CN107011137B - 一种匹莫范色林中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种匹莫范色林中间体的合成方法，该合成方法先将4‑羟基苯甲醛和溴代异丁烷反应得到4‑异丁氧基苯甲醛为起始原料，然后直接对醛进行还原反应，再经过氯代和胺化等一系列步骤，避免了对肟进行还原的苛刻条件，同时，各个步骤都具有较高的收率，中间体不需要进行分离即可进行下一步，便于工业化生产。

Description

一种匹莫范色林中间体的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种匹莫范色林中间体的合成方法。
背景技术
匹莫范色林是由美国阿卡迪亚制药公司(Acadia Pharmaceuticals)自主研发的专利药物，用于治疗帕金森氏病精神症状，为非多巴胺神经递质类似物，可以选择性阻断5-羟色胺2A受体而不影响多巴胺的作用。匹莫范色林(Pimavanserin，Nuplazid)于2014年9月3日获美国食品药品监督管理局(FDA)授予突破性疗法认证。2016年4月29日获FDA批准上市。
4-异丁氧基苄胺(4-(2-METHYLPROPOXY)-BENZENEMETHANAMI-NE)是用于合成匹莫范色林的关键中间体，分子式为：C11H17NO，分子量为：179.26，结构式如下：
Figure BDA0001265939090000011
对4-异丁氧基苄胺的合成主要有以下两条路线：
WO2017/15272A1，CN105418460A，WO2014/85362A1，WO2006/36874A1四篇专利都采用相同的路线，即以对羟基苯甲醛为原料，在碳酸钾为缚酸剂条件下与异丁基卤代烷反应生成4-异丁氧基苯甲醛，再与盐酸羟胺或羟胺水溶液反应生成肟，肟在氢气和钯炭或雷尼镍条件下还原得到4-异丁氧基苄胺。肟还原成氨基由于发生副反应，收率较低，只能达到35-50％。虽然WO2014/85362A1肟还原成氨基步骤收率达到80-90％，但对反应条件比较苛刻，雷尼镍含水量需要低于3000ppm，而且反应过程中需要通入大量的氨气，雷尼镍含水量低极易在操作过程中起火引发火灾甚至爆炸，通大量的氨气操作繁琐，不适合放大工业化。
WO2017/15272A1，Andersen,Valdemar L.等(Bioorganic and Medi cinalChemistry Letters,2015,vol.25,5,p1053-1056)采用对羟基苯甲腈为原料，在碳酸钾为缚酸剂条件下与异丁基卤代烷反应生成4-异丁氧基苯甲腈，再用四氢铝锂或氢气-催化剂还原得到4-异丁氧基苄胺。Andersen,Valdemar L.等(Bioorganic and MedicinalChemistry Letters,2015,vol.25,#5p.1053-1056)采用四氢铝锂还原，收率54％，不仅收率低，而且四氢铝锂放大生产较危险，原料对羟基苯甲腈与对羟基苯甲醛相比价格较为昂贵。WO2017/15272A1采用氢化还原收率达到80-90％，但原料对羟基苯甲腈与对羟基苯甲醛相比价格昂贵，此路线没有优势。
发明内容
本发明提供了一种匹莫范色林中间体的合成方法，该合成方法反应条件温和，工艺后处理简单，同时，具有较高的收率，便于工业化应用。
一种匹莫范色林中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)4-羟基苯甲醛和溴代异丁烷发生取代反应，得到4-异丁氧基苯甲醛；
(2)在硼氢化钠的作用下，步骤(1)得到的4-异丁氧基苯甲醛发生还原反应得到4-异丁氧基苯甲醇；
(3)在氯化试剂的作用下，步骤(2)得到的4-异丁氧基苯甲醇发生氯代反应得到4-异丁氧基氯化苄；
(4)步骤(3)得到的4-异丁氧基氯化苄与邻苯二甲酰亚胺盐发生胺化反应，得到N-(4-异丁氧基苯甲基)邻苯二甲酰亚胺；
