KR20010113643A - 키랄 아미노산의 신규한 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 II의 라세미 히단토인을 거울상 분할제와 접촉시키는 것으로 이루어진 것을 특징으로 하는 화학식 I의 키랄 아미노산의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
[화학식 II]
상기 화학식에서, R1및 R2는 명세서에서 정의된 바와 같다.
Description
예를 들면 프랑스 특허 출원 제98/06339호에 기재된 바와 같은 종래의 문헌에는 주로 액상 크로마토그래피, 알칼로이드에 의한 분해, 또는 효소법에 의해 라세미 혼합물의 분해 방법을 기초로 한 키랄 아미노산의 제조 방법이 다수 공지되어 있다.
이러한 각종의 분해 방법은 산업상 이용이 곤란한 방법으로서 상당한 비용 상승을 초래하는 단점을 지닌다. 사실상, 이와 같이 사용된 방법은 비용이 많이 소요된다.
키랄 아미노산 제조의 산업적 방법 (여기서, 산업적 방법이라는 것은 실험실에서의 제조가 아닌 산업적 규모의 모든 제조 방법을 일컬음)은 거울상 선택성 합성, 즉 목적하는 거울상 이성체만을 생성하여 거울상 이성체를 고순도로 생성하여야만 한다.
히단토인으로부터의 아미노산의 제조 방법은 예를 들면 JP 제60224661호 및JP 제62103049호에 공지되어 있다. 이러한 방법은 라세미 아미노산을 생성한다.
그 반면에, EP 특허 공개 공보 제739978호는 라세미 히단토인으로부터 순수한 광학 아미노산의 제조 방법에 대해 기재되어 있다.
이러한 유형의 제법은 효소 반응을 실시하며 다수의 단계를 포함하는 단점을 갖는다. 이는 산업적 공정의 복잡성, 얻은 생성물의 수율 및 제조 비용과 관련되어 있다.
본 발명의 제1의 목적은 전술한 단점을 포함하지 않는, 라세미 히단토인으로부터의 키랄 아미노산의 제조 방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 제2의 목적은 라세미 히단토인으로부터의 거의 순수한 아미노산 거울상 이성체의 제조 방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 제3의 목적은 중간체 키랄 히단토인을 분리하지 않으면서 단일의 단계 ["원 포트 반응(one-pot reaction)"]만을 포함하는, 라세미 히단토인으로부터의 거의 순수한 아미노산 거울상 이성체의 제조 방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 제4의 목적은 라세미 히단토인으로부터의 거의 순수한 아미노산 거울상 이성체를 고수율로 제조하는 방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 제5의 목적은 산업적 규모로 수행이 가능하고 비용이 비교적 저렴한, 라세미 히단토인으로부터의 거의 순수한 아미노산 거울상 이성체의 제조 방법을 제공하고자 하는 것이다.
이러한 목적들은 이하에서 설명되는 본 발명의 방법에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 달성될 수 있음이 명백하다
발명의 간단한 설명
본 발명은 하기 화학식 II의 라세미 히단토인과 거울상 이성체 분할제와 접촉시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 I의 키랄 아미노산의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
ㆍ R1및 R2는 서로 상이하며, 이들은
- 직쇄형 또는 분지쇄형의 C1-C6알킬 또는 할로알킬 라디칼,
- 직쇄형 또는 분지쇄형의 C2-C6알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알킬설포닐알킬, 모노알킬아미노알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼,
- 직쇄형 또는 분지쇄형의 C3-C7디알킬아미노알킬 또는 시클로알킬 라디칼,
- 하기의 R6로부터 선택된 1∼3 개의 기로 임의로 치환된, 아릴 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 메틸렌디옥시페닐 라디칼 및
- 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴티오알킬 또는 아릴설포닐알킬 라디칼 (여기서, 아릴 및 알킬은 상기에서 정의된 바와 같음)로부터 선택되거나 또는,
ㆍ R1및 R2는, 이들이 고리상에 존재하는 탄소와 함께, 5∼7 종의 원자를 포함하는 탄소환 또는 복소환을 형성할 수 있으며, 여기서, 이 고리는 페닐과 함께 융합될 수 있으며, 하기 R6로부터 선택된 1∼3 종의 기로 임의로 치환되고,
ㆍ R6는
- 할로겐 원자,
- C1-C6의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오 또는 알킬설포닐 라디칼,
- C3-C6의 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알케닐티오, 알키닐티오 라디칼,
- 니트로 또는 시아노기,
- C1-C6의 알킬 또는 아실 라디칼 또는 C2-C6알콕시카르보닐 라디칼로 임의로 단일 치환 또는 이중 치환된 아미노 라디칼 및
- 페닐, 펜옥시 또는 피리딜옥시 라디칼 (여기서, 이 라디칼들은 1∼3개의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 동일하거나 또는 상이하고, 하기 R7으로부터 선택됨)으로부터 선택된 라디칼이며,
ㆍ R7은
- 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 할로겐 원자,
- 직쇄형 또는 분지쇄형의 C1-C6알킬 라디칼,
- 직쇄형 또는 분지쇄형의 C1-C6알콕시 또는 알킬티오 라디칼,
- 직쇄형 또는 분지쇄형의 C1-C6할로알콕시 또는 할로알킬티오 라디칼,
- 니트릴 라디칼 및
- 니트로 라디칼로부터 선택된 라디칼이다.
