CN106399412B - 合成d-联苯基丙氨酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种合成D‑联苯基丙氨酸的方法，包括以下步骤：1)反应釜中加入溶剂，在搅拌下，依次加入乙酰氨基丙二酸二乙酯，金属钠和4‑溴甲基联苯，反应后，降温结晶得的缩合物与盐酸在搅拌下进行反应后，降温结晶得到N‑乙酰‑DL‑联苯基丙氨酸；2)将N‑乙酰‑联苯基丙氨酸溶于水，用氨水调节pH到6.5‑8.0，加入催化酶，反应后，离心，水漂洗，干燥后，得到D‑联苯基丙氨酸，其中，所加入的催化酶为L‑氨基酰化酶和L‑丙氨酸消旋酶，催化酶的总加入量为N‑乙酰‑联苯基丙氨酸质量的0.1％‑0.15％；本发明步骤少，反应温和，无高温高压，高环保，收率高等优点。

Description

合成D-联苯基丙氨酸的方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种合成D-联苯基丙氨酸的方法。
背景技术
D-联苯基丙氨酸为白色的结晶性粉末，溶于稀盐酸，不溶于乙醇和醚。是该产物为新型药物LCZ696组分之一的Sacubitril(AHU-377)的关键中间体，现有的工业化的路线是用昂贵的D-酪氨酸为起始原料，能够合成便宜的D-联苯基丙氨酸有很好的市场价值。
1)用D-酪氨酸的路线如下:
2)有报道用联苯甲醛为原料合成酰化氨基酸，但是这样合成收率很低,成本相对高，不利于工业化的生产。
反应式如下：
3)文献报道以联苯苄基卤代烷和乙酰氨基丙二酸酯为起始物料，经缩合、脱羧、酯化、还原、-Boc保护制得联苯丙氨酸衍生物(参见Vamavas Antonio等， European Journalof Medicinal Chemistry 40(2005)563-581)。
反应式如下：
此方法能能够得到混旋的氨基酸，但是普通的化学法未能解决高手性问题。
发明内容
针对上述现有技术存在的不足，本发明提供一种合成D-联苯基丙氨酸的方法，反应步骤少，操作简单，环保性好，收率高。
为解决上述现有技术存在的问题，本发明提供的技术方案为：一种合成D-联苯基丙氨酸的方法，包括如下步骤：
1)反应釜中加入溶剂，在搅拌下，依次加入乙酰氨基丙二酸二乙酯，金属钠和4-溴甲基联苯，反应后，降温结晶得到如式1所示的缩合物。
2)将步骤1)所得的如式1所示的缩合物与盐酸在搅拌下进行反应后，降温结晶得到N-乙酰-DL-联苯基丙氨酸；
3)将N-乙酰-联苯基丙氨酸溶于水，用氨水调节pH到6.5-8.0，加入催化酶，反应后，离心，水漂洗，干燥后，得到D-联苯基丙氨酸，其中，所加入的催化酶为L-氨基酰化酶和L-丙氨酸消旋酶，催化酶的总加入量为N-乙酰-联苯基丙氨酸质量的0.1％-0.15％；
L-氨基酰化酶和L-丙氨酸消旋酶拆分N-乙酰-联苯基丙氨酸时，L-氨基酰化酶先将N-乙酰-联苯基丙氨酸水解为L-联苯基丙氨酸，当L-联苯基丙氨酸充裕时，L-丙氨酸消旋酶将L-联苯基丙氨酸转化为D-联苯基丙氨酸，使传统50％的拆分提高到99.9％的拆分，得到的产品手性纯度高。
优选地，L-氨基酰化酶与L-丙氨酸消旋酶的酶活力比为1:2.1-2.5。
优选地，步骤1)所述的乙酰氨基丙二酸二乙酯和4-溴甲基联苯的摩尔比为1.5-1.6。乙酰氨基丙二酸二乙酯在这个体系不是很稳定，有部分分解，如果按照1:1摩尔反应的话4-溴甲基联苯反应不完，通过实验验证摩尔比定在1.5-1.6之间。
优选地，步骤1)中所述的的金属钠加入量为乙酰氨基丙二酸二乙酯的重量的14％-16％。，通过实验验证，量大的话加速乙酰氨基丙二酸二乙酯的分解，量小的话反应不彻底，这个量能使收率最大化。
优选地，步骤1)中反应温度为50℃，反应时间为2小时。温度高产物分解的比较多，温度低反应不完全。
优选地，步骤2)中反应温度为25-30℃，反应时间为2小时。温度高产物分解的比较多，温度低反应不完全
本发明相对于现有技术的优势：
1)反应步骤少，操作简单；
2)没有剧毒原料，环保也相对简单；
3)通过双酶法使传统50％的拆分提高到99.9％的拆分，手性纯度高。
4)整个工艺条件温和，工艺稳定，容易实现工业化大生产。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1