(5)在水合肼的作用下，N-(4-异丁氧基苯甲基)邻苯二甲酰亚胺发生肼解反应，反应结束后经过酸化(醋酸，盐酸，甲磺酸，硫酸等质子酸)得到相应的4-异丁氧基苯甲胺盐。
本发明的合成方法的路线如下：
Figure BDA0001265939090000031
本发明中，直接用硼氢化钠将4-异丁氧基苯甲醛还原为4-异丁氧基苯甲醇，不需要对肟或腈进行还原，避免了使用苛刻的还原条件，然后再进行卤代和胺化反应，通过采用邻苯二甲酰亚胺盐作为胺化试剂，高效率地得到伯胺产物，整个路线反应条件温和，收率高，具有更好的工业应用价值。
步骤(1)中，所述的取代反应在碱的作用下进行，所述的碱一般为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙二胺等碱。此外，还可以加入一定量的碘化钾作为催化剂来促进反应的发生，作为优选，所述的取代反应在碳酸钾和碘化钾的作用下进行。
步骤(2)中，所述的还原反应在醇溶剂的作用下进行，所述的醇溶剂可以为甲醇、乙醇、丙醇等低级醇，作为优选，所述的还原反应在甲醇中进行，在甲醇中进行时，反应收率高。
步骤(2)中，需要严格控制硼氢化钠的的用量，相对于Pim-2的用量，一般为0.5当量～1.0当量。
步骤(3)中，所述的氯化试剂(氯化亚砜，三氯氧磷，三氯化磷等氯代试剂)为可以将羟基转化为Cl的试剂，作为优选，所述的氯化试剂为氯化亚砜。
作为优选，步骤(3)中，所述的氯代反应在二氯甲烷中进行，反应过程中加入DMF作为促进剂，加入DMF可以提高氯代反应的效率，减少副反应的发生。
步骤(4)中，所述的邻苯二甲酰亚胺盐为钾盐，所述的胺化反应在DMF中进行，反应温度为60～110℃。
步骤(5)中，所述的肼解反应在醇溶剂中进行，作为优选，所述的肼解反应在甲醇，乙醇等溶剂中进行，此时，反应收率最高。
步骤(5)中，所述的水合肼的用量相对于Pim-5不能少于2.0当量，一般为2.5-6.5当量左右。
步骤(5)中，所述的酸化在二氯甲烷，甲苯，二甲苯等溶剂中进行，优选为甲苯，得到的4-异丁氧基苯甲胺盐在甲苯中溶解度小，能够以较高的纯度从反应体系中析出。
本发明中，先将4-羟基苯甲醛和溴代异丁烷反应得到4-异丁氧基苯甲醛为起始原料，然后直接对醛进行还原反应，再经过氯代和胺化等一系列步骤，避免了对肟进行还原的苛刻条件，同时，各个步骤都具有较高的收率，中间体不需要进行分离即可进行下一步，便于工业化生产。
具体实施方式
实施例1 4-异丁氧基苯甲醛合成：
将122g 4-羟基苯甲醛(1mol)、600mL DMF、256g碳酸钾(1.85mol)和12g碘化钾(0.07mol)加入反应瓶中，然后升温至100℃，开始滴加274g溴代异丁烷，滴毕，于100℃反应过夜，TLC显示4-羟基苯甲醛反应完全即可处理，反应液抽滤，用600mL二氯甲烷洗涤，滤液用水600mL*2次洗，饱和食盐水600mL洗涤一次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得产品178g，直接投入下步反应。
实施例2 4-异丁氧基苯甲醇合成：
将以上步骤得到的178g 4-异丁氧基苯甲醛(1mol)用900mL甲醇溶解，降温至0℃，然后分批加入38g硼氢化钠(1mol)，控温反应温度10℃以下，加毕，升温至25℃反应2h，TLC监测反应完全，滴加6N盐酸淬灭，旋干，加入900mL二氯甲烷和900mL水搅拌，分出有机相，有机相用900mL饱和食盐水洗涤，分出有机相,无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得产品180g，直接投入下步反应。
实施例3 4-异丁氧基氯化苄合成：
将以上步骤得到的180g 4-异丁氧基苯甲醇(1mol)溶于900mL二氯甲烷中,加入18g DMF，降温至0℃，加入357g氯化亚砜(3mol)，加毕，升温至25℃反应过夜，TLC监测反应完全，滴加900mL水，滴毕，分出有机相，有机相用900mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得产品199g，直接投入下步反应。