이와 같이 하여 얻은 키랄 아미노산은 특히 의약 또는 농업 분야에 유용한 키랄 활성 물질의 생성에서의 합성 중간체로서 작용할 수 있다. 예를 들면, 이와 같은 키랄 아미노산은 특허 EP-A-629616에 기재된 특정의 2-이미다졸린-5-온 및 2-이미다졸린-5-티온 살진균제의 제조에서 중간체로서 사용될 수 있다.
본 발명은 라세미 히단토인으로부터의 키랄 아미노산의 제조 방법 및 유기 키랄 화합물의 합성 중간체로서의 키랄 아미노산의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 키랄 아미노산의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
상기 화학식에서,
ㆍ R1및 R2는 서로 상이하며, 이들은
- 직쇄형 또는 분지쇄형의 C1-C6알킬 또는 할로알킬 라디칼,
- 직쇄형 또는 분지쇄형의 C2-C6알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알킬설포닐알킬, 모노알킬아미노알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼,
- 직쇄형 또는 분지쇄형의 C3-C7디알킬아미노알킬 또는 시클로알킬 라디칼,
- 하기의 R6로부터 선택된 1∼3 개의 기로 임의로 치환된, 아릴 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 메틸렌디옥시페닐 라디칼 및
- 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴티오알킬 또는 아릴설포닐알킬 라디칼 (여기서, 아릴 및 알킬은 상기에서 정의된 바와 같음)로부터 선택되거나 또는,
ㆍ R1및 R2는, 이들이 고리상에 존재하는 탄소와 함께, 5∼7 종의 원자를 포함하는 탄소환 또는 복소환을 형성할 수 있으며, 여기서, 이 고리는 페닐과 함께융합될 수 있으며, 하기 R6로부터 선택된 1∼3 종의 기로 임의로 치환되고,
ㆍ R6는
- 할로겐 원자,
- C1-C6의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오 또는 알킬설포닐 라디칼,
- C3-C6의 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알케닐티오, 알키닐티오 라디칼,
- 니트로 또는 시아노기,
- C1-C6의 알킬 또는 아실 라디칼 또는 C2-C6알콕시카르보닐 라디칼로 임의로 단일 치환 또는 이중 치환된 아미노 라디칼 및
- 페닐, 펜옥시 또는 피리딜옥시 라디칼 (여기서, 이 라디칼들은 1∼3 개의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 동일하거나 또는 상이하고, 하기 R7으로부터 선택됨)으로부터 선택된 라디칼이며,
ㆍ R7은
- 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 할로겐 원자,
- 직쇄형 또는 분지쇄형의 C1-C6알킬 라디칼,
- 직쇄형 또는 분지쇄형의 C1-C6알콕시 또는 알킬티오 라디칼,
- 직쇄형 또는 분지쇄형의 C1-C6할로알콕시 또는 할로알킬티오 라디칼,
- 니트릴 라디칼 및
- 니트로 라디칼로부터 선택된 라디칼이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 의하면, 화학식 I의 키랄 아미노산은
- R1이 상기에서 정의된 바와 같은 1∼3 개의 R6기로 임의로 치환된, 아릴 라디칼이고,
- R2는 직쇄형 또는 분지쇄형의 C1-C6알킬 또는 할로알킬 라디칼이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 의하면, 화학식 I의 아미노산은
-R1이 상기에서 정의된 바와 같은 R6기로 임의로 치환된 페닐 라디칼이고,
- R2는 메틸, 에틸, 직쇄형 또는 분지쇄형의 프로필, 직쇄형 또는 분지쇄형의 부틸, 직쇄형 또는 분지쇄형의 펜틸 및 직쇄형 또는 분지쇄형의 헥실로부터 선택되는 알킬 라디칼인 것이다.
화학식 I에서 비대칭 탄소에 표시한 별표(*)는 아미노산이 키랄이라는 것, 즉 아미노산의 S 또는 R 배열을 갖는다는 것을 나타낸다.
본 발명에 의한 방법으로 키랄 아미노산을 얻을 수 있다, "키랄 아미노산"이라는 것은 S 배열 또는 R 배열인 거의 순수한 거울상 이성체를 의미한다.
"거의 순수한"이라는 것은 해당 거울상 이성체의 거울상 이성체 초과율이80% 보다 많이, 바람직하게는 90% 보다 많이 존재하는 것을 의미한다. 또한, 본 발명에 의한 방법의 특정의 작동 조건은 해당 거울상 이성체 초과율이 100%에 이르게 되며, 이러한 경우, 얻은 거울상 이성체는 순수하며, 나머지 다른 거울상 이성체는 거의 검출되지 않는다.
