドである前記［３］に記載の製造方法、
［７］ 式［ＶＩＩＩ］で示されるキラルなプロリンアミド類化合物が、（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミドである前記［３］に記載の製造方法、
［８］ キラルなプロリンアミド類化合物を配位子とするイリジウム（ＩＩＩ）錯体が、（Ｓ）もしくは（Ｒ）−クロロ〔（１，２，３，４−η）−ペンタメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル〕〔Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミダト−κＮ１，κＮ２〕イリジウム（ＩＩＩ）触媒、（Ｓ）もしくは（Ｒ）−クロロ〔（１，２，３，４−η）−ペンタメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル〕（Ｎ−６−キノリニル−２−ピロリジンカルボキサミダト−κＮ１，κＮ２）イリジウム（ＩＩＩ）触媒、または（Ｓ）もしくは（Ｒ）−クロロ〔（１，２，３，４−η）−ペンタメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル〕（２−ピロリジンカルボキサミダト−κＮ１，κＮ２）イリジウム（ＩＩＩ）触媒である前記［１］または［２］に記載の製造方法、
［９］ 水素供与性化合物が蟻酸である前記［１］〜［８］に記載の製造方法、
［１０］ 式［Ｖ］で示される金属化合物が、チタニウムテトライソプロポキシドである前記［２］に記載の製造方法、
［１１］ 式［Ｉ−ａ］：
で示されるイミン化合物をキラルなプロリンアミド類化合物を配位子とするイリジウム（ＩＩＩ）錯体および水素供与性化合物の存在下で水素移動型の不斉還元に付し、所望により生成物をその酸付加塩とすることを特徴とする式［ＩＩ−ａ］：
で示されるタムスロシンまたはその酸付加塩の製造方法、および
［１２］ （Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミドまたは（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミド、
に関する。
本発明の製造方法によれば、鎖状の単純ケトンやそのイミン化合物を含む、より広範囲なケトンを原料として、簡便かつ化学選択性、光学選択性の両面において効率的に、目的とするキラルアミンを製造することが可能となる。
本発明によれば、下記（Ａ）または（Ｂ）の反応ルートにより、効率的に光学活性アミンを製造することができる。
以下、各工程について説明する。
触媒の調製
本反応に用いる触媒のリガンドであるキラルなプロリンアミド類化合物としては、式［ＶＩＩＩ］：
で示される化合物、すなわち、プロリンの無置換のアミドの他、Ｎ−置換アミド、例えばＮ−アルキルアミド、Ｎ−シクロアルキルアミド、Ｎ−アリールアミド、Ｎ−ヘテロアリールアミド、Ｎ−アラルキルアミド、Ｎ−ヘテロアリールアルキルアミドなどが挙げられる。Ｎ−アルキルアミドにおける“アルキル基”としては、炭素数１〜２０の直鎖状または分枝状のアルキル基で不斉炭素を含まないものが好ましく、該アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、またはオクタデシル基などが挙げられる。Ｎ−シクロアルキルアミドにおける“シクロアルキル基”としては、炭素数３〜７のシクロアルキル基が好ましく、該シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基などが挙げられる。Ｎ−アリールアミドにおける“アリール基”としては、例えば置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が挙げられ、該芳香族炭化水素基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、またはアントラニル基などが挙げられる。Ｎ−ヘテロアリールアミドにおける“ヘテロアリール基”としては、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択される原子を異項原子として含有する、ヘテロアリール基が好ましく、該ヘテロアリール基としては、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フタラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、またはジベンゾフラニル基などが挙げられる。Ｎ−アラルキルアミドおよびＮ−ヘテロアリールアルキルアミドにおける“アラルキル基”および“ヘテロアリールアルキル基”としては、上記に例示したアリール基が置換したアルキル基およびヘテロアリール基が置換したアルキル基が挙げられ、該アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、またはプロピル基などが挙げられる。前記の“アリール基”、“ヘテロアリール基”、“アラルキル基”および“シクロアルキル基”の置換基（以下、置換基（Ａ）という。）としては、本発明の反応を阻害しない限りどのようなものでもよいが、例えばハロゲン（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子など）、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、またはヘキシル基など）、炭素数５〜１２のアラルキル基（例えばフェニルエチル基、フェニルプロピル基、またはナフチルメチル基など）、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、またはヘキシルオキシ基など）、ハロゲン化アルキル基（例えばモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、またはトリクロロメチル基など）、ハロゲン化アルコキシ基（例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、またはトリフルオロエトキシ基など）、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、ニトリル基、またはアルコキシカルボニル基などが挙げられる。これらリガンドの中では、（Ｒ）または（Ｓ）−プロリン−Ｎ−ヘテロアリールアミドが好ましく、とりわけ、（Ｒ）−Ｎ−（６−キノリニル）−２−ピロリジンカルボキサミド、（Ｓ）−Ｎ−（６−キノリニル）−２−ピロリジンカルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミドが好ましい。また、入手の容易性に関しては無置換の（Ｒ）および（Ｓ）−プロリンアミドは市販品の入手が容易であることから最も優位性が高い。
本反応に用いる触媒のリガンドであるキラルなプロリンアミド類化合物としては、式［ＶＩＩＩ］：
リガンドであるキラルなプロリンアミド類化合物とともに用いるイリジウム（ＩＩＩ）錯体としては、例えばペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（ＩＩＩ）クロリドダイマー、アセチルアセトナトイリジウム（ＩＩＩ）、トリス（ノルボルナジエン）（アセチルアセトナト）イリジウム（ＩＩＩ）などが挙げられ、とりわけペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（ＩＩＩ）クロリドダイマーが好ましい。触媒の調製は、キラルなプロリンアミド類化合物の遊離塩基を溶媒に溶解し、これにイリジウム（ＩＩＩ）錯体および塩基（例えばトリエチルアミンなど）を添加し、不活性気体（例えば、アルゴンなど）雰囲気下、室温で数分から数時間攪拌することにより容易に行うことができる。
リガンドであるキラルなプロリンアミド類化合物の使用量は、イリジウム（ＩＩＩ）錯体がダイマーである場合、該ダイマー１モルに対して通常約２〜３モル、好ましくは約２〜２．２モルである。塩基の使用量は前記プロリンアミド類化合物に対して等モル量乃至少過剰のモル量が好ましい。得られたキラルなプロリンアミド類化合物を配位子とするイリジウム（ＩＩＩ）錯体は、これを単離して使用してもよいが、触媒調製液そのものを不斉還元反応溶液に添加して反応を行ってもよい。
化合物［Ｉ］→化合物［ＩＩ］
一般式［Ｉ］で示されるイミン化合物と水素供与性化合物とをキラルなプロリンアミド類化合物を配位子とするイリジウム（ＩＩＩ）錯体（触媒）の存在下に反応させて、水素移動型の不斉還元を行うことにより一般式［ＩＩ］で示されるキラルアミンを製造することができる。一般式［Ｉ］で示されるイミン化合物（以下、単に化合物［Ｉ］ともいう。）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で示される置換基を有してもよいアルキル基における“アルキル基”としては、炭素数１〜２０の直鎖状または分枝状のアルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、またはオクサデシル基などが挙げられる。Ｒ１およびＲ３で示される置換基を有してもよいアリール基における“アリール基”としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が好ましく、該芳香族炭化水素基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、またはアントラニル基などが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で示される置換基を有してもよいアラルキル基（＝アリールアルキル基）における“アラルキル基”としては、炭素数１〜３のアルキル基に前記アリール基が置換したものが挙げられる。具体的には、例えばベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、またはナフチルメチル基などが挙げられる。Ｒ１およびＲ３で示される置換基を有してもよいヘテロアリール基における“ヘテロアリール基”としては、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フタラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、またはジベンゾフラニル基などが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で示される置換基を有してもよいシクロアルキル基における“シクロアルキル基”としては、炭素数３〜７のシクロアルキル基が好ましく、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基などが挙げられる。Ｒ１およびＲ２で示されるエステル化されたカルボキシル基としては、アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル基など）やアリールオキシカルボニル基（例えばフェノキシカルボニル基など）が挙げられる。前記した“アルキル基”、“アリール基”、“アラルキル基”、“ヘテロアリール基”、または“シクロアルキル基”の置換基としては前記した置換基（Ａ）と同様のものが挙げられる。
