CN104016872B - 一种手性α-非天然氨基酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性α-非天然氨基酸的合成方法：以结构如(I)所示的α-氨基酸1,2,3-三氮唑衍生物为原料，在钯催化剂、氧化剂作用下，以芳基碘化物R2-I为芳基化试剂，在有机溶剂中，60～120℃的反应温度下，密闭搅拌反应2h～24h，制得式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物，式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物经水解、酸化反应制得式(III)所示的α-非天然氨基酸。本发明的优势主要体现在：1、以价廉易得的α-天然氨基酸为原料，通过简单反应即可直接获得α-非天然氨基酸。2、所使用的导向基团1,2,3-三氮唑具有合成方便、易于除去且回收再利用的优点。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种手性α-非天然氨基酸的合成方法。
(二)背景技术
氨基酸是一种重要的蛋白质类基因工程药物，在诸如重组细胞因子、重组溶血栓药物、重组血浆蛋白、蛋白质激素、可溶性受体、治疗性抗体、重组药用动植物蛋白等以及预防和治疗用疫苗、核苷药物、小分子多肽药物等生物药物和疫苗方面有重要的应用。另一方面，氨基酸自身也是重要的药物单元，它们是很多市售药物的重要结构单元。世界上著名的一些医药公司，都在研究含有氨基酸骨架的多肽类药物，这些药物多用于抗菌、消炎、抗惊厥、抑制细胞生长和抗肿瘤等方面。
非天然氨基酸作为氨基酸的一部分，已经在蛋白质、核苷和核酸的研究中得到了广泛应用：将非天然氨基酸掺入蛋白序列设计合成新型蛋白质对研究天然蛋白质的折叠和功能有重要意义。迄今为止已有超过30种非天然氨基酸被人工插入到生物体合成的天然蛋白质中。此外，非天然氨基酸的存在能够限制多肽构象的灵活性、提供具有稳定二级结构的脱氧核糖核酸或核糖核酸分子、增强多肽对酶的稳定性以及提高药代动力学和生物活性。因此，非天然氨基酸的高效合成已成为化学和生物化学领域的重要研究课题。
近年来，导向基团促进的过渡金属催化C-H键活化官能化已逐渐成为制备光学活性非天然氨基酸的一种十分有效的方法。2012年，Daugulis课题组[J.Am.Chem.Soc.2012,124,5278-5281]报导了以喹啉胺酰胺作双导向基团促进的氨基酸衍生物直接β位C-H键活化芳基化反应，以此制备了一系列含芳基的非天然氨基酸。Yu课题组[Science2014,343,1216-1220]报导了以七氟苯酰胺做导向基团促进的天然氨基酸的C-H键活化官能化的方法，这一方法可用于合成复杂的非天然氨基酸。其他课题组包括Shi课题组[Chem.Sci.,2013,4,3906–3911]和Chen课题组[J.Am.Chem.Soc.2013,135,2124-2127]也报导了吡啶酰胺等导向基团促进的天然氨基酸的活化官能化反应。但是这些导向基团都存在着价格昂贵、合成困难等问题(如Daugulis采用的8-氨基喹啉，有机化学试剂供应商Acros的报价是2860元/50克)，因此，设计制备价格低廉、合成方便的新型双导向基团，实现过渡金属催化的天然氨基酸β位C-H键官能化，从而制备α-非天然氨基酸仍具有十分重要的意义。
(三)发明内容
本发明涉及钯催化下利用底物分子结构中存在的1,2,3-三氮唑和酰胺作导向基团，通过对天然氨基酸β位进行C-H键活化芳基化，从而制备α-非天然氨基酸的一种新方法。
本发明采用的技术方案是：
一种手性α-非天然氨基酸的合成方法，所述方法为：
如式(I)所示的α-氨基酸1,2,3-三氮唑衍生物为原料，在钯催化剂、氧化剂的作用下，以芳基碘化物R2-I为芳基化试剂，在有机溶剂中，60～120℃的反应温度下，密闭搅拌反应2h～24h，制得式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物，式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物经水解、酸化反应制得式(III)所示的α-非天然氨基酸；
式(I)、式(II)、或式(III)中：R1为氢、甲基、乙基或苯基；
式(II)、式(III)或芳基碘化物R2-I中：R2为苯基、取代苯基或萘基，所述取代苯基为苯环上有取代基的苯基，所述取代基为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、乙酰基、苯基、三氟甲基、硝基、氰基、酯基等，优选取代基为4-甲基、4-甲氧基、4-乙氧基、4-氟、4-氯、2-溴、4-乙酰基、4-苯基、4-三氟甲基、3-硝基、3-氰基或3-甲酸甲酯基。
进一步，优选R2为苯基、萘基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-乙酰基苯基、4-联苯基、4-三氟甲基苯基、3-硝基苯基、3-氰基苯基或3-甲酸甲酯基-苯基。
所述钯催化剂为下列之一：醋酸钯、三氟醋酸钯、氯化钯；
所述氧化剂为下列之一：醋酸银、碳酸银、六氟铋酸银、硝酸银；
所述有机溶剂为下列之一：六氟异丙醇、二甲苯、叔戊醇、二氯乙烷。
所述式(I)所示的α-氨基酸1,2,3-三氮唑衍生物、芳基碘化物R2-I的物质的量之比为1：1～2；
优选的，所述反应在60～120℃下进行，反应时间2h～24h。
整个反应过程在一个密闭的空气气氛中进行；其中催化剂的剂量可以变化，一般0.01当量～0.1当量即可，但当其低于0.01当量(催化剂与原料α-天然氨基酸三氮唑衍生物的摩尔比)时，反应时间过长，已没有实际的合成意义，优选的，所述催化剂与式(I)所示的α-氨基酸1,2,3-三氮唑衍生物的物质的量之比为0.01～0.1:1。
所述氧化剂与式(I)所示的α-氨基酸1,2,3-三氮唑衍生物的物质的量之比一般为0.5～2：1，优选1.5～2：1。
所述有机溶剂的体积用量通常以式(I)所示的α-氨基酸1,2,3-三氮唑衍生物的物质的量计为3～20mL/mmol，优选5mL/mmol。
本发明所述方法优选按以下步骤进行：