"거울상 이성체 초과율"이라는 것은 목적하지 않은 거울상 이성체에 대하여 목적하는 거울상 이성체의 초과 비를 의미한다.
이러한 비는 하기의 수학식 중 어느 하나에 의해 계산된다.
상기 수학식에서,
- % e.e.(S)는 S 이성체의 거울상 이성체 초과율이고,
- % e.e.(R)은 R 이성체의 거울상 이성체 초과율이며,
- [S]는 S 이성체의 농도이고,
- [R]는 R 이성체의 농도이다.
본 발명에 의한 방법은 거울상 이성체의 분할제와 하기 화학식 II의 라세미 히단토인을 접촉시키는 것을 특징으로 한다.
[화학식 II]
상기 화학식에서, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
"라세미 히단토인"이라는 것은 광학 활성을 거의 갖지 않는 화학식 II의 히단토인, 즉 어느 한 이성체가 다른 이성체에 대하여 거의 동량으로 존재하는 것을 의미한다.
그러므로, 본 발명의 방법은
(a) 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 라세미 히단토인을 염기성 매질에 용해시키는 단계,
(b) 거울상 이성체 분할제를 첨가하는 단계,
(c) 반응 매질로부터 분할제를 분리하는 단계,
(d) 원하는 키랄 아미노산으로부터 염기성 염을 방출하기 위해, 염기성 매질 중에서 반응 매질을 가수분해시키는 단계로 이루어지며,
단계 (a)와 단계 (b)는 동시에 또는 연속적으로 수행할 수 있다.
상기에서 정의된 단계 (a)∼단계 (d) 각각은 유기 합성 분야의 숙련된 당업자에게 공지된 기법에 해당한다. 이하의 설명에서 상세하게 기재되어 있는 각 단계의 경우, 당업자라면 본 발명의 범위에서 벗어남이 없이 변형예 및/또는 수정예로 응용 가능할 것이다. 그러므로, 이러한 변형예 및/또는 수정예는 본원 발명의 구성부를 이룬다.
단계 (a)∼단계 (d)의 조합은 단일의 단계 ("원-포트 반응")로, 즉 각각의 조작후 얻은 중간체를 분리하지 않으며, 그리고 동일한 반응 장치내에서 수행하는것이 이롭다.
본 발명에 의한 제법은 단일의 단계로 수행되므로 각 공정을 산업상 규모의 수행시 특히 잇점을 제공하게 된다.
본 발명의 제법의 제1의 단계는 소정의 적절한 용매내에서 교반하에, 전술한 바와 같은 화학식 II의 라세미 히다토인, 분할제 및 염기를 혼합하는 것으로 이루어진다. 반응 매질은 반응물이 완전히 용해시키도록 필요에 따라 가열할 수도 있다.
얻은 침전물을 분리하고, 염기성 수용액에 혼합한다.
이와 같이 하여 얻은 용액을 분할제와 분리하기 위해 처리한다. 이러한 분리는 당업자에게 공지된 모든 방법에 의해 수행될 수 있으며, 이러한 분리는 증류, 바람직하게는 감압하에 수행하는 것이 매우 이롭다. 필터내에 포함된 분할제를 분리하기 위해서도 마찬가지로 처리한다.
이를 위해, 분할제는 거의 정량적으로 분리 및 회수되고, 키랄 아미노산 제조의 새로운 사이클에서 추가로 처리하지 않고도 직접 재사용 가능하다.
분할제의 제거후, 히단토인염 용액을 가수분해시킨다. 이러한 조작은 반응 매질을 간단히 가열하여 수행하는 것이 이롭다.
요컨대, 목적하는 키랄 아미노산은, 매질을 중화시킨 후 통상의 방법에 의해 회수한다.
본 발명의 방법에 사용된 분할제는 비대칭 합성 분야에서 숙련된 당업자에게 공지되어 있는 임의의 분할제가 될 수 있다. 이러한 분할제는 해당 반응에 적절한모든 유형의 것이 될 수 있으며, 이의 예로는 이러한 화합물의 광학 활성을 나타내는 우선성 또는 좌선성이라는 용어로 일반적으로 공지되고 명확한 배열을 갖는 키랄 (또는 비대칭) 화합물이다. 이러한 분할제는 예를 들면, 키랄 아민, 예컨대 퀴닌, 신코니딘, 데히드로아비에틸아민, 에페드린, 2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올, α-메틸벤질아민, α-(1-나프틸)에틸아민 또는 2-페닐글리시놀, 및 키랄산, 예컨대 주석산, 디벤조일주석산, 말산, 캄포설폰산, 만델산 또는 펜사이포스(phencyphos) 등과 같은 키랄 분할제로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시태양에 의하면, 본 발명의 방법에 사용된 키랄 분할제는 각각 우선성 또는 좌선성 아미노산을 제조하고자 하는 바에 따라 α-메틸벤질아민 우선성 (+)-α-MBA 또는 α-메틸벤질아민 좌선성 (-)-α-MBA가 될 수 있다. 이와 같은 분할제를 사용하는 것은 예를 들면 특허 WO-A-92/08702 또는 문헌[G. Coquerel et coll.,Chirality, 4, (1992), 400-403]에 기재되어 있다.