一般式［Ｉ］で示されるイミン化合物と水素供与性化合物とをキラルなプロリンアミド類化合物を配位子とするイリジウム（ＩＩＩ）錯体（触媒）の存在下に反応させて、水素移動型の不斉還元を行うことにより一般式［ＩＩ］で示されるキラルアミンを製造することができる。一般式［Ｉ］で示されるイミン化合物（以下、単に化合物［Ｉ］ともいう。）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で示される置換基を有してもよいアルキル基における“アルキル基”としては、炭素数１〜２０の直鎖状または分枝状のアルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、またはオクサデシル基などが挙げられる。Ｒ１およびＲ３で示される置換基を有してもよいアリール基における“アリール基”としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が好ましく、該芳香族炭化水素基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、またはアントラニル基などが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で示される置換基を有してもよいアラルキル基（＝アリールアルキル基）における“アラルキル基”としては、炭素数１〜３のアルキル基に前記アリール基が置換したものが挙げられる。具体的には、例えばベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、またはナフチルメチル基などが挙げられる。Ｒ１およびＲ３で示される置換基を有してもよいヘテロアリール基における“ヘテロアリール基”としては、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フタラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、またはジベンゾフラニル基などが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で示される置換基を有してもよいシクロアルキル基における“シクロアルキル基”としては、炭素数３〜７のシクロアルキル基が好ましく、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基などが挙げられる。Ｒ１およびＲ２で示されるエステル化されたカルボキシル基としては、アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル基など）やアリールオキシカルボニル基（例えばフェノキシカルボニル基など）が挙げられる。前記した“アルキル基”、“アリール基”、“アラルキル基”、“ヘテロアリール基”、または“シクロアルキル基”の置換基としては前記した置換基（Ａ）と同様のものが挙げられる。
Ｒ２とＲ３が隣接する−Ｎ＝Ｃ−と共に結合して形成されてなる、置換基を有していてもよい窒素含有複素環としては、例えば、異項環原子として窒素原子の他に酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよく、また、５員環または６員環が好適に挙げられ、さらに、前記５員環または６員環と他の環（例えば、置換基を有していてもよいベンゼン環等）とが縮合していてもよい。
前記窒素含有複素環としては、例えば、下記式［ＩＸ］：
（式中、Ｘは炭素原子、酸素原子または硫黄原子を示し、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。）
で示される複素環等が好適に挙げられ、さらに具体的には１，４−ベンゾオキサジン環等がより好適に挙げられる。前記置換基としては、前記置換基（Ａ）と同様のものが挙げられる。
で示される複素環等が好適に挙げられ、さらに具体的には１，４−ベンゾオキサジン環等がより好適に挙げられる。前記置換基としては、前記置換基（Ａ）と同様のものが挙げられる。
化合物［Ｉ］に、Ｒ２とＲ３が隣接する−Ｎ＝Ｃ−と共に置換基を有していてもよい窒素含有複素環を形成している化合物を使用する場合、本発明の不斉還元により、反応は下記のように進行する。
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
キラルなプロリンアミド類化合物を配位子とするイリジウム（ＩＩＩ）錯体の使用量は、該錯体がダイマーの形態である場合、化合物［Ｉ］に対して通常約０．１〜約１０モル％、好ましくは約０．２〜約２モル％である。
水素供与性化合物としては、例えば蟻酸、トリエチル蟻酸アンモニウム、または２−プロパノールなどが挙げられるが、とりわけ蟻酸が好ましい。なお、蟻酸を用いるときは、第三級アミン、例えばトリエチルアミンを併用すると好ましい。本反応に用いる溶媒としては、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、またはアルコールなどの不活性溶媒が挙げられ、蟻酸−トリエチルアミン混合物を水素供与性化合物と溶媒をかねて用いることもできる。水素供与性化合物の使用量は通常化合物［Ｉ］１モルに対し約１モル〜約２０モル、好ましくは約４モル〜約１０モルである。溶媒の使用量は、化合物［Ｉ］１ｋｇに対し、通常２Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜２５Ｌである。蟻酸−トリエチルアミン混合物を用いる場合、トリエチルアミンの使用量は蟻酸１モルに対し約０．１モル〜約１モル、好ましくは約０．２モル〜約０．７モルである。
水素移動型の不斉還元反応は、不活性気体雰囲気下の化合物［Ｉ］溶液にキラルなプロリンアミド類化合物を配位子とするイリジウム（ＩＩＩ）錯体を添加、溶解させた後に、水素供与性化合物を滴下して反応させることにより好適に実施できる。本反応は−７０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは約−１０℃〜約３０℃で好適に行われ、通常、５分間〜２時間で反応は完了する。また、イミン化合物の安定性を向上させるために無水硫酸マグネシウム、無水硫酸カルシウム、モレキュラーシーブス、オルト蟻酸エステルなどの脱水剤を共存させて反応させてもよい。
上記水素移動型の不斉還元反応の例としては、下記反応式で示される反応が挙げられる。
化合物［ＩＩＩ］＋化合物［ＩＶ］＋化合物［Ｖ］→化合物［ＶＩ］→化合物［ＶＩＩ］
一方、ケトンとアミンとを用い、アミノアルコール金属化合物を経由して水素移動型の不斉還元することによっても優れた化学選択性でキラルアミンを製造することができる。すなわち、一般式［ＩＩＩ］で示されるアミン（以下、単に化合物［ＩＩＩ］ともいう。）と一般式［ＩＶ］で示されるケトン（以下、単に化合物［ＩＶ］ともいう。）とを、一般式［Ｖ］で示される金属化合物（例えばチタニウムテトライソプロポキシドなどのルイス酸）（以下、単に化合物［Ｖ］ともいう。）の存在下に反応させて、一般式［ＶＩ］で示されるアミノアルコール金属化合物（以下、単に化合物［ＶＩ］ともいう。）を形成させ、次いで、該アミノアルコール金属化合物を前記キラルなプロリンアミド類化合物を配位子とするイリジウム（ＩＩＩ）錯体および前記水素供与性化合物の存在下に反応させることにより、一般式［ＶＩＩ］で示されるキラルアミン（以下、単に化合物［ＶＩＩ］ともいう。）を製造することができる。
一方、ケトンとアミンとを用い、アミノアルコール金属化合物を経由して水素移動型の不斉還元することによっても優れた化学選択性でキラルアミンを製造することができる。すなわち、一般式［ＩＩＩ］で示されるアミン（以下、単に化合物［ＩＩＩ］ともいう。）と一般式［ＩＶ］で示されるケトン（以下、単に化合物［ＩＶ］ともいう。）とを、一般式［Ｖ］で示される金属化合物（例えばチタニウムテトライソプロポキシドなどのルイス酸）（以下、単に化合物［Ｖ］ともいう。）の存在下に反応させて、一般式［ＶＩ］で示されるアミノアルコール金属化合物（以下、単に化合物［ＶＩ］ともいう。）を形成させ、次いで、該アミノアルコール金属化合物を前記キラルなプロリンアミド類化合物を配位子とするイリジウム（ＩＩＩ）錯体および前記水素供与性化合物の存在下に反応させることにより、一般式［ＶＩＩ］で示されるキラルアミン（以下、単に化合物［ＶＩＩ］ともいう。）を製造することができる。
ケトンとアミンの混合物に前記触媒および前記水素供与性化合物を添加して還元アミノ化反応を行った場合、主生成物はケトンが単に還元されたアルコール化合物であるが、アミノアルコール金属化合物を経由させることによりアルコールの副生を皆無乃至痕跡量にまで抑えることができる。
化合物［ＩＩＩ］において、Ｒ４およびＲ５で示される置換基を有してもよいアルキル基における“アルキル基”としては、炭素数１〜２０の直鎖状または分枝状のアルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、またはオクサデシル基などが挙げられる。Ｒ４およびＲ５で示される置換基を有してもよいアリール基における“アリール基”としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が好ましく、該芳香族炭化水素基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、またはアントラニル基などが挙げられる。Ｒ４およびＲ５で示される置換基を有してもよいアラルキル基における“アラルキル基”としては、炭素数１〜３のアルキル基に前記アリール基が置換したものが挙げられる。具体的には、例えばベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、またはナフチルメチル基などが挙げられる。Ｒ４およびＲ５で示される置換基を有してもよいヘテロアリール基における“ヘテロアリール基”としては、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フタラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、またはジベンゾフラニル基などが挙げられる。Ｒ４およびＲ５で示される置換基を有してもよいシクロアルキル基における“シクロアルキル基”としては、炭素数３〜７のシクロアルキル基が好ましく、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基などが挙げられる。前記した“アルキル基”、“アリール基”、“アラルキル基”、“ヘテロアリール基”、または“シクロアルキル基”の置換基としては前記した置換基（Ａ）と同様のものが挙げられる。