(1)如式(I)所示的α-氨基酸1,2,3-三氮唑衍生物为原料，在钯催化剂、氧化剂的作用下，以芳基碘化物R2-I为芳基化试剂，在有机溶剂中，60～120℃的反应温度下，密闭搅拌反应2h～24h，制得式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物，反应结束后所得反应液a后处理制得式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物；所述式(I)所示的α-氨基酸1,2,3-三氮唑衍生物、芳基碘化物R2-I的物质的量之比为1：1～2；
(2)式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物经水解、酸化反应制得式(III)所示的α-非天然氨基酸；
所述步骤(1)中，所述反应液a后处理方法通常为：反应结束后，反应液a过滤除去固体残渣，滤液减压蒸馏除去溶剂，残余物用柱层析纯化，以体积比1：1的石油醚、乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂，收集洗脱液蒸除溶剂制得式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物。
所述步骤(2)优选按以下步骤进行：式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物用乙醇溶解，然后加入水合肼，加热回流反应2～10h(优选5h)，所得反应液浓缩至原体积的20～40％(优选30％)后，加入稀盐酸调pH值至5.0，过滤，滤饼干燥制得式(III)所示的α-非天然氨基酸。
所述水合肼的用量相对式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物过量即可，一般式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物、水合肼中N2H4·H2O的物质的量之比为1：1～50.
本发明方法中，所采用的原料式(I)所示的α-氨基酸1,2,3-三氮唑衍生物可按照以下方法制得：
(1).N-保护氨基酰氯的制备：在100mL圆底烧瓶中加入邻苯二甲酸酐(式a)20mmol，氨基酸(式b)20mmol，三乙胺2mmol,甲苯50mL，回流反应12h，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，剩余物用甲醇和稀盐酸(1M)重结晶，得到白色固体N-保护氨基酸(式c)；在100mL圆底烧瓶中加入上述所制的N-保护氨基酸10mmol,氯化亚砜30mmol,DMF2滴，甲苯30mL，加热回流3h，减压蒸馏除去溶剂，制得N-保护氨基酰氯(式d)，加入20mL干燥二氯甲烷溶解，得N-保护氨基酰氯的二氯甲烷溶液备用；反应式如下所示：
(2)氨基三氮唑的制备：在氮气保护的100mL三口烧瓶中加入炔丙胺10mmol，溴己烷12mmol，叠氮化钠12mmol，硫酸铜0.50mmol，抗坏血酸钠1mmol，丙酮30mL，水30mL，室温下搅拌反应24h，反应结束后用乙酸乙酯50mL萃取三次，减压蒸馏除去溶剂，残余物用柱层析纯化(硅胶：200-300目；流动相，石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，收集洗脱液，蒸除溶剂得白色固体氨基三氮唑(式e)。反应式如下所示：
(3).α-氨基酸1,2,3-三氮唑衍生物的制备：将步骤(2)制备的氨基三氮唑(式e)10mmol和三乙胺12mmol溶解于30mL干燥二氯甲烷，0℃滴加步骤(1)制备的N-保护氨基酰氯(式d)的二氯甲烷溶液，滴加结束后，室温反应10h，反应结束后加入30mL水萃取两次，减压蒸馏除去二氯甲烷，残余物用柱层析纯化(硅胶：200-300目；流动相，石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，收集洗脱液，蒸除溶剂得白色固体目标产物式(I)所示的α-氨基酸1,2,3-三氮唑衍生物。
上述式(I)所示的α-氨基酸1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法是本领域技术人员公知的制备方法。
本发明的有益效果主要体现在：
1、以价廉易得的α-天然氨基酸为原料，通过简单反应即可直接获得α-非天然氨基酸。
2、所使用的导向基团1,2,3-三氮唑具有合成方便、易于除去且回收再利用的优点。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
(i).N-保护丙氨酸的制备：在100mL圆底烧瓶中加入邻苯二甲酸酐20mmol(2.96g)，丙氨酸20mmol(1.78g)，三乙胺2mmol,甲苯50mL，回流反应12h，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，剩余物用甲醇和稀盐酸(1M)重结晶，得到白色固体目标产物N-保护丙氨酸，收率为98％。在100mL圆底烧瓶中加入上述所制的N-保护丙氨酸10mmol,氯化亚砜30mmol,DMF2滴，甲苯30mL，加热回流3h，减压蒸馏除去溶剂，加入20mL干燥二氯甲烷溶解，得N-保护L-丙氨酰氯的二氯甲烷溶液备用。
(ii)氨基三氮唑的制备：在氮气保护的100mL三口烧瓶中加入炔丙胺10mmol(0.55g)，溴己烷12mmol(1.98g)，叠氮化钠12mmol(0.78g)，硫酸铜0.50mmol(0.08g)，抗坏血酸钠1mmol(0.198g)，丙酮30mL，水30mL，室温下搅拌反应24h，反应结束后用乙酸乙酯50mL萃取三次，减压蒸馏除去溶剂，残余物用柱层析纯化(硅胶：200-300目；流动相，石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，收集洗脱液，蒸除溶剂得白色固体目标产物氨基三氮唑，收率为90％。
(iii).L-丙氨酸1,2,3-三氮唑衍生物的制备：将上述制备的氨基三氮唑10mmol(1.82g)和三乙胺12mmol(1.21g)溶解于30mL干燥二氯甲烷，0℃滴加N-保护L-丙氨酰氯的二氯甲烷溶液，滴加结束后，室温反应10h，反应结束后加入30mL水萃取两次，减压蒸馏除去二氯甲烷，残余物用柱层析纯化(硅胶：200-300目；流动相，石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，收集洗脱液，蒸除溶剂得白色固体目标产物(I-1)，收率为81％。