놀랍게도, 본 발명에 의한 키랄 아미노산의 제조 방법은 라세미 히단토인의 함량을 기준으로 하여 분할제 1 당량 이하, 예를 들면 0.2∼1 당량을 사용하고, 라세미 히단토인과 분할제의 접촉시 반응 매질내에 염기를 도입하여 수행할 수 있다.
이러한 염기로는 유기 염기 또는 무기 염기 등이 될 수 있다. 본 발명의 방법에 바람직한 무기 염기로는, 수산화물, 예컨대 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등이 있다. 본 발명의 방법에 사용할 수 있는 유기 염기의 예로는 아민, 바람직하게는 3차 아민, 예를 들면 트리에틸아민 등이 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 염기는 반응 매질 중에서 초기에 존재하는 라세미 히단토인의 함량을 기준으로 하여 0.2∼0.8 당량의 함량으로 존재한다.
본 출원에 기재된 방법에 바람직한 염기의 예로는 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등이 있다. 사용되는 염기의 특히 바람직한 예로는 수산화나트륨 등이 있다. 사용된 염기의 함량은 초기의 라세미 히단토인의 함량을 기준으로 하여 염기 0.1∼0.9 당량, 바람직하게는 0.4∼0.6 당량, 예를 들면 0.5 당량이 될 수 있다.
본 발명의 방법의 실시태양에 의하면, 화학식 II의 라세미 히단토인은 액상 상태가 된다. 이러한 용해는 무기 용매, 유기 용매 또는, 유기 용매와 무기 용매의 혼합물내에서 수행된다. 유기 용매의 경우, 양성자성 또는 비양성자성 극성 용매, 예컨대 알콜 또는 케톤, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 디메틸케톤 등이 있다. 무기 용매의 경우, 극성 용매, 예를 들면 물 등이 바람직하다.
본 발명에 의한 방법의 수행의 경우, 히단토인의 용매로서 물을 선택하는 것이 바람직하고, 물/공용매 시스템을 선택하는 것이 더욱 바람직하며, 공용매는 메탄올, 에탄올 또는 아세톤으로부터 선택되는 것이 이롭다.
이러한 용매, 물/공용매 성분의 여러가지 비율은 반응 매질 내의 히단토인의 농도가 5∼30 중량%가 되도록 선택한다.
이를 위해서는, 물/공용매의 함량비는 공용매의 특성에 따라서 90/10∼30/70에서 선택한다.
예를 들면 70/30 비의 물과 에탄올의 혼합물로 이루어진 용매를 사용할 수있다.
라세미 히단토인의 용매의 특성이 특히 중요한데, 사실상, 반응 매질내의 고농도의 히단토인을 생성하는 고 용매화 용량, 이에 따라서 유출 부피의 상당한 한계치 등을 들 수 있다. 여기서 상기 한계치는 산업적 방법의 제조의 경우에 있어서 특히 중요하게 된다.
또한, 히단토인의 용해는 반응 매질의 가열에 의해 촉진될 수 있다. 예를 들면, 반응 매질을 40℃∼80℃, 예컨대 50℃∼60℃의 온도로 가열할 수 있다.
라세미 히단토인의 용해후, 분할제를 반응 매질에 첨가하고, 임의로 가용성이 가장 적은 화합물의 침전이 가능한 온도로 혼합물을 냉각시키고, 얻은 침전물을 분리한다.
또한, 이와 같은 침전물의 수용액에 과량의 염기 수용액을 첨가한다. 사용된 염기는 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또한, 수산화암모늄 등이 있다. 첨가된 과량의 염기는 초기의 라세미 히단토인의 함량을 기준으로 하여 1∼10 당량이 된다.
마지막으로, 거울상 이성체 분할제를 염기성 반응 매질로부터 직접 분리하여 이를 본 발명의 방법에 다시 사용할 수 있다. 이러한 분리는 당업자에게 공지된 모든 방법에 의해 수행된다. 본 발명의 특히 바람직한 실시태양에 의하면, 이러한 분리는 증류에 의해 수행된다.
반응 매질은 분리되지 않은 염, 모든 분할제를 포함하지 않는 키랄 히단토인의 염기성 염 용액을 포함하나, 이는 해당 키랄 아미노산의 염으로 직접 전환시킨다. 이러한 가수분해는 문헌에 공지되어 있는 모든 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 선택된 온도에 따라 수분 내지 20 시간 이상 동안의 반응 기간 동안, 50℃∼250℃, 바람직하게는 100℃∼200℃의 온도로 단순히 가열하여 수행된다.