化合物［ＩＶ］において、Ｒ６およびＲ７で示される置換基を有してもよいアルキル基における“アルキル基”としては、炭素数１〜２０の直鎖状または分枝状のアルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、またはオクサデシル基などが挙げられる。Ｒ６およびＲ７で示される置換基を有してもよいアリール基における“アリール基”としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が好ましく、該芳香族炭化水素基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、またはアントラニル基などが挙げられる。Ｒ６およびＲ７で示される置換基を有してもよいアラルキル基（＝アリールアルキル基）における“アラルキル基”としては、炭素数１〜３のアルキル基に前記アリール基が置換したものが挙げられる。具体的には、例えばベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、またはナフチルメチル基などが挙げられる。Ｒ６およびＲ７で示される置換基を有してもよいヘテロアリール基における“ヘテロアリール基”としては、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フタラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、またはジベンゾフラニル基などが挙げられる。Ｒ７で示される置換基を有してもよいシクロアルキル基における“シクロアルキル基”としては、炭素数３〜７のシクロアルキル基が好ましく、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基などが挙げられる。Ｒ６およびＲ７で示されるエステル化されたカルボキシル基としては、アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル基など）やアリールオキシカルボニル基（例えばフェノキシカルボニル基など）が挙げられる。前記した“アルキル基”、“アリール基”、“アラルキル基”、“ヘテロアリール基”、または“シクロアルキル基”の置換基としては前記した置換基（Ａ）と同様のものが挙げられる。
化合物［Ｖ］において、Ｘで示されるアルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状アルコキシ基が好ましく、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、またはイソプロポキシ基などが挙げられる。Ｘで示されるアリールオキシ基としては、例えばフェノキシ基などが挙げられる。Ｘで示されるアシロキシ基としては、例えばアセトキシ基などが挙げられる。Ｘで示されるハロゲンは、前記と同一意味を有する。化合物［Ｖ］の好ましい例としては、例えば三フッ化ホウ素、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、アルミニウムトリエトキシド、ジルコニウムテトラプロポキシド、チタニウムテトラエトキシド、またはチタニウムテトライソプロポキシドなどが挙げられ、とりわけチタニウムテトライソプロポキシドが好ましい。
化合物［ＶＩ］は、溶媒の存在または非存在下で化合物［ＩＩＩ］および化合物［ＩＶ］の混合物に、不活性気体雰囲気中で、化合物［Ｖ］を添加し、室温で数十分間〜数時間攪拌するのみで容易に生成できる。化合物［ＩＩＩ］の使用量は、化合物［ＩＶ］１モルに対して通常約１モル〜約２０モル、好ましくは約３モル〜約１０モルであり、化合物［Ｖ］の使用量は、化合物［ＩＶ］１モルに対して通常約１モル〜約５モル、好ましくは約１モル〜約３モルである。溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジクロロメタンなどが好ましい。溶媒の使用量は、化合物［ＩＶ］１ｋｇに対し、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは２Ｌ〜２５Ｌである。
化合物［ＶＩＩ］は、化合物［ＶＩ］が形成された後に前記キラルなプロリンアミド類化合物を配位子とするイリジウム（ＩＩＩ）錯体および前記水素供与性化合物を順次添加し、水素移動型の不斉還元反応をさせることにより容易に生成できる。キラルなプロリンアミド類化合物を配位子とするイリジウム（ＩＩＩ）錯体の使用量は、該錯体がダイマーの形態である場合、化合物［ＩＶ］に対して通常約０．１〜約１０モル％、好ましくは約０．２〜約２モル％である。水素供与性化合物の使用量は、化合物［ＩＶ］１モルに対し約１モル〜約２０モル、好ましくは約３モル〜約１０モルである。溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジクロロメタンなどが好ましい。溶媒の使用量は、化合物［ＩＶ］１ｋｇに対し、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは２Ｌ〜２５Ｌである。
また、本反応において、化合物［ＩＩＩ］がアンモニアの場合は、水素供与性化合物をかねて蟻酸アンモニウムの形で使用し、この蟻酸アンモニウムを化合物［ＩＶ］と化合物［Ｖ］に加え、ついで前記キラルなプロリンアミド類化合物を配位子とするイリジウム（ＩＩＩ）錯体を添加することによっても実施できる。該蟻酸アンモニウムの使用量は化合物［ＩＶ］１モルに対し約１モル〜約２０モル、好ましくは約３モル〜約１０モルである。反応はともに−７０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは約−１０℃〜約３０℃で好適に行われ、通常、数時間〜数十時間で反応は完了する。
反応後は、通常の濃縮、抽出、濾過、洗浄などの処理を行うことにより容易に目的とする光学活性アミンを得ることができる。必要に応じて、結晶化や再結晶、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸などのアキラルな酸との塩形成やその再結晶、またはキラルなマンデル酸、酒石酸、ジトルオイル酒石酸、リンゴ酸などを用いた化学的光学分割の手法などを用いることにより光学的に純粋なキラルアミンに導くことができる。
以下に実施例を用いて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例１］
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミドの合成
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−プロリン４３．１ｇをテトラヒドロフラン５００ｍｌに溶解し、これにトリエチルアミン２０．２ｇ、ついでクロロ炭酸エチル２１．７ｇを加えて−５〜５℃で約３０分間攪拌を続けた。この溶液に３−アミノ−２−メトキシジベンゾフラン４２．６ｇのテトラヒドロフラン溶液を同温で約３０分間を要して滴下し、その後１５〜２５℃で一晩攪拌を続け、反応させた。反応後、減圧濃縮し残留物を酢酸エチルに溶解した。食塩水、５％重曹水、水で順次洗浄した後に減圧濃縮し、８６．２ｇの（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミドが固形物として得られた。得られた化合物３５．０ｇをメタノール１００ｍｌに溶解し、氷冷下、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル２００ｍｌを加えて一晩攪拌を続けた。析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄、乾燥し、２３．４ｇの（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミドの塩酸塩が白色結晶として得られた。該塩酸塩１０．０ｇを水酸化ナトリウム水溶液で中和し酢酸エチルで抽出、水洗、濃縮し、酢酸エチルより再結晶すると６．９ｇの遊離塩基が白色結晶として得られた。
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミドの合成
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−プロリン４３．１ｇをテトラヒドロフラン５００ｍｌに溶解し、これにトリエチルアミン２０．２ｇ、ついでクロロ炭酸エチル２１．７ｇを加えて−５〜５℃で約３０分間攪拌を続けた。この溶液に３−アミノ−２−メトキシジベンゾフラン４２．６ｇのテトラヒドロフラン溶液を同温で約３０分間を要して滴下し、その後１５〜２５℃で一晩攪拌を続け、反応させた。反応後、減圧濃縮し残留物を酢酸エチルに溶解した。食塩水、５％重曹水、水で順次洗浄した後に減圧濃縮し、８６．２ｇの（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミドが固形物として得られた。得られた化合物３５．０ｇをメタノール１００ｍｌに溶解し、氷冷下、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル２００ｍｌを加えて一晩攪拌を続けた。析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄、乾燥し、２３．４ｇの（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミドの塩酸塩が白色結晶として得られた。該塩酸塩１０．０ｇを水酸化ナトリウム水溶液で中和し酢酸エチルで抽出、水洗、濃縮し、酢酸エチルより再結晶すると６．９ｇの遊離塩基が白色結晶として得られた。
融点：１７０〜１７１℃
旋光度：［α］２０ Ｄ −６１．９°（Ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．６７−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．１９（２Ｈ，ｍ）、３．９０−３．９８（１Ｈ，ｍ）、４．０１（３Ｈ，Ｓ）、７．２６−７．４３（４Ｈ，ｍ）、７．５２−７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．８２−７．８６（１Ｈ，ｍ）、８．７９（１Ｈ，Ｓ）