实施例4N-(4-异丁氧基苯甲基)邻苯二甲酰亚胺合成：
将以上步骤得到的199g 4-异丁氧基氯化苄(1mol)用500mL DMF搅拌溶解，加入278g邻苯二甲酰亚胺钾盐(1.5mol)，升温至100℃反应过夜，TLC监测4-异丁氧基氯化苄反应完全，加入2L水，大量固体析出，过滤，滤饼用1L水洗涤，70℃烘干得粗品。粗品加入反应瓶中，加入400mL乙酸乙酯和2L乙醇，加热至80℃回流搅拌5h，缓慢降温至10℃，继续搅拌2h，过滤，45℃鼓风干燥得产品294g，收率95％。HPLC纯度：99％。
实施例5 4-异丁氧基苯甲胺醋酸盐合成：
将以上步骤得到的294g N-(4-异丁氧基苯甲基)邻苯二甲酰亚胺(0.95mol)加入反应瓶中，加入3L乙醇和288g水合肼,升温至82℃反应过夜，大量固体析出，TLC监测原料反应完全，降温至20℃，抽滤，滤饼用3L二氯甲烷洗涤，滤液蒸干，加入1.5L水和3L二氯甲烷搅拌30min,分出有机相，有机相用1.5L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。以上粗品用1.7L甲苯溶解，加入12g乙酸，升温至80℃搅拌1h，冷却至10℃，抽滤，170mL甲苯洗，50℃干燥过夜，得204g白色针状晶体4-异丁氧基苯甲胺醋酸盐，收率90％。HPLC纯度：99.5％，保留时间与标准品一致。

Claims (7)

1.一种匹莫范色林中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)4-羟基苯甲醛和溴代异丁烷发生取代反应，得到4-异丁氧基苯甲醛；
(2)在硼氢化钠的作用下，步骤(1)得到的4-异丁氧基苯甲醛发生还原反应得到4-异丁氧基苯甲醇；
(3)在氯化试剂的作用下，步骤(2)得到的4-异丁氧基苯甲醇发生氯代反应得到4-异丁氧基氯化苄；
步骤(3)中，所述的氯代反应在二氯甲烷中进行，反应过程中加入DMF作为促进剂；
(4)步骤(3)得到的4-异丁氧基氯化苄与邻苯二甲酰亚胺盐发生胺化反应，得到N-(4-异丁氧基苯甲基)邻苯二甲酰亚胺；
(5)在水合肼的作用下，N-(4-异丁氧基苯甲基)邻苯二甲酰亚胺发生肼解反应，反应结束后经过酸化得到4-异丁氧基苯甲胺盐。
2.根据权利要求1所述的匹莫范色林中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的取代反应在碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，二异丙基乙二胺和碘化钾的作用下进行。
3.根据权利要求1所述的匹莫范色林中间体的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的还原反应在甲醇中进行。
4.根据权利要求1所述的匹莫范色林中间体的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的氯化试剂为氯化亚砜。
5.根据权利要求1所述的匹莫范色林中间体的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的胺化反应在DMF中进行，反应温度为60～110℃。
6.根据权利要求1所述的匹莫范色林中间体的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的肼解反应在甲醇，乙醇中进行。
7.根据权利要求1所述的匹莫范色林中间体的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的酸化在二氯甲烷，甲苯，二甲苯中进行。
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