마지막으로, 얻은 키랄 아미노산은 당 분야에 사용되는 통상의 기법에 의해 반응 매질로부터 분리되는데, 예를 들면, 중화, 세척(들), 재결정화(들), 증류(들), 건조(들) 등에 의해 수행된다. 이러한 기법 중 하나 또는 다수는 각 경우에 대해 적절하며 변형된 반응 조건 및 반응물을 선택할 수 있는, 당업자에게 공지된 작동 조건하에서 동시에 또는 연속적으로 수행할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 얻은, 상기에서 정의된 화학식 I의 키랄 아미노산은 특히 의약 또는 농업 분야에 유용한 키랄 활성 물질의 생성에 있어서 합성 중간체로서 매우 중요한 용도를 갖는 것으로 판명되었다.
예를 들면, 화학식 I의 키랄 아미노산은 하기 화학식 A을 갖는 특허 EP-A-0,629,616호에 기재된 특정의 2-이미다졸린-5-온 및 2-이미다졸린-5-티온 살진균제의 제조에 있어서 중간체로서 유용할 수 있다.
상기 반응식에서, R1및 R2는 화학식 I의 아미노산에 대해 상기에서 정의된 바와 같고,
ㆍ W는 산소 원자, 황 원자 또는 S=O 기이며,
ㆍM은 임의로 할로겐화된 라디칼 CH2, 황 원자 또는 산소 원자이며,
ㆍ p는 0 또는 1의 정수이고,
ㆍ R3는
- p가 0이거나 또는 (M)p가 라디칼 CH2인 경우, 임의로 할로겐화된 C1-C2알킬 라디칼 또는 수소이며,
- (M)p가 산소 원자 또는 황 원자인 경우, 임의로 할로겐화된 C1-C2알킬 라디칼이고,
ㆍ R4는
- 수소 원자 또는
- C1-C6알킬 라디칼 또는
- C2-C6알콕시알킬, 알킬티오알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 티오시아나토알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼 또는
- C3-C6디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐알킬 또는 N-알킬카르바모일알킬 라디칼 또는
- C4-C8N,N-디알킬카르바모일알킬 라디칼,
- 하기 R6로부터 선택된 1∼3 개의 기로 임의로 치환된, 페닐, 나프틸,티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 메틸렌 디옥시페닐을 비롯한 아릴 라디칼,
- 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴티오알킬 또는 아릴설포닐알킬 라디칼 (여기서, 아릴 및 알킬은 상기에서 정의된 바와 같음)이고,
ㆍ R5는
- C1-C6알킬, 할로알킬, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐 라디칼 또는 수소 또는
- C2-C6알콕시알킬, 알킬티오알킬, 아실, 알케닐, 알키닐, 할로아실, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알콕시알킬설포닐, 시아노알킬설포닐 라디칼 또는
- C3-C6알콕시알콕시카르보닐, 알킬티오알콕시카르보닐, 시아노알콕시카르보닐 라디칼 또는
- C3-C6시클로알킬, 알콕시아실, 알킬티오아실, 시아노아실, 알케닐카르보닐, 알키닐카르보닐 라디칼 또는 포르밀 라디칼 또는
- C4-C8시클로알킬카르보닐 라디칼 또는
- 페닐 라디칼; R6로부터의 1∼3 개의 기로 임의로 치환된 아릴카르보닐, 특히 벤조일, 아릴알킬카르보닐, 특히 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐, 티에닐카르보닐, 푸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 푸르푸릴옥시카르보닐, 테트라히드로푸르푸릴옥시카르보닐, 티에닐메톡시카르보닐, 피리딜메톡시카르보닐, 펜옥시카르보닐 또는 페닐티올카르보닐 (여기서 페닐 라디칼은 R6로부터 선택된 1∼3 개의 기로 임의로 치환된 페닐임), 알킬티올카르보닐, 할로알킬티올카르보닐, 알콕시알킬티올카르보닐, 시아노알킬티올카르보닐, 벤질티올카르보닐, 푸르푸릴티올카르보닐, 테트라히드로푸르푸릴티올카르보닐, 티에닐메틸티올카르보닐, 피리딜메틸티올카르보닐 또는 아릴설포닐 또는
- C1-C6알킬 또는 할로알킬기,
- C3-C6시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐기,
- C2-C6알콕시알킬, 알킬티오알킬 또는 시아노알킬기 또는
- 1∼3 개의 R6기로 임의로 치환된 페닐로 임의로 단일 치환 또는 이중 치환된 카르바모일 라디칼,
- C1-C6알킬 또는 할로알킬기,
- C3-C6시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐기,
- C2-C6알콕시알킬, 알킬티오알킬 또는 시아노알킬기 또는
- 1∼3 개의 R6기로 임의로 치환된 페닐로 임의로 단일 치환 또는 이중 치환된 설파모일기,
- C3-C8알킬티오알킬설포닐기 또는 C3-C7시클로알킬설포닐기이며,
ㆍ R4및 R5는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 C1-C3알킬 라디칼로 임의로 치환된, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노기를 형성할 수 있고,
ㆍ R6는
- 할로겐 원자 또는
- C1-C6알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오 또는 알킬설포닐 라디칼 또는
- C3-C6시클로알킬, 할로시클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알케닐티오, 알키닐티오 라디칼 또는
- 니트로 또는 시아노기 또는
- C1-C6알킬 또는 아실 라디칼 또는 C2-C6알콕시카르보닐로 임의로 단일 치환 또는 이중 치환된 아미노 라디칼 또는
- 하기 R7로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1∼3 개의 기로 임의로 치환된, 페닐, 펜옥시 또는 피리딜옥시 라디칼이고,
ㆍ R7는
- 불소, 염소, 브롬, 요오드로부터 선택된 할로겐 원자 또는
- C1-C6알킬 라디칼 또는
- C1-C6알콕시 또는 알킬티오 라디칼 또는
- C1-C6할로알콕시 또는 할로알킬티오 라디칼 또는
- 니트릴 또는 니트로 라디칼이다.