旋光度：［α］２０ Ｄ −６１．９°（Ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．６７−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．１９（２Ｈ，ｍ）、３．９０−３．９８（１Ｈ，ｍ）、４．０１（３Ｈ，Ｓ）、７．２６−７．４３（４Ｈ，ｍ）、７．５２−７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．８２−７．８６（１Ｈ，ｍ）、８．７９（１Ｈ，Ｓ）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−プロリンの代わりにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｒ−プロリン用いて上記一連の操作を行うことにより（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミドを得ることができる。
［実施例２］
（Ｒ）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド・（Ｒ）−マンデル酸塩の合成
（Ｒ）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド・（Ｒ）−マンデル酸塩の合成
（１）（Ｓ）−クロロ〔（１，２，３，４−η）−ペンタメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル〕〔Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミダト−κＮ１，κＮ２〕イリジウム（ＩＩＩ）触媒の調製
ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（ＩＩＩ）クロリドダイマー７９．７ｍｇ、（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミド６５．２ｍｇ、トリエチルアミン２２．３ｍｇをアセトニトリル５ｍｌに加えてアルゴン雰囲気下に室温で約３０分間攪拌し、触媒調製液が得られた。
ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（ＩＩＩ）クロリドダイマー７９．７ｍｇ、（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミド６５．２ｍｇ、トリエチルアミン２２．３ｍｇをアセトニトリル５ｍｌに加えてアルゴン雰囲気下に室温で約３０分間攪拌し、触媒調製液が得られた。
（２）（Ｒ）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド・（Ｒ）−マンデル酸塩の合成
２−メトキシ−５−（２−オキソプロピル）ベンゼンスルホンアミド４．８７ｇ、２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミン３．６２ｇおよび酢酸ナトリウム１０ｍｇをアセトニトリル３０ｍｌに加えて約１時間還流下に加熱攪拌を行った。その後、溶媒を減圧留去することにより、イミン化合物７．８４ｇの粉体が得られた。得られたイミン化合物をアセトニトリル７０ｍｌに再び溶解し、無水硫酸マグネシウム１．０ｇを加えた後にアルゴン雰囲気下に−３〜３℃に冷却した。
２−メトキシ−５−（２−オキソプロピル）ベンゼンスルホンアミド４．８７ｇ、２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミン３．６２ｇおよび酢酸ナトリウム１０ｍｇをアセトニトリル３０ｍｌに加えて約１時間還流下に加熱攪拌を行った。その後、溶媒を減圧留去することにより、イミン化合物７．８４ｇの粉体が得られた。得られたイミン化合物をアセトニトリル７０ｍｌに再び溶解し、無水硫酸マグネシウム１．０ｇを加えた後にアルゴン雰囲気下に−３〜３℃に冷却した。
上記触媒調製液の全量を添加し同温で約３０分間攪拌を続けた後に蟻酸／トリエチルアミン（モル比５／２）混合溶液１２．０ｍｌを滴下した。滴下後、同温で約５時間攪拌した後に徐々に室温に戻して一晩攪拌を続け、反応させた。反応後、溶媒を減圧留去し、残留物をメチルイソブチルケトンに溶解し、メタンスルホン酸水溶液で抽出した。この水層を水酸化ナトリウム水溶液で弱アリカリ性とした後、遊離する油状物をメチルエチルケトンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮することにより、Ｒ体が過剰な５−〔２−〔（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）アミノ〕プロピル〕−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（粗結晶）７．９６ｇを淡褐色粉体として得た。得られた化合物を光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＣ ＡＤ−Ｈ；ダイセル化学工業（株）製）を用い、ｎ−へキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン（８００／２００／１）を溶媒として分析したところ、Ｒ体の光学純度は７０．７％ｅｅであった。
次に、該粗結晶６．０ｇを１０％含水アセトン４２．０ｍｌに溶解し、（Ｒ）−マンデル酸３．３６ｇを加えた後に加熱溶解し、その後１５〜２５℃で一晩放置した。析出結晶を濾過し、アセトンで洗浄、乾燥することにより、（Ｒ）−タムスロシン・（Ｒ）−マンデル酸塩、すなわち（Ｒ）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド・（Ｒ）−マンデル酸塩４．５６ｇを無色結晶として得た。得られた化合物のＲ体の光学純度は９７．０％ｅｅであった。さらに、１０％含水アセトンで再結晶することにより３．２９ｇの精製品が得られ、このＲ体の光学純度は１００％ｅｅであった。
旋光度：〔α〕Ｄ ２０ −３１．９０°（Ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９９−１．０３（３Ｈ，ｄ），１．２３−１．３０（３Ｈ，ｔ），２．４７−２．５９（１Ｈ，ｑ），２．９７−３．０５（１Ｈ，ｑ），３．１０−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．２０（２Ｈ，ｔ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９４−４．０４（２Ｈ，ｑ），４．０９−４．１５（２Ｈ，ｔ），４．４３（２Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｓ），６．８２−７．４３（９Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６０（１Ｈ，ｄ）．
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９９−１．０３（３Ｈ，ｄ），１．２３−１．３０（３Ｈ，ｔ），２．４７−２．５９（１Ｈ，ｑ），２．９７−３．０５（１Ｈ，ｑ），３．１０−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．２０（２Ｈ，ｔ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９４−４．０４（２Ｈ，ｑ），４．０９−４．１５（２Ｈ，ｔ），４．４３（２Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｓ），６．８２−７．４３（９Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６０（１Ｈ，ｄ）．
（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミドは（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミドの場合と全く同様の方法で合成でき、（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミドの代わりに（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミドおよび（Ｓ）マンデル酸を用いて上記一連の操作を行うことにより（Ｓ）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド・（Ｓ）−マンデル酸塩を得ることができる。
［実施例３］
（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−ベンジルアミノプロパンの合成
（１）（Ｒ）−クロロ〔（１，２，３，４−η）−ペンタメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル〕（Ｎ−６−キノリニル−２−ピロリジンカルボキサミダト−κＮ１，κＮ２）イリジウム（ＩＩＩ）触媒の調製
ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（ＩＩＩ）クロリドダイマー３９８ｍｇ、（Ｓ）−Ｎ−６−キノリニル−２−ピロリジンカルボキサミド２５３ｍｇ、トリエチルアミン１１１ｍｇをアセトニトリル２０ｍｌに加えてアルゴン雰囲気下に室温で約３０分間攪拌し、触媒調製液が得られた。
（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−ベンジルアミノプロパンの合成
（１）（Ｒ）−クロロ〔（１，２，３，４−η）−ペンタメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル〕（Ｎ−６−キノリニル−２−ピロリジンカルボキサミダト−κＮ１，κＮ２）イリジウム（ＩＩＩ）触媒の調製
ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（ＩＩＩ）クロリドダイマー３９８ｍｇ、（Ｓ）−Ｎ−６−キノリニル−２−ピロリジンカルボキサミド２５３ｍｇ、トリエチルアミン１１１ｍｇをアセトニトリル２０ｍｌに加えてアルゴン雰囲気下に室温で約３０分間攪拌し、触媒調製液が得られた。
（２）（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−ベンジルアミノプロパン・メタンスルホン酸塩の合成
４−メトキシフェニルアセトン８．２１ｇ、ベンジルアミン５．３６ｇをトルエン５０ｍｌに溶解しｐ−トルエンスルホン酸５０ｍｇを加えた後に２時間脱水還流を行った。反応液を減圧濃縮し、イミン化合物１２．３４ｇが淡褐色油状物として得られた。得られたイミン化合物をアセトニトリル１００ｍｌに再び溶解し、無水硫酸マグネシウム５．０ｇを加えた後にアルゴン雰囲気下に−３〜３℃に冷却した。
４−メトキシフェニルアセトン８．２１ｇ、ベンジルアミン５．３６ｇをトルエン５０ｍｌに溶解しｐ−トルエンスルホン酸５０ｍｇを加えた後に２時間脱水還流を行った。反応液を減圧濃縮し、イミン化合物１２．３４ｇが淡褐色油状物として得られた。得られたイミン化合物をアセトニトリル１００ｍｌに再び溶解し、無水硫酸マグネシウム５．０ｇを加えた後にアルゴン雰囲気下に−３〜３℃に冷却した。