1)反应釜中加入1200kg的乙醇，开搅拌，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯200kg，再加入金属钠28kg。再加入4-溴甲基联苯150kg，50℃保温2小时，降温结晶得到式1所示的缩合物320kg。
2)反应釜中加入1100kg的0.5mol/L的盐酸，开搅拌，加入320kg式1所 示的缩合物，25-30℃搅拌2小时，降温结晶得到N-乙酰-DL-联苯基丙氨酸150kg。
3)反应釜中加入1800kg水，加入150kg的N-乙酰-联苯基丙氨酸，用氨水调节pH到7.6，升温到30℃，加入L-氨基酰化酶和L-丙氨酸消旋酶，共0.15g，其中，L-氨基酰化酶与L-丙氨酸消旋酶的酶活力比为1:2.1，反应10小时，大量的D-联苯基丙氨酸结晶出来，离心，用100kg水漂洗，干燥，得到D-联苯基丙氨酸57kg，送样检测，纯度大于99％，手性纯度大于99.9％；
实施例2
1)反应釜中加入2500kg的乙醇，开搅拌，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯416kg，再加入金属钠62.5kg。再加入4-溴甲基联苯315kg，50℃保温2小时。降温结晶得到式1所示的缩合物669kg。
2)反应釜中加入2300kg的0.5mol/L的盐酸，开搅拌，加入669kg的步骤1所得式1所示的缩合物，25-30℃搅拌2小时，降温结晶得到N-乙酰-DL-联苯基丙氨酸314kg。
3)反应釜中加入3780kg水，加入314kg的N-乙酰-联苯基丙氨酸，用氨水调节PH到7.6，升温到30℃，加入L-氨基酰化酶和L-丙氨酸消旋酶，共0.471g，其中，L-氨基酰化酶与L-丙氨酸消旋酶的酶活力比为2.5，反应10小时，大量的D-联苯基丙氨酸结晶出来，离心，用100kg水漂洗，干燥，得到D-联苯基丙氨酸120kg，送样检测，纯度大于99％，手性纯度大于99.9％；
以上工艺条件是经过大量实验验证后，再进行中试放大，稳定生产50个批次后得到此工艺，验证后，工艺稳定且收率高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种合成D-联苯基丙氨酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)反应釜中加入溶剂，在搅拌下，依次加入乙酰氨基丙二酸二乙酯，金属钠和4-溴甲基联苯，反应后，降温结晶得到如式1所示的缩合物；
2)将步骤1)所得的如式1所示的缩合物与盐酸在搅拌下进行反应后，降温结晶得到N-乙酰-DL-联苯基丙氨酸；
3)将N-乙酰-DL -联苯基丙氨酸溶于水，用氨水调节pH到6.5-8.0，加入催化酶，反应后，离心，水漂洗，干燥后，得到D-联苯基丙氨酸，其中，所加入的催化酶为L-氨基酰化酶和L-丙氨酸消旋酶，催化酶的总加入量为N-乙酰-联苯基丙氨酸质量的0.1％-0.15％；
所述L-氨基酰化酶与L-丙氨酸消旋酶的酶活力比为1:2.1-2.5。
2.根据权利要求1所述的合成D-联苯基丙氨酸的方法，其特征在于，步骤1)所述的乙酰氨基丙二酸二乙酯和4-溴甲基联苯的摩尔比为1.5-1.6。
3.根据权利要求1所述的合成D-联苯基丙氨酸的方法，其特征在于，步骤1)中所述的金属钠加入量为乙酰氨基丙二酸二乙酯的重量的14％-16％。
4.根据权利要求1所述的合成D-联苯基丙氨酸的方法，其特征在于，步骤1)中反应温度为50℃，反应时间为2小时。
5.根据权利要求1所述的合成D-联苯基丙氨酸的方法，其特征在于，步骤2)中反应温度为25-30℃，反应时间为2小时。
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Granted publication date: 20191210

Pledgee: Nanjing Zidong sub branch of Bank of Nanjing Co., Ltd

Pledgor: NANJING REDWOOD FINE CHEMICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2021980001571

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