화학식 A의 화합물의 제조 방법은 하기의 반응식 1에 의해 나타낼 수 있다.
상기 반응식에서, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, M, p 및 W는 상기에서 정의된 바와 같으며, R은 라디칼 히드록시, C1-C6알콕시, 벤질옥시, 라디칼 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 라디칼 C1-C6알킬아미노이고, X는 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 할로겐 원자 또는 라디칼 설페이트 또는 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시와 같은 이탈기이다.
상기의 반응식에서,
- 단계 (a)는 본 발명의 방법으로서, 본 명세서의 이하에 예시되어 있고,
- 단계 (b), (c) 및 (d)는 본 명세서에서 참고로 인용하는 특허 WO98/03490호에 기재되어 있으며,
- 단계 (e)는 본 명세서에서 참고로 인용하는 특허 EP-A-0629616호에 기재되어 있다.
화학식 I의 중간체를 통해 화학식 II의 라세미 히단토인으로부터 화학식 A의 화합물의 합성 방법은 신규한 것으로서, 이러한 이유로 인해서 이는 본 발명의 범위에 포함된다.
이하의 실시예는 본 발명의 방법의 목적 및 잇점을 예시하고 보다 잘 이해하도록 하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1
물과 에탄올의 70/30 비로 이루어진 용매내에서, 교반하에 라세미 5-메틸-5-페닐히단토인 15.7 mmol, R-(+)-α-메틸벤질아민 15.7 mmol 및 수산화나트륨 7.85 mmol을 혼합한다.
반응 매질을 1 시간 30 분 동안 50℃에서 가열한 후, 이를 10℃까지 냉각시킨다.
침전물을 여과시킨 후, 이를 물로 세정한다.
소다 (침전물 중량의 0.3 당량)의 존재하에서 침전물을 물에 용해시켰다. 얻은 용액을 R-(+)-α-메틸벤질아민을 정량적으로 회수하기 위해 감압 (400 mbar)하에 공비 증류시켰다.
그리하여 반응 매질을 4 시간 동안 140℃에서 유지하였다.
이를 25℃까지 냉각시킨 후, 33%의 염산 수용액을 사용하여 반응 매질을 산성화시켰다.
그후 얻은 키랄 아미노산의 침전물을 여과하고, 이를 세정(물, 아세톤)한 후, 진공하에 건조시켰다.
초기의 라세미 히단토인에 대하여 수율이 32%이고, 거울상 이성체 초과율이 97%인 우선성 키랄 아미노산을 얻었다.
실시예 2
물과 에탄올의 70/30 비로 이루어진 용매내에서, 교반하에 라세미 5-메틸-5-페닐히단토인, R-(+)-α-메틸벤질아민 (라세미 5-메틸-5-페닐히단토인의 함량에 대하여 0.9 당량) 및 소다 (라세미 5-메틸-5-페닐히단토인의 함량에 대하여 0.5 당량)를 혼합한다.
반응 매질을 30 분 동안 55℃에서 가열한 후, 이를 20℃까지 냉각시킨다.
얻은 침전물을 여과한 후, 이를 물로 세정한다.
얻은 용액으로부터 소다 (침전물 중량의 0.3 당량)의 존재하에서 침전물을 물에 용해시키고, 증류에 의해 R-(+)-α-메틸벤질아민을 분리하였다.
그리하여 반응 매질을 4 시간 동안 160℃에서 유지하였다.
이를 25℃까지 냉각시킨 후, 33%의 염산 수용액을 사용하여 반응 매질을 산성화시켰다.
그후 얻은 키랄 아미노산의 침전물을 여과하고, 이를 세정한 후, 건조시켰다.
초기의 라세미 히단토인에 대하여 수율이 33%이고, 거울상 이성체 초과율이 98%인 S-(+)-메틸페닐글리신을 얻었다.
Claims (15)
- 하기 화학식 I의 키랄 아미노산의 제조 방법으로서, 하기 화학식 II의 라세미 히단토인을 거울상 이성체 분할제와 접촉시키는 것을 특징으로 하는 방법 :[화학식 I][화학식 II]상기 화학식에서,ㆍ R1및 R2는 서로 상이하며, 이들은- 직쇄형 또는 분지쇄형의 C1-C6알킬 또는 할로알킬 라디칼,- 직쇄형 또는 분지쇄형의 C2-C6알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알킬설포닐알킬, 모노알킬아미노알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼,- 직쇄형 또는 분지쇄형의 C3-C7디알킬아미노알킬 또는 시클로알킬 라디칼,- 하기의 R6로부터 선택된 1∼3 개의 기로 임의로 치환된, 아릴 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 메틸렌디옥시페닐 라디칼 및- 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴티오알킬 또는 아릴설포닐알킬 라디칼 (여기서, 아릴 및 알킬은 상기에서 정의된 바와 같음)로부터 선택되거나 또는,ㆍ R1및 R2는, 이들이 고리상에 존재하는 탄소와 함께, 5∼7 종의 원자를 포함하는 탄소환 또는 복소환을 형성할 수 있으며, 여기서, 이 고리는 페닐과 함께 융합될 수 있으며, 하기 R6로부터 선택된 1∼3 종의 기로 임의로 치환되고,ㆍ R6는- 할로겐 원자,- C1-C6의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오 또는 알킬설포닐 라디칼,- C3-C6의 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알케닐티오, 알키닐티오 라디칼,- 니트로 또는 시아노기,- C1-C6의 알킬 또는 아실 라디칼 또는 C2-C6알콕시카르보닐 라디칼로 임의로 단일 치환 또는 이중 치환된 아미노 라디칼 및- 페닐, 펜옥시 또는 피리딜옥시 라디칼 (여기서, 이 라디칼들은 1∼3개의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 동일하거나 또는 상이하고, 하기 R7으로부터 선택됨)으로부터 선택된 라디칼이며,ㆍ R7은- 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 할로겐 원자,- 직쇄형 또는 분지쇄형의 C1-C6알킬 라디칼,- 직쇄형 또는 분지쇄형의 C1-C6알콕시 또는 알킬티오 라디칼,- 직쇄형 또는 분지쇄형의 C1-C6할로알콕시 또는 할로알킬티오 라디칼,- 니트릴 라디칼 및- 니트로 라디칼로부터 선택된 라디칼이다.
- 제 1 항에 있어서,(a) 제1항에 의한 화학식 II의 라세미 히단토인을 염기성 매질에 용해시키는 단계,(b) 거울상 이성체 분할제를 첨가하는 단계,(c) 반응 매질로부터 분할제를 분리하는 단계,(d) 원하는 키랄 아미노산으로부터 염기성 염을 방출하기 위해, 염기성 매질 중에서 반응 매질을 가수분해시키는 단계로 이루어지며,단계 (a)와 단계 (b)는 동시에 또는 연속적으로 수행할 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 사용한 라세미 히단토인의 함량을 기준으로 하여 분할제를 0.2∼1 당량으로 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단일의 단계 ("원 포트 반응")로 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 분할제는 키랄 아민 또는 키랄 산인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 상기 분할제는 R-(+)-α-메틸벤질아민 또는 S-(-)-α-메틸벤질아민인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 사용된 라세미 히단토인의 함량을 기준으로 하여 유기 염기 또는 무기 염기를 0.2∼0.8 당량 사용하고, 바람직하게는 유기 염기 또는 무기 염기를 0.4∼0.6 당량 사용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 II의 히단토인은 물/공용매의 시스템내에서 액상으로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항에 있어서, 상기 공용매는 메탄올, 에탄올 및 아세톤으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 물/공용매의 비는, 5∼30 중량%의 라세미 히단토인 중에서의 반응 매질의 농도를 얻을 수 있도록 하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 물/공용매의 비는 90/10∼30/70인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 분할제는 반응후 분리하며, 키랄 아미노산의 새로운 제조 사이클에서 기타의 추가 처리를 수행하지 않고 직접 재사용할 수 있도록 거의 정량적으로 회수하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 I의 키랄 아미노산은- R1이 제1항에서 정의된 바와 같은 1∼3 개의 R6기로 임의로 치환된, 아릴 라디칼이고,- R2는 직쇄형 또는 분지쇄형의 C1-C6알킬 또는 할로알킬 라디칼인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 화학식 I의 키랄 아미노산은,- R1이 상기에서 정의된 바와 같은 R6기로 임의로 치환된 페닐 라디칼이고,- R2는 메틸, 에틸, 직쇄형 또는 분지쇄형의 프로필, 직쇄형 또는 분지쇄형의 부틸, 직쇄형 또는 분지쇄형의 펜틸 및 직쇄형 또는 분지쇄형의 헥실로부터 선택되는 알킬 라디칼인 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 반응식 1 에 의한 화학식 A의 화합물의 제조 방법으로서, 단계 (a)는 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 하나의 항에서 정의된 화학식 II의 라세미 히단토인을 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 하나의 항에서 정의된 화학식 I의 아미노산으로 전환시키는 공정을 특징으로 하는 방법.[반응식 1]상기 반응식에서, 라디칼 R1및 R2는 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에서 정의된 바와 같고,ㆍ W는 산소 원자, 황 원자 또는 S=O 기이며,ㆍ M은 임의로 할로겐화된 라디칼 CH2, 황 원자 또는 산소 원자이며,ㆍ p는 0 또는 1의 정수이고,ㆍ R3는- p가 0이거나 또는 (M)p가 라디칼 CH2인 경우, 임의로 할로겐화된 C1-C2알킬 라디칼 또는 수소이며,- (M)p가 산소 원자 또는 황 원자인 경우, 임의로 할로겐화된 C1-C2알킬 라디칼이고,ㆍ R4는- 수소 원자 또는- C1-C6알킬 라디칼 또는- C2-C6알콕시알킬, 알킬티오알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 티오시아나토알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼 또는- C3-C6디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐알킬 또는 N-알킬카르바모일알킬 라디칼 또는- C4-C8N,N-디알킬카르바모일알킬 라디칼,- 하기 R6로부터 선택된 1∼3 개의 기로 임의로 치환된, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 메틸렌 디옥시페닐을 비롯한 아릴 라디칼,- 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴티오알킬 또는 아릴설포닐알킬 라디칼 (여기서, 아릴 및 알킬은 상기에서 정의된 바와 같음)이고,ㆍ R5는- C1-C6알킬, 할로알킬, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐 라디칼 또는 수소 또는- C2-C6알콕시알킬, 알킬티오알킬, 아실, 알케닐, 알키닐, 할로아실, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알콕시알킬설포닐, 시아노알킬설포닐 라디칼 또는- C3-C6알콕시알콕시카르보닐, 알킬티오알콕시카르보닐, 시아노알콕시카르보닐 라디칼 또는- C3-C6시클로알킬, 알콕시아실, 알킬티오아실, 시아노아실, 알케닐카르보닐, 알키닐카르보닐 라디칼 또는 포르밀 라디칼 또는- C4-C8시클로알킬카르보닐 라디칼 또는- 페닐 라디칼; R6로부터의 1∼3 개의 기로 임의로 치환된, 아릴카르보닐, 특히 벤조일, 아릴알킬카르보닐, 특히 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐, 티에닐카르보닐, 푸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 푸르푸릴옥시카르보닐, 테트라히드로푸르푸릴옥시카르보닐, 티에닐메톡시카르보닐, 피리딜메톡시카르보닐, 펜옥시카르보닐 또는 페닐티올카르보닐 (여기서 페닐 라디칼은 R6로부터 선택된 1∼3 개의 기로 임의로 치환된 페닐임), 알킬티올카르보닐, 할로알킬티올카르보닐, 알콕시알킬티올카르보닐, 시아노알킬티올카르보닐, 벤질티올카르보닐, 푸르푸릴티올카르보닐, 테트라히드로푸르푸릴티올카르보닐, 티에닐메틸티올카르보닐, 피리딜메틸티올카르보닐 또는 아릴설포닐 또는- C1-C6알킬 또는 할로알킬기,- C3-C6시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐기,- C2-C6알콕시알킬, 알킬티오알킬 또는 시아노알킬기 또는- 1∼3 개의 R6기로 임의로 치환된 페닐로 임의로 단일 치환 또는 이중 치환된 카르바모일 라디칼,- C1-C6알킬 또는 할로알킬기,- C3-C6시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐기,- C2-C6알콕시알킬, 알킬티오알킬 또는 시아노알킬기 또는- 1∼3 개의 R6기로 임의로 치환된 페닐로 임의로 단일 치환 또는 이중 치환된 설파모일기,- C3-C8알킬티오알킬설포닐기 또는 C3-C7시클로알킬설포닐기이며,ㆍ R4및 R5는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 C1-C3알킬 라디칼로 임의로 치환된, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노기를 형성할 수 있고,ㆍ R6는- 할로겐 원자 또는- C1-C6알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오 또는 알킬설포닐 라디칼 또는- C3-C6시클로알킬, 할로시클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알케닐티오, 알키닐티오 라디칼 또는- 니트로 또는 시아노기 또는- C1-C6알킬 또는 아실 라디칼 또는 C2-C6알콕시카르보닐로 임의로 단일 치환 또는 이중 치환된 아미노 라디칼 또는- 하기 R7로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1∼3 개의 기로 임의로 치환된, 페닐, 펜옥시 또는 피리딜옥시 라디칼이고,ㆍ R7는- 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택된 할로겐 원자 또는- C1-C6알킬 라디칼 또는- C1-C6알콕시 또는 알킬티오 라디칼 또는- C1-C6할로알콕시 또는 할로알킬티오 라디칼 또는- 니트릴 또는 니트로 라디칼이며,ㆍ R은 라디칼 히드록시, C1-C6알콕시, 벤질옥시, 라디칼 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 라디칼 C1-C6알킬아미노이고,ㆍ X는 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 할로겐 원자 또는, 라디칼 설페이트 또는 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시와 같은 이탈기이다.
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