上記触媒調製液の全量を添加し同温で約３０分間攪拌を続けた後に、蟻酸／トリエチルアミン（モル比５／２）混合溶液３０．０ｍｌを滴下した。滴下後、同温で約５時間攪拌した後に徐々に室温に戻して一晩攪拌を続け、反応させた。反応後、溶媒を減圧留去し、残留物をメタンスルホン酸水溶液とジイソプロピルエーテルで処理し、この水層を水酸化ナトリウム水溶液で弱アリカリ性とした後に酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥、濃縮することにより１０．６６ｇの油状物が得られた。得られた油状物を光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ；ダイセル化学工業（株）製）を用い、ｎ−へキサン／２−プロパノール／酢酸／トリフルオロ酢酸（９５０／５０／１／１）を溶媒として分析したところ、光学純度は８３．２％ｅｅであった。次に、該油状物９．００ｇをアセトニトリル８０ｍｌに溶解し、５０℃に加温し、メタンスルホン酸４．０７ｇを徐々に添加し、結晶が析出した。室温まで冷却した後に析出結晶を濾過し、アセトニトリルで洗浄、乾燥し、８．６７gの微黄白色結晶が得られた。さらに、メタノールを溶媒として再結晶し、５．０５ｇの題記化合物が無色結晶として得られた。なお、このメタンスルホン酸塩を中和して得られた遊離塩基の光学純度は１００％ｅｅであった。
融点：２０１〜２０３℃
旋光度：［α］２０ Ｄ −１６．６°（Ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２６−１．２９（３Ｈ，ｄ），２．６８（３Ｈ，Ｓ），３．２９−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，Ｓ），４．２１−４．２７（１Ｈ，ｄ），４．２８−４．３５（１Ｈ，ｄ），６．８７−６．９４（２Ｈ，ｄ），７．１３−７．２１（２Ｈ，ｄ），７．４３−７．５５（５Ｈ，ｍ）
旋光度：［α］２０ Ｄ −１６．６°（Ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２６−１．２９（３Ｈ，ｄ），２．６８（３Ｈ，Ｓ），３．２９−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，Ｓ），４．２１−４．２７（１Ｈ，ｄ），４．２８−４．３５（１Ｈ，ｄ），６．８７−６．９４（２Ｈ，ｄ），７．１３−７．２１（２Ｈ，ｄ），７．４３−７．５５（５Ｈ，ｍ）
（Ｓ）−Ｎ−６−キノリニル−２−ピロリジンカルボキサミドの代わりに（Ｒ）−Ｎ−６−キノリニル−２−ピロリジンカルボキサミド用いて上記一連の操作を行うことにより（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−ベンジルアミノプロパン・メタンスルホン酸塩を得ることができる。
［実施例４］
（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−エチルアミノプロパンの合成
（１）（Ｓ）−クロロ〔（１，２，３，４−η）−ペンタメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル〕（２−ピロリジンカルボキサミダト−κＮ１，κＮ２）イリジウム（ＩＩＩ）触媒の調製
ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（ＩＩＩ）クロリドダイマー２３９ｍｇ、（Ｓ）−プロリンアミド７２ｍｇ、トリエチルアミン６７ｍｇをアセトニトリル５ｍｌに加えてアルゴン雰囲気下に室温で約３０分間攪拌し、触媒調製液が得られた。
（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−エチルアミノプロパンの合成
（１）（Ｓ）−クロロ〔（１，２，３，４−η）−ペンタメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル〕（２−ピロリジンカルボキサミダト−κＮ１，κＮ２）イリジウム（ＩＩＩ）触媒の調製
ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（ＩＩＩ）クロリドダイマー２３９ｍｇ、（Ｓ）−プロリンアミド７２ｍｇ、トリエチルアミン６７ｍｇをアセトニトリル５ｍｌに加えてアルゴン雰囲気下に室温で約３０分間攪拌し、触媒調製液が得られた。
（２）（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−エチルアミノプロパンの合成
４ーメトキシフェニルアセトン４．１０ｇ、エチルアミン塩酸塩１０．２ｇをアセトニトリル７０ｍｌに加えて、その後トリエチルアミン１２．６ｇを添加した後に室温、封管中で一晩攪拌を続けた。チタニウムテトライソプロポキシド１４．２ｇを加えて室温で約１時間攪拌し、ＩＲスペクトルよりケトンに由来する吸収が消失した。アルゴン雰囲気下で−３〜３℃に冷却した。
４ーメトキシフェニルアセトン４．１０ｇ、エチルアミン塩酸塩１０．２ｇをアセトニトリル７０ｍｌに加えて、その後トリエチルアミン１２．６ｇを添加した後に室温、封管中で一晩攪拌を続けた。チタニウムテトライソプロポキシド１４．２ｇを加えて室温で約１時間攪拌し、ＩＲスペクトルよりケトンに由来する吸収が消失した。アルゴン雰囲気下で−３〜３℃に冷却した。
上記触媒調製液の全量および蟻酸５．１８ｇを加えて同温で約５時間攪拌した後に徐々に室温に戻して一晩攪拌を続けた。反応後、溶媒を減圧留去し、残留物を希塩酸と酢酸エチルで処理し、この酸性水層を水酸化ナトリウム水溶液で弱アリカリ性とした。酢酸エチルを加え短時間攪拌した後に不溶物を吸引濾過し酢酸エチルで洗浄した。濾過液の有機層を分取し食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、４．９８ｇの油状物が得られた。得られた油状物には、４−メトキシフェニルアセトンが単に還元されたアルコール成分は存在せず、目的のアミンの光学純度は５１．９％ｅｅであった。次に、該油状物４．５０ｇにジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸９．０９ｇを加えてエタノール／メタノール（１／１）混合溶媒２００ｍｌに加熱溶解させ、その後室温まで冷却した。析出結晶を濾過しエタノールで洗浄、乾燥し、８．０３ｇの結晶（光学純度９３．３％ｅｅ）が得られた。得られた結晶をエタノール／メタノール（１／１）で再結晶し、５．３０ｇの無色結晶（光学純度９８．２％ｅｅ）が得られた。このジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を水酸化ナトリウム水溶液で中和し酢酸エチルで抽出したものを濃縮し、２．００ｇの題記化合物が油状物として得られた。
旋光度：［α］２０ Ｄ−２５．４°（Ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．０２−１．０９（３Ｈ，ｔ），１．０３−１．０６（２Ｈ，ｄ），２．４８−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８１−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ）７．１０（２Ｈ，ｄ）
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．０２−１．０９（３Ｈ，ｔ），１．０３−１．０６（２Ｈ，ｄ），２．４８−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８１−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ）７．１０（２Ｈ，ｄ）
（Ｓ）−プロリンアミドの代わりに（Ｒ）−プロリンアミド用いて上記一連の操作を行うことにより（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−エチルアミノプロパンを得ることができる。
［実施例５］
（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンの合成
（１）（Ｓ）−クロロ〔（１，２，３，４−η）−ペンタメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル〕（２−ピロリジンカルボキサミダト−κＮ１，κＮ２）イリジウム（ＩＩＩ）触媒の調製
ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（ＩＩＩ）クロリドダイマー６３７ｍｇ、（Ｓ）−プロリンアミド１９２ｍｇ、トリエチルアミン３５６ｍｇをジクロロメタン２０ｍｌに加えて室温で約３０分間攪拌することにより触媒調製液が得られた。
（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンの合成
（１）（Ｓ）−クロロ〔（１，２，３，４−η）−ペンタメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル〕（２−ピロリジンカルボキサミダト−κＮ１，κＮ２）イリジウム（ＩＩＩ）触媒の調製
ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（ＩＩＩ）クロリドダイマー６３７ｍｇ、（Ｓ）−プロリンアミド１９２ｍｇ、トリエチルアミン３５６ｍｇをジクロロメタン２０ｍｌに加えて室温で約３０分間攪拌することにより触媒調製液が得られた。
（２）（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンの合成
７，８−ジフルオロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン７．２９ｇをジクロロメタン１２５ｍｌに溶解し窒素気流下に攪拌し−３５〜−３０℃に冷却した。
上記触媒調製液の全量を添加し同温で約３０分間攪拌した後に蟻酸／トリエチルアミン（モル比５／２）混合溶液３０．０ｍｌを滴下し、同温で８時間攪拌すると反応は終了した。水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後に有機層を分取し、水洗、濃縮すると７．５４ｇの油状物が得られた。
７，８−ジフルオロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン７．２９ｇをジクロロメタン１２５ｍｌに溶解し窒素気流下に攪拌し−３５〜−３０℃に冷却した。
上記触媒調製液の全量を添加し同温で約３０分間攪拌した後に蟻酸／トリエチルアミン（モル比５／２）混合溶液３０．０ｍｌを滴下し、同温で８時間攪拌すると反応は終了した。水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後に有機層を分取し、水洗、濃縮すると７．５４ｇの油状物が得られた。