(1)在30mL的配有磁子搅拌的厚壁耐压瓶管中加入原料(I-1)(即结构式(I)中的R1为氢)1mmol(383mg)，醋酸钯0.10mmol(22.4mg)，醋酸银2mmol(334mg)，碘苯2mmol(408mg)，最后加入溶剂六氟异丙醇5mL,塞好聚四氟塞子，100℃反应5h。反应结束后，过滤除去固体残渣，减压蒸馏除去溶剂，残余物用柱层析纯化(硅胶：200-300目；流动相，石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，收集洗脱液，蒸除溶剂得白色固体目标产物(II-1)(即结构式(II)中的R1为氢，R2为苯基)，收率93％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.88(t,J＝6.8Hz,3H),1.29(s,6H),1.83(t,J＝6.8Hz,2H),3.64(dd,J1＝13.5Hz,J2＝11.0Hz,1H),4.04(dd,J1＝13.5Hz,J2＝4.0Hz,1H),4.22(t,J＝7.5Hz,2H),4.42(d,J＝5.5Hz,2H),5.30(dd,J1＝11.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.17(dd,J1＝7.5Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.29-7.31(m,3H),7.55(t,J＝5.5Hz,2H),7.65(dd,J1＝5.5Hz,J2＝2.0Hz,2H),7.69(dd,J1＝6.5Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.71(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.0Hz,1H)
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(2)在50ml圆底烧瓶中加入步骤(1)中所得的产物(II-1)1mmol(460mg),加入乙醇5mL和水合肼(80wt％)2mL,升温回流5h,旋去三分之二溶剂，加入稀盐酸调pH值至5.0，过滤、滤波干燥得到产物白色固体苯丙氨酸(III-1)(即结构式(III)中的R1为氢，R2为苯基)137mg，收率为83％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CD3OD):δ3.13(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),3.18(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),3.99(t,J＝4.0Hz,1H),7.33(d,J＝3.0Hz,2H),7.38(d,J＝6.0Hz,1H),7.43(d,J＝6.0Hz,2H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CD3OD):δ37.23,56.95,128.42,129.96,130.28,136.35,174.26
实施例2：
(i).N-保护2-甲基-丙氨酸的制备：在100mL圆底烧瓶中加入邻苯二甲酸酐20mmol(2.96g)，2-甲基-丙氨酸20mmol(2.06g)，180℃下回流反应3h，三乙胺2mmol,甲苯50mL，回流反应12h，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，剩余物用甲醇和稀盐酸(1M)重结晶，得到白色固体目标产物N-保护2-甲基-丙氨酸，收率为98％。在100mL圆底烧瓶中加入上述所制的N-保护2-甲基-丙氨酸10mmol,氯化亚砜30mmol,DMF2滴，甲苯30mL，加热回流3h，减压蒸馏除去溶剂，加入20mL干燥二氯甲烷溶解，得N-保护2-甲基-丙氨酰氯的二氯甲烷溶液备用。
(ii).2-甲基-丙氨酸1,2,3-三氮唑衍生物的制备：将实例1制备的氨基三氮唑10mmol(1.82g)和三乙胺12mmol(1.21g)溶解于30mL干燥二氯甲烷，0℃滴加N-保护2-甲基-丙氨酰氯的二氯甲烷溶液，滴加结束后，室温反应10h，反应结束后加入30mL水萃取两次，减压蒸馏除去二氯甲烷，残余物用柱层析纯化(硅胶：200-300目；流动相，石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，收集洗脱液，蒸除溶剂得白色固体目标产物(I-2)，收率为86％。
(1)所用的反应物为原料(I-2)1mmol(即结构式(I)中的R1为甲基)，实验方法和步骤同实施例1，加入二甲苯5.0mL作溶剂，催化剂三氟醋酸钯用量为0.05mmol，六氟铋酸银1.5mmol，对甲基碘苯1.5mmol,反应温度为60℃，反应时间为24h，得到白色固体产物(II-2)(即结构式(II)中的R1为甲基，R2为4-甲基苯基)，收率85％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.87(t,J＝6.8Hz,3H),1.29(s,6H),1.84(t,J＝6.8Hz,2H),2.09(s,3H),2.56(s,3H),3.62(dd,J1＝11.5Hz,J2＝9.0Hz,1H),4.04(dd,J1＝12.5Hz,J2＝4.0Hz,1H),4.32(t,J＝7.5Hz,2H),4.47(d,J＝5.5Hz,2H),7.19(dd,J1＝7.5Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.29-7.32(m,2H),7.55(t,J＝5.5Hz,2H),7.67(dd,J1＝5.5Hz,J2＝2.0Hz,2H),7.69(dd,J1＝6.5Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.72(dd,J1＝6.5Hz,J2＝2.5Hz,1H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CDCl3):δ13.95,21.93,22.41,26.14,28.44,30.79,31.16,31.75,38.56,50.43,54.62,119.28,119,66,122.39,122.82,123.5,129.98,132.45,132.92,134.57,168.18,168.84.