シリカゲルを用いたカラムクロマトによる精製を行い、ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン（１／１）で溶出されるフラクションを濃縮すると５．１２ｇのＳ体が過剰な７，８−ジフルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンが油状物として得られた。得られた化合物を光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＣ ＩＢ；ダイセル化学工業（株）製）を用い、ｎ−へキサン／メタノール／ジエチルアミン（１０００／１／１）を移動相として分析したところ、Ｓ体の光学純度は９３．２％ｅｅであった。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．１９（３Ｈ，ｄ），３．４３−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ），６．２１−６．３１（１Ｈ，ｍ），６．４８−６．６２（１Ｈ，ｍ）
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．１９（３Ｈ，ｄ），３．４３−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ），６．２１−６．３１（１Ｈ，ｍ），６．４８−６．６２（１Ｈ，ｍ）
［実施例６］
２，３−ジヒドロ−１−［３−（フェニルメトキシ）プロピル］−５−［（２Ｒ）−２−［［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルの合成
（１）１−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−５−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル８．８５ｇおよび２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］−エタナミン６．２５ｇをトルエン７０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１０ｍｇを加えた後に攪拌下に１時間脱水還流を行い、その後、溶媒を減圧留去すると１４．３４ｇのイミン化合物が油状物として得られた。
２，３−ジヒドロ−１−［３−（フェニルメトキシ）プロピル］−５−［（２Ｒ）−２−［［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルの合成
（１）１−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−５−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル８．８５ｇおよび２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］−エタナミン６．２５ｇをトルエン７０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１０ｍｇを加えた後に攪拌下に１時間脱水還流を行い、その後、溶媒を減圧留去すると１４．３４ｇのイミン化合物が油状物として得られた。
（２）（Ｓ）−クロロ〔（１，２，３，４−η）−ペンタメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル〕（２−ピロリジンカルボキサミダト−κＮ１，κＮ２）イリジウム（ＩＩＩ）触媒の調製
ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（ＩＩＩ）クロリドダイマー４９８ｍｇ、（Ｓ）−プロリンアミド１５０ｍｇ、トリエチルアミン２７８ｍｇをジクロロメタン２０ｍｌに加えて室温で約３０分間攪拌することにより触媒調製液が得られた。
ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（ＩＩＩ）クロリドダイマー４９８ｍｇ、（Ｓ）−プロリンアミド１５０ｍｇ、トリエチルアミン２７８ｍｇをジクロロメタン２０ｍｌに加えて室温で約３０分間攪拌することにより触媒調製液が得られた。
（３）２，３−ジヒドロ−１−［３−（フェニルメトキシ）プロピル］−５−［（２Ｒ）−２−［［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルの合成
上記イミン化合物１４．１０ｇをジクロロメタン１２５ｍｌに溶解し窒素気流下に攪拌し０〜５℃に冷却した。
上記イミン化合物１４．１０ｇをジクロロメタン１２５ｍｌに溶解し窒素気流下に攪拌し０〜５℃に冷却した。
上記触媒調製液の全量を添加し同温で約３０分間攪拌した後に蟻酸／トリエチルアミン（モル比５／２）混合溶液１６．５ｍｌを滴下し、同温で約５時間攪拌した後に徐々に室温に戻して一晩攪拌を続けた。反応後、炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性とした後に有機層を分取し、水洗、濃縮すると１４．７５ｇの油状物が得られた。
シリカゲルを用いたカラムクロマトによる精製を行い、ジクロロメタン／アセトン（５／１）で溶出されるフラクションを濃縮すると８．０１ｇのＲ体が過剰な２，３−ジヒドロ−１−［３−（フェニルメトキシ）プロピル］−５−［（２Ｒ）−２−［［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルが油状物として得られた。得られた化合物を光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＣ ＡＤ−Ｈ；ダイセル化学工業（株）製）を用い、ｎ−へキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン（８００／１００／１）を移動相として分析したところ、Ｒ体の光学純度は８０．１％ｅｅであった。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．０５（３Ｈ，ｄ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（３Ｈ，ｍ），２．９５−３．１０（２Ｈ，ｍ）３．５４（２Ｈ，ｔ）、３．６０−３．７０（４Ｈ，ｍ）、４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ）、４．２５−４．３５（２Ｈ，ｍ）、４．５２（２Ｈ，ｓ）、６．８５−７．１０（６Ｈ，ｍ）、７．２５−７．３５（５Ｈ，ｍ）
なお、上記８０．１％ｅｅの油状物はエタノールを溶媒として用いてＤ−（−）−酒石酸塩の結晶として単離することにより精製することができる。この方法で得られる２，３−ジヒドロ−１−［３−（フェニルメトキシ）プロピル］−５−［（２Ｒ）−２−［［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル・Ｄ−（−）−酒石酸塩の光学純度は９９．６％ｄｅに上昇し、その比旋光度は［α］２５ Ｄ−７．６°（Ｃ＝０．９９、ＭｅＯＨ）であった。
なお、上記８０．１％ｅｅの油状物はエタノールを溶媒として用いてＤ−（−）−酒石酸塩の結晶として単離することにより精製することができる。この方法で得られる２，３−ジヒドロ−１−［３−（フェニルメトキシ）プロピル］−５−［（２Ｒ）−２−［［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル・Ｄ−（−）−酒石酸塩の光学純度は９９．６％ｄｅに上昇し、その比旋光度は［α］２５ Ｄ−７．６°（Ｃ＝０．９９、ＭｅＯＨ）であった。
［参考例］
１−[３−（フェニルメトキシ）プロピル]−２，３−ジヒドロ−５−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルの合成
５−ブロモインドリン１９．８０ｇをトルエン２５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下に三塩化ホウ素ジクロロメタン溶液（１．０Ｍ）１１０ｍｌを滴下した。
１−[３−（フェニルメトキシ）プロピル]−２，３−ジヒドロ−５−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルの合成
５−ブロモインドリン１９．８０ｇをトルエン２５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下に三塩化ホウ素ジクロロメタン溶液（１．０Ｍ）１１０ｍｌを滴下した。
ジクロロメタンを留去しつつ徐々に昇温させ、１１０℃で１時間攪拌した後に室温まで冷却し、チオシアン酸メチル１０．０ｍｌを加えて一晩室温で攪拌を続けた。反応後、溶媒を減圧留去した後に得られる残留物をメタノール２５０ｍｌに溶解し水酸化ナトリウム５６．０ｇの水１００ｍｌ溶液を加えて５０〜６０℃で５時間攪拌した。冷却後、塩酸酸性とした後に酢酸エチルで抽出し水洗、濃縮すると１４．２０ｇの５−ブロモ−７−インドリンカルボニトリルが淡褐色粉体として得られた。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．１２（２Ｈ，ｔ），３．７３（２Ｈ，ｔ），７．２２−７．３０（２Ｈ，ｍ）
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．１２（２Ｈ，ｔ），３．７３（２Ｈ，ｔ），７．２２−７．３０（２Ｈ，ｍ）
５−ブロモ−７−インドリンカルボニトリル１０．００ｇをジメチルホルムアミド １２０ｍｌに溶解し窒素雰囲気下に０℃に冷却し６０％水素化ナトリウム２．３７ｇを添加した。
３０分間攪拌した後に３−ブロモプロピルベンジルエーテル１１．３２ｇを加えて同温で７時間攪拌を続けると反応は終了した。
３０分間攪拌した後に３−ブロモプロピルベンジルエーテル１１．３２ｇを加えて同温で７時間攪拌を続けると反応は終了した。
反応液を水に注加し酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、濃縮して得られる残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトによる精製を行い、ｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（３／１）で溶出されるフラクションを濃縮すると１３．４５ｇの１−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルが油状物として得られた。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．９０−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ），３．５４−３．７２（７Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．３０−７．３６（５Ｈ，ｍ）
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．９０−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ），３．５４−３．７２（７Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．３０−７．３６（５Ｈ，ｍ）
１−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル１３．３７ｇ、トリ−ｎ−ブチルすずメトキシド２３．１１ｇ、酢酸イソプロペニル７．２０ｇをトルエン２７０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下に室温で１時間攪拌した。
トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）０．３３ｇと２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２‘−（ジメチルアミノ）ビフェニル０．５７ｇを加えた後に７５〜８５℃で１．５時間攪拌を続けると反応は終了した。
溶媒を減圧留去した後に得られる残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトによる精製を行い、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４／１）で溶出されるフラクションを濃縮すると１１．１１ｇの１−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］―２，３−ジヒドロ−５−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルが油状物として得られた。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．９１−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．５４―３．７２（６Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ）６．９４（２Ｈ，ｍ）、７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ）
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．９１−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．５４―３．７２（６Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ）６．９４（２Ｈ，ｍ）、７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ）
本発明により医薬、ファインケミカルの領域で極めて重要な化合物群であるキラルアミンを簡便かつ高収率に製造することができる。
Claims (12)
- 式［Ｉ］：
で示されるイミン化合物をキラルなプロリンアミド類化合物を配位子とするイリジウム（ＩＩＩ）錯体および水素供与性化合物の存在下で水素移動型の不斉還元に付すことを特徴とする式［ＩＩ］：
で示されるキラルアミンの製造方法。 - 式［ＩＩＩ］：
で示されるアミンと、式［ＩＶ］：
で示されるケトンと、式［Ｖ］：
で示される金属化合物とを反応させて、式［ＶＩ］：
で示されるアミノアルコール金属化合物を形成させ、ついで該アミノアルコール金属化合物をキラルなプロリンアミド類化合物を配位子とするイリジウム（ＩＩＩ）錯体および水素供与性化合物の存在下で水素移動型の不斉還元に付すことを特徴とする式［ＶＩＩ］：
で示されるキラルアミンの製造方法。 - キラルなプロリンアミド類化合物が、式［ＶＩＩＩ］：
で示される化合物である請求の範囲第１項または第２項に記載の製造方法。 - 式［ＶＩＩＩ］で示されるキラルなプロリンアミド類化合物が、（Ｒ）−プロリンアミドまたは（Ｓ）−プロリンアミドである請求の範囲第３項に記載の製造方法。
- 式［ＶＩＩＩ］で示されるキラルなプロリンアミド類化合物が、（Ｒ）−プロリンヘテロアリールアミドまたは（Ｓ）−プロリンヘテロアリールアミドである請求の範囲第３項に記載の製造方法。
- 式［ＶＩＩＩ］で示されるキラルなプロリンアミド類化合物が、（Ｒ）−Ｎ−（６−キノリニル）−２−ピロリジンカルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（６−キノリニル）−２−ピロリジンカルボキサミドである請求の範囲第３項に記載の製造方法。
- 式［ＶＩＩＩ］で示されるキラルなプロリンアミド類化合物が、（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミドである請求の範囲第３項に記載の製造方法。
- キラルなプロリンアミド類化合物を配位子とするイリジウム（ＩＩＩ）錯体が、（Ｓ）もしくは（Ｒ）−クロロ〔（１，２，３，４−η）−ペンタメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル〕〔Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミダト−κＮ１，κＮ２〕イリジウム（ＩＩＩ）触媒、（Ｓ）もしくは（Ｒ）−クロロ〔（１，２，３，４−η）−ペンタメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル〕（Ｎ−６−キノリニル−２−ピロリジンカルボキサミダト−κＮ１，κＮ２）イリジウム（ＩＩＩ）触媒、または（Ｓ）もしくは（Ｒ）−クロロ〔（１，２，３，４−η）−ペンタメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル〕（２−ピロリジンカルボキサミダト−κＮ１，κＮ２）イリジウム（ＩＩＩ）触媒である請求の範囲第１項または第２項に記載の製造方法。
- 水素供与性化合物が蟻酸である請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の製造方法。
- 式［Ｖ］で示される金属化合物が、チタニウムテトライソプロポキシドである請求の範囲第２項に記載の製造方法。
- 式［Ｉ−ａ］：
で示されるイミン化合物をキラルなプロリンアミド類化合物を配位子とするイリジウム（ＩＩＩ）錯体および水素供与性化合物の存在下で水素移動型の不斉還元に付し、所望により生成物をその酸付加塩とすることを特徴とする式［ＩＩ−ａ］：
で示されるタムスロシンまたはその酸付加塩の製造方法。 - （Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミドまたは（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−ジベンゾフラニル）−２−ピロリジンカルボキサミド。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009521619A JP5208934B2 (ja) | 2007-07-03 | 2008-06-30 | 光学活性アミンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007175278 | 2007-07-03 | ||
| JP2007175278 | 2007-07-03 | ||
| JP2009521619A JP5208934B2 (ja) | 2007-07-03 | 2008-06-30 | 光学活性アミンの製造方法 |
| PCT/JP2008/061809 WO2009005024A1 (ja) | 2007-07-03 | 2008-06-30 | 光学活性アミンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2009005024A1 JPWO2009005024A1 (ja) | 2010-08-26 |
| JP5208934B2 true JP5208934B2 (ja) | 2013-06-12 |
Family
ID=40226069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009521619A Active JP5208934B2 (ja) | 2007-07-03 | 2008-06-30 | 光学活性アミンの製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8222452B2 (ja) |
| EP (1) | EP2172443B1 (ja) |
| JP (1) | JP5208934B2 (ja) |
| HK (1) | HK1136274A1 (ja) |
| WO (1) | WO2009005024A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5719115B2 (ja) | 2009-03-12 | 2015-05-13 | 関東化学株式会社 | 新規な有機金属錯体およびアミン化合物の製造方法 |
| JP5847386B2 (ja) * | 2010-09-15 | 2016-01-20 | 関東化學株式会社 | アミン化合物の製造方法 |
| EP2733138B1 (en) * | 2011-07-15 | 2016-09-28 | Hamari Chemicals, Ltd. | Method for producing optically active tetrahydroquinoline |
| US9255115B2 (en) | 2011-09-30 | 2016-02-09 | Meiji Seika Pharma Co. Ltd. | Method for producing glufosinate P free acid |
| CN103396352B (zh) * | 2013-08-07 | 2015-04-08 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 赛洛多辛的制备方法 |
| CN104974073B (zh) * | 2014-04-10 | 2017-11-03 | 江苏和成新材料有限公司 | 一种制备西洛多辛中间体的方法 |
| CN114456078B (zh) * | 2022-01-19 | 2022-09-16 | 汉瑞药业(荆门)有限公司 | 一种(r)-n-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺的制备方法 |