(2)所用的反应物为产物(II-2)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，得到产物白色固体2-甲基-(4-甲基)苯丙氨酸(III-2)(即结构式(III)中的R1为甲基，R2为4-甲基苯基)，收率为83％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CD3OD):δ2.10(s,3H),2.57(s,3H),3.13(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),3.19(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.35(d,J＝3.0Hz,2H),7.39(d,J＝6.0Hz,2H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CD3OD):δ29.32,33.53,37.25,56.94,128.43,129.95,130.26,136.37,174.29
实施例3：
(i).N-保护2-乙基-丙氨酸的制备：在100mL圆底烧瓶中加入邻苯二甲酸酐20mmol(2.96g)，2-乙基-丙氨酸20mmol(2.34g)，三乙胺2mmol,甲苯50mL，回流反应12h，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，剩余物用甲醇和稀盐酸(1M)重结晶，得到白色固体目标产物N-保护2-乙基-丙氨酸，收率为98％。在100mL圆底烧瓶中加入上述所制的N-保护2-乙基-丙氨酸10mmol,氯化亚砜30mmol,DMF2滴，甲苯30mL，加热回流3h，减压蒸馏除去溶剂，加入20mL干燥二氯甲烷溶解，得N-保护2-乙基-丙氨酰氯的二氯甲烷溶液备用。
(ii).2-乙基-丙氨酸1,2,3-三氮唑衍生物的制备：将实例1制备的氨基三氮唑10mmol(1.82g)和三乙胺12mmol(1.21g)溶解于30mL干燥二氯甲烷，0℃滴加N-保护2-乙基-丙氨酰氯的二氯甲烷溶液，滴加结束后，室温反应10h，反应结束后加入30mL水萃取两次，减压蒸馏除去二氯甲烷，残余物用柱层析纯化(硅胶：200-300目；流动相，石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，收集洗脱液，蒸除溶剂得白色固体目标产物(I-3)，收率为80％。
(1)所用的反应物为原料(I-3)(即结构式(I)中的R1为乙基)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，加入二氯乙烷5.0mL作溶剂，催化剂氯化钯用量为0.10mmol，碳酸银0.5mmol，对甲氧基碘苯1.5mmol,反应温度为120℃，反应时间为5h，得到白色固体产物(II-3)(即结构式(II)中的R1为乙基，R2为4-甲氧基苯基)收率87％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.89(t,J＝6.8Hz,3H),0.92(s,3H),1.31(s,6H),1.85(t,J＝6.8Hz,2H),3.68(dd,J1＝12.5Hz,J2＝10.0Hz,1H),3.83(s,3H),4.09(dd,J1＝12.5Hz,J2＝3.0Hz,1H),4.29(t,J＝5.5Hz,2H),4.49(d,J＝7.5Hz,2H),5.37(dd,J1＝11.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.19(dd,J1＝7.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.27-7.31(m,2H),7.57(t,J＝5.0Hz,2H),7.65(dd,J1＝5.5Hz,J2＝2.0Hz,2H),7.67(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.76(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.5Hz,1H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CDCl3):δ7.98,13.74,22.49,26.14,27.59,29.41,30.16,31.33,35.59,50.43,53.42,57.87,118.88,119,76,122.39,123.78,123.96,130.76,134.45,135.47,135.38,167.18,168.84.
(2)所用的反应物为产物(II-3)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，得到产物白色固体2-乙基-(4-甲氧基)苯丙氨酸(III-3)(即结构式(III)中的R1为乙基，R2为4-甲氧基苯基)，收率为85％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CD3OD):δ0.92(s,3H),1.85(t,J＝6.8Hz,2H),3.13(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),3.19(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),3.83(s,3H),7.34(d,J＝3.0Hz,2H),7.37(d,J＝5.0Hz,2H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CD3OD):δ7.98,13.71,29.32,33.56,37.26,59.83,128.49,130.25,136.32,174.23
实施例4：
(i).N-保护2-苯基-丙氨酸的制备：在100mL圆底烧瓶中加入邻苯二甲酸酐20mmol(2.96g)，2-苯基-丙氨酸20mmol(3.30g)，三乙胺2mmol,甲苯50mL，回流反应12h，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，剩余物用甲醇和稀盐酸(1M)重结晶，得到白色固体目标产物N-保护2-苯基-丙氨酸，收率为98％。在100mL圆底烧瓶中加入上述所制的N-保护2-苯基-丙氨酸10mmol,氯化亚砜30mmol,DMF2滴，甲苯30mL，加热回流3h，减压蒸馏除去溶剂，加入20mL干燥二氯甲烷溶解，得N-保护2-苯基-丙氨酰氯的二氯甲烷溶液备用。
(2).2-乙基-丙氨酸1,2,3-三氮唑衍生物的制备：将实例1制备的氨基三氮唑10mmol(1.82g)和三乙胺12mmol(1.21g)溶解于30mL干燥二氯甲烷，0℃滴加N-保护2-苯基-丙氨酰氯的二氯甲烷溶液，滴加结束后，室温反应10h，反应结束后加入30mL水萃取两次，减压蒸馏除去二氯甲烷，残余物用柱层析纯化(硅胶：200-300目；流动相，石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，收集洗脱液，蒸除溶剂得白色固体目标产物(I-3)，收率为80％。
(1)所用的反应物为原料(I-4)(即结构式(I)中的R1为苯基)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，加入叔戊醇5.0mL作溶剂，催化剂氯化钯用量为0.01mmol，醋酸银1.5mmol，间硝基碘苯1.5mmol,反应温度为100℃，反应时间为2h，得到淡黄色固体产物(II-4)(即结构式(II)中的R1为苯基，R2为3-硝基苯基)收率87％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.87(t,J＝6.8Hz,3H),1.30(s,6H),1.87(t,J＝6.8Hz,2H),3.66(dd,J1＝13.5Hz,J2＝11.0Hz,1H),4.02(dd,J1＝13.5Hz,J2＝4.0Hz,1H),4.24(t,J＝7.5Hz,2H),4.38(d,J＝5.5Hz,2H),5.32(dd,J1＝11.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.19(dd,J1＝7.5Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.27-7.31(m,5H),7.58(t,J＝5.5Hz,3H),7.62(dd,J1＝5.5Hz,J2＝2.0Hz,3H),7.65(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.74(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.0Hz,1H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CDCl3):δ13.94,22.41,26.14,27.39,29.16,31.15,35.56,50.43,53.62,119.08,119.10,119,26,119.35,122.31,122.54,123.12,123.65,123.89,129.76,131.45,131.76,132.15,132.42,134.48,167.18,168.04.
(2)所用的反应物为产物(II-4)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，得到产物白色固体2-苯基-(3-硝基)苯丙氨酸(III-4)(即结构式(III)中的R1为苯基，R2为3-硝基苯基)，收率为84％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CD3OD):δ3.66(dd,J1＝10.5Hz,J2＝7.0Hz,1H),4.02(dd,J1＝10.5Hz,J2＝5.0Hz,1H),7.19(dd,J1＝7.5Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.34(d,J＝3.0Hz,2H),7.37(d,J＝5.0Hz,2H),7.58(t,J＝5.5Hz,3H),7.62(dd,J1＝5.5Hz,J2＝2.0Hz,1H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CD3OD):δ59.8,128.4,119.10,119,26,119.35,122.31,122.54,123.12,123.89,129.76,131.45,130.2,136.3,174.2
实施例5：
(1)所用的反应物为原料I-1(即结构式(I)中的R1为氢)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，加入叔戊醇5.0mL作溶剂，催化剂醋酸钯用量为0.05mmol，碳酸银1.5mmol，对氯碘苯2mmol,反应温度为80℃，反应时间为2h，得到白色固体产物(II-5)(即结构式(II)中的R1为氢，R2为4-氯苯基)收率80％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.89(t,J＝7.5Hz,3H),1.28(s,6H),1.84(t,J＝7.0Hz,2H),3.66(dd,J1＝13.5Hz,J2＝10.0Hz,1H),4.07(dd,J1＝12.5Hz,J2＝4.0Hz,1H),4.27(t,J＝6.5Hz,2H),4.47(d,J＝5.5Hz,2H),5.32(dd,J1＝11.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.16(dd,J1＝6.5Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.27-7.31(m,2H),7.57(t,J＝5.0Hz,2H),7.66(dd,J1＝5.0Hz,J2＝3.0Hz,2H),7.68(dd,J1＝5.5Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.72(dd,J1＝5.5Hz,J2＝2.5Hz,1H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CDCl3):δ13.94,22.41,26.14,28.39,30.16,31.15,35.56,50.43,53.62,119.08,119,26,122.31,123.65,131.45,123.76,130.23,131.45,132.42,134.48,167.18,168.04.
(2)所用的反应物为产物(II-5)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，得到产物白色固体对氯苯丙氨酸(III-5)(即结构式(III)中的R1为氢，R2为4-氯苯基)，收率为87％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CD3OD):δ3.14(dd,J1＝7.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),3.18(dd,J1＝7.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),3.96(t,J＝4.0Hz,1H),7.32(d,J＝4.0Hz,2H),7.39(d,J＝6.0Hz,2H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CD3OD):δ37.54,56.86,126.46,129.94,130.22,138.31,174.20
实施例6：
(1)所用的反应物为原料(I-1)(即结构式(I)中的R1为氢)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，加入二氯乙烷5.0mL作溶剂，催化剂三氟醋酸钯用量为0.02mmol，硝酸银1.5mmol，对三氟甲基碘苯2mmol,反应温度为120℃，反应时间为24h，得到白色固体产物(II-6)(即结构式(II)中的R1为氢，R2为4-三氟甲基苯基)收率78％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.89(t,J＝7.0Hz,3H),1.28(s,6H),1.84(t,J＝7.0Hz,2H),3.67(dd,J1＝12.5Hz,J2＝9.0Hz,1H),4.07(dd,J1＝9.5Hz,J2＝4.0Hz,1H),4.29(t,J＝5.5Hz,2H),4.48(d,J＝4.5Hz,2H),5.32(dd,J1＝9.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.15(dd,J1＝7.5Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.29-7.33(m,2H),7.57(t,J＝4.5Hz,2H),7.67(dd,J1＝5.5Hz,J2＝2.0Hz,2H),7.68(dd,J1＝6.5Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.71(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.0Hz,1H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CDCl3):δ13.96,22.43,26.24,28.43,30.26,31.18,35.76,50.47,53.81,119.24,119,38,122.36,123.24,123.78,130.52,131.57,132.56,134.54,167.26,168.47.
(2)所用的反应物为产物(II-6)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，得到产物白色固体对三氟甲基苯丙氨酸(III-6)(即结构式(III)中的R1为氢，R2为4-三氟甲基苯基)，收率为87％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CD3OD):δ3.13(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),3.18(dd,dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),3.99(t,J＝4.0Hz,1H),7.33(d,J＝3.0Hz,2H),7.43(d,J＝6.0Hz,2H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CD3OD):δ37.21,56.93,124.12,128.46,129.98,130.27,136.39,174.23
实施例7：
(1)所用的反应物为原料(I-1)(即结构式(I)中的R1为氢)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，加入二甲苯5.0mL作溶剂，催化剂醋酸钯用量为0.01mmol，硝酸银2mmol，对乙酰基碘苯1mmol,反应温度为100℃，反应时间为5h，得到白色固体产物(II-7)(即结构式(II)中的R1为氢，R2为4-乙酰基苯基)收率85％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.89(t,J＝7.5Hz,3H),1.29(s,6H),1.83(s,2H),2.70(s,3H)3.67(dd,J1＝11.5Hz,J2＝8.0Hz,1H),4.09(dd,J1＝11.5Hz,J2＝8.0Hz,1H),4.27(t,J＝5.5Hz,2H),4.49(d,J＝7.5Hz,2H),5.34(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.17(dd,J1＝5.5Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.27-7.32(m,3H),7.58(t,J＝7.5Hz,2H),7.67(dd,J1＝7.5Hz,J2＝2.0Hz,2H),7.71(dd,J1＝7.5Hz,J2＝3.5Hz,1H),7.75(dd,J1＝7.5Hz,J2＝3.5Hz,1H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CDCl3):δ13.48,22.56,26.09,27.02,29.65,30.36,31.23,35.36,50.58,53.89,119.32,119,43,122.43,123.58,123.89,124.31,131.23,132.65,134.34,167.87,168.53,192.12.
(2)所用的反应物为产物(II-7)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，得到产物白色固体对乙酰基苯丙氨酸(III-7)(即结构式(III)中的R1为氢，R2为4-乙酰基苯基)，收率为83％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CD3OD):δ2.50(s,3H),3.10(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),3.19(dd,dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),3.95(t,J＝4.0Hz,1H),7.33(d,J＝3.0Hz,2H),7.43(d,J＝6.0Hz,2H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CD3OD):δ26.65,37.32,56.94,125.15,128.52,129.75,131.28,136.39,174.24,197.07
实施例8：
(1)所用的反应物为原料(I-1)(即结构式(I)中的R1为氢)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，加入六氟异丙醇5.0mL作溶剂，催化剂醋酸钯用量为0.05mmol，醋酸银1.5mmol，间氰基碘苯1mmol,反应温度为120℃，反应时间为10h，得到淡黄色固体产物(II-8)(即结构式(II)中的R1为氢，R2为3-氰基苯基)收率76％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.87(t,J＝7.0Hz,3H),1.29(s,6H),1.83(s,2H),3.66(dd,J1＝9.5Hz,J2＝6.0Hz,1H),4.08(dd,J1＝10.5Hz,J2＝4.0Hz,1H),4.26(t,J＝5.5Hz,2H),4.34(d,J＝5.5Hz,2H),5.36(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.17(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.27-7.32(m,3H),7.53(t,J＝4.5Hz,2H),7.56(dd,J1＝6.5Hz,J2＝3.0Hz,2H),7.67(dd,J1＝7.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.70(dd,J1＝7.0Hz,J2＝2.0Hz,1H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CDCl3):δ13.96,22.52,26.41,28.45,30.42,31.21,36.16,52.13,54.62,119.08,119.45,119.23,120.32,123.45,123.12,124.34,132.01,132.87,134.98,167.88,168.87.
(2)所用的反应物为产物(II-8)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，得到产物白色固体间氰基苯丙氨酸(III-8)(即结构式(III)中的R1为氢，R2为3-氰基苯基)，收率为82％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CD3OD):δ3.15(dd,J1＝7.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),3.19(dd,J1＝7.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),3.96(t,J＝4.0Hz,1H),7.32(d,J＝4.0Hz,2H),7.39(d,J＝6.0Hz,1H),7.41(d,J＝4.0Hz,1H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CD3OD):δ37.52,56.84,116.41,118.66,129.97,130.29,132.54,133.65,138.37,174.25
实施例9：
(1)所用的反应物为原料(I-1)(即结构式(I)中的R1为氢)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，加入六氟异丙醇5.0mL作溶剂，催化剂醋酸钯用量为0.05mmol，醋酸银1.5mmol，对氟碘苯2mmol,反应温度为100℃，反应时间为12h，得到淡黄色固体产物(II-9)(即结构式(II)中的R1为氢，R2为4-氟苯基)收率70％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.88(t,J＝6.8Hz,3H),1.29(s,6H),1.83(t,J＝6.8Hz,2H),3.64(dd,J1＝13.5Hz,J2＝11.0Hz,1H),4.04(dd,J1＝13.5Hz,J2＝4.0Hz,1H),4.22(t,J＝7.5Hz,2H),4.42(d,J＝5.5Hz,2H),5.30(dd,J1＝11.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.17(dd,J1＝7.5Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.29-7.31(m,3H),7.55(t,J＝5.5Hz,2H),7.65(dd,J1＝5.5Hz,J2＝2.0Hz,2H),7.69(dd,J1＝6.5Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.71(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.0Hz,1H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CDCl3):δ13.94,22.41,26.14,28.39,30.16,31.15,35.56,50.43,53.62,119.08,119,26,122.31,123.65,123.76,129.76,131.45,132.42,134.48,167.18,168.04.
(2)所用的反应物为产物(II-9)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，得到产物白色固体对氟苯丙氨酸(III-9)(即结构式(III)中的R1为氢，R2为4-氟苯基)，收率为86％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CD3OD):δ3.14(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),3.17(dd,J1＝6.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),3.97(t,J＝4.0Hz,1H),7.31(d,J＝4.0Hz,2H),7.39(d,J＝6.0Hz,2H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CD3OD):δ37.52,56.84,126.46,129.97,130.28,138.38,174.28
实施例10：
(2)所用的反应物为原料(I-1)(即结构式(I)中的R1为氢)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，加入六氟异丙醇5.0mL作溶剂，催化剂醋酸钯用量为0.10mmol，醋酸银1.5mmol，邻溴碘苯2mmol,反应温度为100℃，反应时间为5h，得到白色固体产物(II-10)(即结构式(II)中的R1为氢，R2为2-溴苯基)收率85％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.89(t,J＝6.8Hz,3H),1.30(s,6H),1.83(s,2H),3.59(dd,J1＝12.5Hz,J2＝5.0Hz,1H),4.04(dd,J1＝12.5Hz,J2＝5.0Hz,1H),4.28(t,J＝5.5Hz,2H),4.47(d,J＝4.5Hz,2H),5.33(dd,J1＝9.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.19(dd,J1＝5.5Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.27-7.31(m,2H),7.57(t,J＝3.5Hz,2H),7.68(dd,J1＝3.5Hz,J2＝1.0Hz,2H),7.69(dd,J1＝5.5Hz,J2＝1.5Hz,1H),7.71(dd,J1＝5.5Hz,J2＝1.5Hz,1H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CDCl3):δ13.94,22.56,26.45,28.54,30.43,31.32,35.67,50.65,53.76,119.31,119,76,122.21,123.35,123.88,128.16,131.02,132.23,133.19,167.23,169.24.
(2)所用的反应物为产物(II-10)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，得到产物白色固体邻溴苯丙氨酸(III-10)(即结构式(III)中的R1为氢，R2为2-溴苯基)，收率为86％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CD3OD):δ3.13(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),3.18(dd,J1＝6.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),3.99(t,J＝4.0Hz,1H),7.31(d,J＝4.0Hz,2H),7.39(d,J＝6.0Hz,1H),7.41(t,J＝4.0Hz,1H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CD3OD):δ37.54,56.28,116.24,118.46,129.29,130.52,132.35,133.56,174.12
实施例11：
(1)所用的反应物为原料(I-1)(即结构式(I)中的R1为氢)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，加入叔戊醇5.0mL作溶剂，催化剂三氟醋酸钯用量为0.10mmol，碳酸银1mmol，1-碘代萘2mmol,反应温度为120℃，反应时间为24h，得到白色固体产物(II-11)(即结构式(II)中的R1为氢，R2为萘基)收率76％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.89(t,J＝5.0Hz,3H),1.31(s,6H),1.87(t,J＝6.0Hz,2H),3.67(dd,J1＝12.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),4.09(dd,J1＝12.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),4.29(t,J＝5.0Hz,2H),4.48(d,J＝5.0Hz,2H),5.35(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.19(dd,J1＝5.5Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.27-7.35(m,2H),7.55(t,J＝5.0Hz,2H),7.62(dd,J1＝5.5Hz,J2＝2.5Hz,2H),7.66(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.71(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),8.01(s,1H),8.05(d,J＝5H,1H),8.12(s,1H).
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CDCl3):δ13.94,22.41,26.14,28.39,30.16,31.15,35.56,50.43,53.62,119.08,119,26,120.87,121.45,122.31,123.65,123.76,125.98,127.45,129.76,131.45,132.42,134.48,167.18,168.04.
(2)所用的反应物为产物(II-11)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，得到产物白色固体萘丙氨酸(III-11)(即结构式(III)中的R1为氢，R2为萘基)，收率为83％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CD3OD):δ3.13(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),3.18(dd,J1＝6.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),3.99(t,J＝4.0Hz,1H),7.31(d,J＝4.0Hz,2H),7.39(d,J＝6.0Hz,1H),7.41(t,J＝4.0Hz,1H),7.55(t,J＝5.0Hz,2H),7.62(dd,J1＝5.5Hz,J2＝2.5Hz,1H).
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CD3OD):δ37.51,56.82,116.42,118.62,120.87,122.31,125.98,127.45,129.29,130.32,132.35,133.64,174.23
实施例12：
(1)所用的反应物为原料(I-1)(即结构式(I)中的R1为氢)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，加入二甲苯5.0mL作溶剂，催化剂醋酸钯用量为0.05mmol，醋酸银1.5mmol，对苯基碘苯2mmol,反应温度为120℃，反应时间为2h，得到白色固体产物(II-12)(即结构式(II)中的R1为氢，R2为4-联苯基)收率86％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.87(t,J＝6.8Hz,3H),1.30(s,6H),1.85(t,s,2H),3.67(dd,J1＝10.0Hz,J2＝7.0Hz,1H),4.04(dd,J1＝10.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),4.32(t,J＝5.5Hz,2H),4.48(d,J＝3.5Hz,2H),5.36(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.13(dd,J1＝7.5Hz,J2＝3.0Hz,2H),7.27-7.38(m,4H),7.55(t,J＝5.0Hz,2H),7.61(dd,J1＝5.0Hz,J2＝2.0Hz,2H),7.70(dd,J1＝6.5Hz,J2＝2.5Hz,2H),7.74(dd,J1＝6.5Hz,J2＝2.5Hz,2H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CDCl3):δ13.94,22.41,26.14,28.39,30.16,31.15,35.56,50.43,53.62,119.08,119.15,119.22,119,29,122.31,122.53,123.42,123.65,123.76,123.96,129.76,131.45,132.42,134.48,167.18,168.04.
(2)所用的反应物为产物(II-12)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，得到产物白色固体4-苯基苯丙氨酸(III-12)(即结构式(III)中的R1为氢，R2为4-联苯基)，收率为83％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CD3OD):δ3.13(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),3.18(dd,J1＝6.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),3.99(t,J＝4.0Hz,1H),7.31(d,J＝4.0Hz,4H),7.39(d,J＝6.0Hz,4H),7.41(t,J＝4.0Hz,1H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CD3OD):δ37.51,56.82,116.42,118.63,120.87,125.98,127.45,129.29,130.32,132.35,174.23
实施例13：
(1)所用的反应物为原料(I-1)(即结构式(I)中的R1为氢)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，加入二氯乙烷5.0mL作溶剂，催化剂三氟醋酸钯用量为0.05mmol，醋酸银2mmol，对乙氧基碘苯2mmol,反应温度为60℃，反应时间为24h，得到白色固体产物(II-13)(即结构式(II)中的R1为氢，R2为4-乙氧基苯基)收率88％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.87(t,J＝7.0Hz,3H),0.93(s,3H),1.29(s,6H),1.84(s,2H),3.69(dd,J1＝9.5Hz,J2＝7.0Hz,1H),4.08(dd,J1＝9.5Hz,J2＝4.5Hz,1H),4.15(s,2H),4.22(t,J＝5.5Hz,2H),4.48(d,J＝5.5Hz,2H),5.39(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.19(dd,J1＝8.5Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.27-7.35(m,2H),7.57(t,J＝6.5Hz,2H),7.67(dd,J1＝5.0Hz,J2＝2.0Hz,2H),7.70(dd,J1＝6.5Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.72(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.0Hz,1H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CDCl3):δ13.94,15.87,22.56,26.45,28.39,30.16,31.55,35.12,50.66,54.12,68.43,119.25,119,66,122.39,123.65,123.88,130.76,131.45,133.12,134.48,167.11,168.24.
(2)所用的反应物为产物(II-13)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，得到产物白色固体4-乙氧基苯丙氨酸(III-13)(即结构式(III)中的R1为氢，R2为4-乙氧基苯基)，收率为88％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CD3OD):δ0.87(t,J＝7.0Hz,3H),1.84(s,2H),3.13(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),3.18(dd,J1＝6.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),3.99(t,J＝4.0Hz,1H),7.31(d,J＝4.0Hz,2H),7.39(d,J＝6.0Hz,2H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CD3OD):δ14.8,37.51,56.82,64.6,120.87,125.98,130.32,132.35,174.23
实施例14：
(1)所用的反应物为原料(I-1)(即结构式(I)中的R1为氢)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，加入六氟异丙醇5.0mL作溶剂，催化剂三氟醋酸钯用量为0.10mmol，六氟铋酸银2mmol，间碘苯甲酸甲酯1mmol,反应温度为100℃，反应时间为24h，得到白色固体产物(II-14)(即结构式(II)中的R1为氢，R2为3-甲酸甲酯基苯基)收率83％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.89(t,J＝6.0Hz,3H),1.29(s,6H),1.89(s,2H),3.55(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),3.92(s,3H),4.07(dd,J1＝12.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),4.28(t,J＝6.0Hz,2H),4.39(d,J＝5.0Hz,2H),5.32(dd,J1＝10.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.12(dd,J1＝5.5Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.27-7.32(m,2H),7.55(t,J＝5.5Hz,2H),7.60(dd,J1＝3.5Hz,J2＝2.0Hz,2H),7.67(dd,J1＝5.5Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.70(dd,J1＝5.5Hz,J2＝2.5Hz,1H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CDCl3):δ13.91,22.56,26.88,28.62,30.45,31.56,35.78,50.27,51.98,53.28,119.89,120,26,122.11,123.605,123.88,129.76,131.98,132.42,134.58,164.33,167.33,168.48
(2)所用的反应物为产物(II-14)1mmol，实验方法和步骤同实施例1，得到产物白色固体3-甲酸甲酯苯丙氨酸(III-14)(即结构式(III)中的R1为氢，R2为3-甲酸甲酯基苯基)，收率为89％。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CD3OD):3.13(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),3.18(dd,J1＝6.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.99(t,J＝4.0Hz,1H),7.31(d,J＝4.0Hz,2H),7.39(d,J＝6.0Hz,1H),7.41(d,J＝5.0Hz,1H)
核磁共振碳谱13CNMR(125MHz,CD3OD):δ37.51,51.52,56.82,120.87,125.98,130.32,131.26,131.98,132.35,157.98,174.23。
Claims (10)
1.一种手性α-非天然氨基酸的合成方法，其特征再于所述方法为：
如式(I)所示的α-氨基酸1,2,3-三氮唑衍生物为原料，在钯催化剂、氧化剂的作用下，以芳基碘化物R2-I为芳基化试剂，在有机溶剂中，60～120℃的反应温度下，密闭搅拌反应2h～24h，制得式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物，式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物经水解、酸化反应制得式(III)所示的α-非天然氨基酸；
式(I)、式(II)、或式(III)中：R1为氢、甲基、乙基或苯基；
式(II)、式(III)或芳基碘化物R2-I中：R2为苯基、取代苯基或萘基，所述取代苯基为苯环上有取代基的苯基，所述取代基为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、乙酰基、苯基、三氟甲基、硝基、氰基或酯基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述取代苯基上的取代基为4-甲基、4-甲氧基、4-乙氧基、4-氟、4-氯、2-溴、4-乙酰基、4-苯基、4-三氟甲基、3-硝基、3-氰基或3-甲酸甲酯基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述钯催化剂为下列之一：醋酸钯、三氟醋酸钯、氯化钯。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化剂为下列之一：醋酸银、碳酸银、六氟铋酸银、硝酸银。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为下列之一：六氟异丙醇、二甲苯、叔戊醇、二氯乙烷。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述式(I)所示的α-氨基酸1,2,3-三氮唑衍生物、芳基碘化物R2-I的物质的量之比为1∶1～2。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述催化剂与式(I)所示的α-氨基酸1,2,3-三氮唑衍生物的物质的量之比为0.01～0.1:1。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化剂与式(I)所示的α-氨基酸1,2,3-三氮唑衍生物的物质的量之比为0.5～2：1。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法按以下步骤进行：
(1)如式(I)所示的α-氨基酸1,2,3-三氮唑衍生物为原料，在钯催化剂、氧化剂的作用下，以芳基碘化物R2-I为芳基化试剂，在有机溶剂中，60～120℃的反应温度下，密闭搅拌反应2h～24h，制得式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物，反应结束后所得反应液a后处理制得式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物；所述式(I)所示的α-氨基酸1,2,3-三氮唑衍生物、芳基碘化物R2-I的物质的量之比为1∶1～2；
(2)式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物经水解、酸化反应制得式(III)所示的α-非天然氨基酸。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于所述步骤(2)按以下步骤进行：式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物用乙醇溶解，然后加入水合肼，加热回流反应2～10h，所得反应液浓缩至原体积的20～40％后，加入稀盐酸调pH值至5.0，过滤，滤饼干燥制得式(III)所示的α-非天然氨基酸。
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