| CN114751852B (zh) * | 2022-05-23 | 2023-09-15 | 山西库邦生物医药科技有限公司 | 一种西咯多辛关键中间体的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6327471A (ja) * | 1986-07-21 | 1988-02-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 光学活性なベンゼンスルホンアミド誘導体の製造法 |
| JPH09157228A (ja) * | 1995-12-06 | 1997-06-17 | Kagaku Gijutsu Shinko Jigyodan | 光学活性アミン類の製造方法 |
| WO2002010101A1 (fr) * | 2000-08-01 | 2002-02-07 | Shionogi & Co., Ltd. | Procede de production d'un alcool en presence d'un complexe de metaux de transition contenant un compose amide en tant que liant |
| JP2004504371A (ja) * | 2000-07-24 | 2004-02-12 | カイロテック・テクノロジー・リミテッド | ルテニウム錯体および不斉水素化におけるその使用 |
| JP2004537588A (ja) * | 2001-08-09 | 2004-12-16 | デグサ アクチエンゲゼルシャフト | 移動水素化条件下でのカルボニル化合物の還元アミノ化による、アミンの製造方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6184381B1 (en) | 1995-12-06 | 2001-02-06 | Japan Science & Technology Corp. | Process for preparing optically active compounds |
| CZ2003111A3 (en) * | 2003-01-14 | 2004-08-18 | Farmakźáa@Ás | Enantioselective reduction process of 5-[3-aza-5-(2-ethoxyphenoxy)-2-methylpent-2-enyl]-2-methoxybenzenesulfonamide using chiral acyloxyborohydrides |
-
2008
- 2008-06-30 JP JP2009521619A patent/JP5208934B2/ja active Active
- 2008-06-30 WO PCT/JP2008/061809 patent/WO2009005024A1/ja active Application Filing
- 2008-06-30 EP EP08790722A patent/EP2172443B1/en active Active
- 2008-06-30 US US12/452,402 patent/US8222452B2/en active Active
-
2010
- 2010-04-16 HK HK10103737.0A patent/HK1136274A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6327471A (ja) * | 1986-07-21 | 1988-02-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 光学活性なベンゼンスルホンアミド誘導体の製造法 |
| JPH09157228A (ja) * | 1995-12-06 | 1997-06-17 | Kagaku Gijutsu Shinko Jigyodan | 光学活性アミン類の製造方法 |
| JP2004504371A (ja) * | 2000-07-24 | 2004-02-12 | カイロテック・テクノロジー・リミテッド | ルテニウム錯体および不斉水素化におけるその使用 |
| WO2002010101A1 (fr) * | 2000-08-01 | 2002-02-07 | Shionogi & Co., Ltd. | Procede de production d'un alcool en presence d'un complexe de metaux de transition contenant un compose amide en tant que liant |
| JP2004537588A (ja) * | 2001-08-09 | 2004-12-16 | デグサ アクチエンゲゼルシャフト | 移動水素化条件下でのカルボニル化合物の還元アミノ化による、アミンの製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2172443A1 (en) | 2010-04-07 |
| US8222452B2 (en) | 2012-07-17 |
| HK1136274A1 (en) | 2010-06-25 |
| JPWO2009005024A1 (ja) | 2010-08-26 |
| EP2172443B1 (en) | 2013-03-27 |
| US20100160636A1 (en) | 2010-06-24 |
| EP2172443A4 (en) | 2011-08-17 |
| WO2009005024A1 (ja) | 2009-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5208934B2 (ja) | 光学活性アミンの製造方法 | |
| Brenner et al. | Enantioselective preparation of γ‐amino acids and γ‐lactams from nitro olefins and carboxylic acids, with the valine‐derived 4‐Isopropyl‐5, 5‐diphenyl‐1, 3‐oxazolidin‐2‐one as an auxiliary | |
| JP6917949B2 (ja) | トファシチニブの調製のための有用な中間体であるキラル３−アミノ−ピペリジンの調製のための改良された方法 | |
| CA2894826C (en) | Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide | |
| JP2009096791A (ja) | アミノ酸の製造方法 | |
| JP2006500407A (ja) | チュブリン阻害剤の合成に有用な中間体の合成方法 | |
| CA2767893A1 (fr) | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| CN109456253B (zh) | 一种手性诱导合成(s)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的方法 | |
| WO2008135386A1 (fr) | Ligands chiraux de type carbenes n-heterocycliques pour la catalyse asymetrique | |
| KR20010113643A (ko) | 키랄 아미노산의 신규한 제조 방법 | |
| WO2006004093A1 (ja) | 光学活性フェニルプロピルアミン誘導体の製法 | |
| KR20040098637A (ko) | (ｒ)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 및 그 중간체의제조 방법 | |
| JP4211484B2 (ja) | 光学活性ナフチルアルコール類、その製造方法およびその中間体 | |
| US20070238778A1 (en) | Method for producing enantiomeric form of 2,3-diaminopropionic acid derivatives | |
| CA3077088A1 (en) | Process for preparing spiro derivatives | |
| EP3768659B1 (en) | An improved asymmetric synthesis of alpha-(diarylmethyl) alkyl amines | |
| JPWO2012157504A1 (ja) | β−ラクタム化合物およびその製造方法 | |
| CN101671357A (zh) | 一种(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物及其制备和应用 | |
| RU2414464C9 (ru) | Способ получения n-[3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропил]-3,4-дигидро-2н-1,5-бензоксатиепин-3-амина | |
| JP4212351B2 (ja) | 光学活性１，２−ジアミン誘導体および光学活性イミダゾリジノン誘導体の製造法 | |
| ZA200603356B (en) | Resolution of 3-amino alkylnitriles | |
| US7612239B2 (en) | Method for asymmetric alkynylation of alpha-imino esters | |
| US8507715B2 (en) | Method for producing β-aminocarbonyl compound | |
| KR101446017B1 (ko) | 고 입체순도를 갖는 4-알킬-5-아릴 5-원고리 설파미데이트의 제조방법 | |
| JP3778843B2 (ja) | 光学活性アミン誘導体および合成法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101222 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130219 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130220 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160301 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5208934 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |