CN108178748A - 4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及4,6‑二氯嘧啶‑5‑甲腈的合成方法，换言之，本发明提供了一种合成化合物4,6‑二氯嘧啶‑5‑甲腈的方法，该方法反应条件温和、环保且中间体易保存，便于大规模生产。

Description

4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的合成方法
技术领域
本发明属于医药中间体领域。更具体而言，本发明涉及一种合成4,6-二氯嘧啶-5-甲腈化合物的方法。
背景技术
4,6-二氯嘧啶-5-甲腈及其衍生物是一类重要的医药中间体，可以用于制备药物，例如可以用于制备专利申请WO 2004065380中所述的RUP3受体拮抗剂以及专利申请WO2015200352中所述的PI3K激酶抑制剂等。
化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的合成路线已被多篇文献报道。例如，专利申请WO2012068343中记载的4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的合成方法是以4,6-二羟基嘧啶为起始原料，依次通过Vilsmeier及氯代反应、成肟反应、脱水反应三步反应步骤合成目标产物，其合成路线如图1所示。该工艺路线存在中间体热稳定性差、对水敏感、后处理纯化困难等问题，因此不适用于大规模工业化生产。
发明内容
为了满足化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈工业化生产规模的要求，本发明提供了一种优化的合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法。该方法反应条件温和、环保且中间体易保存，完全适用于大规模生产。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法(下文称为“本发明的方法”)，其合成路线如图2所示，所述方法包括以下步骤：
(1)以化合物1
和卤代脱水试剂为原料，加入N,N-二甲基甲酰胺，在有机溶剂中进行Vilsmeier反应，得到化合物2：
(2)使化合物2与羟胺或者盐酸羟胺在溶剂中反应，得到化合物3：
(3)使化合物3与氯代脱水试剂在有机溶剂中进行脱水和氯代反应，得到化合物4：
在本发明的方法中，在步骤(1)中，可以采用本领域技术人员所熟知的Vilsmeier反应的常规反应条件进行。在一些实施方案中，步骤(1)中所述的卤代脱水试剂可选自三氯氧磷、二氯亚砜、草酰氯、二溴三苯基膦、五氯化磷或碳酰氯，优选为三氯氧磷。在本发明一些实施方案中，Vilsmeier反应中所述的有机溶剂为卤代烃溶剂，优选为二氯甲烷。
在本发明的方法中，步骤(2)中所述的羟胺优选为盐酸羟胺；所述的溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙腈或水中的一种或两种,优选为乙醇和水的混合溶剂；反应温度为-40－100℃，优选为10－50℃，更优选为20－30℃。
在本发明的方法中，步骤(3)中所述的氯代脱水试剂为三氯氧磷、二氯亚砜、草酰氯、五氯化磷或碳酰氯，优选为三氯氧磷；所述的有机溶剂为甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚或1,2-二氯乙烷，优选为乙腈。
为了满足化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈工业化生产规模的要求，本发明提供了一种优化的合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法。该方法在Vilsmeier反应及氯代脱水步骤中得到了稳定的中间体，该中间体易于分离纯化，反应条件温和且环保；本发明的反应路线共有三步反应，无需柱层析纯化生成的中间体且该中间体具有良好的热稳定性，并且对水稳定，易于分离纯化，能够存储较长时间，非常适合大规模工业化生产。
在本文示出的任何结构式中，在任何原子上如果存在空余化合价，则该空余化合价实际上是为了描述简便而没有具体描绘的氢原子。
在本文中，如果针对一个化合物同时给出了该化合物的名称和结构式，那么在二者不一致的情况下，以该化合物的结构为准，除非根据上下文的内容能够表明给出的化合物的结构不正确、而名称正确。
具体实施方式
下述实施例是对本发明的举例说明，不应当被理解为以任何方式限制本发明的保护范围。所公开的数据(例如，量、温度等)力争保证其准确性，但是可以理解的是也会存在一些实验误差和偏移。除非另外说明，否则本发明中的份数是重量份数，温度为摄氏温度，压力为大气压或接近大气压。所有氢谱数据由Varian 400-MR测得。本发明所用的所有试剂均为商业渠道获得或者可以由所属领域技术人员根据常规技术合成。
以下为本申请中使用的缩写列表：
EA 乙酸乙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
THF 四氢呋喃
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
LC-MS 液相色谱-质谱
g 克
L 升
ml 毫升
mol 摩尔
h 小时
Tol 甲苯
附图说明
图1是专利申请WO 2012068343中报道的化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的合成方法，以4,6-二羟基嘧啶为起始原料，依次通过Vilsmeier及氯代反应、成肟反应、脱水三步反应合成了目标产物。
图2是本发明的合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法，依次通过Vilsmeier反应、成肟反应、脱水氯代三步反应合成了目标产物。
图3是本发明方法的合成中间体1的TGA测定图，样品重量28.548mg，虚线表示以10.00℃/min从30.00℃加热至300.00℃，实线表示于300.00℃加热5.0min。仪器：TGA Q500V20.10 Build 36，气体1：氮气，Pan类型：铂。
图4是本发明方法的合成中间体2的TGA测定图，样品重量22.326mg，虚线表示以10.00℃/min从30.00℃加热至300.00℃，实线表示于300.00℃加热5.0min。仪器：TGA Q500V20.10 Build 36，气体1：氮气，Pan类型：铂。
图5是本发明方法的合成中间体1的高压DSC测定图，样品重量2.080mg，虚线表示于35.00℃加热5.0min。实线表示以5.00℃/min从35.00℃加热至400.00℃。Module:DSC1/700/1871，样品容器:铝标准皿40μl，重量:0，材料:铝，方法:25-400\10K AL40，dt 1.00s，35.00℃保持5.0min，35.00-400.00℃,5.00℃/min。
图6是本发明方法的合成中间体2的高压DSC测定图，样品重量1.450mg，虚线表示于35.00℃加热5.0min。实线表示以5.00℃/min从35.00℃加热至400.00℃。Module:DSC1/700/1871，样品容器:铝标准皿40μl，重量:0，材料:铝，方法:25-400\10K AL40，dt 1.00s，35.00℃保持5.0min，35.00-400.00℃,5.00℃/min。
图7是专利申请WO 2012068343方法的合成中间体1的TGA测定图，样品重量9.3390mg。方法：Ramp，10.00℃/min从10.00℃加热至300.00℃，仪器：TGA Q500 V20.10Build 36，气体1：氮气，Pan类型：铂。
图8是专利申请WO 2012068343方法的合成中间体2的TGA测定图，样品重量8.4850mg。方法：Ramp，10.00℃/min从10.00℃加热至300.00℃，仪器：TGA Q500 V20.10Build 36，气体1：氮气，Pan类型：铂。
图9是专利申请WO 2012068343方法的合成中间体1的高压DSC测定图，样品重量4.3600mg。Module:DSC1/700/1871，样品容器:铝标准皿40μl，重量:0，材料:铝，方法:25-400\10K AL40，dt 1.00s，[1]25.0..400.0℃,10.00K/min,N2 50.0ml/min。
图10是专利申请WO 2012068343方法的合成中间体2的高压DSC测定图，样品重量5.1600mg。Module:DSC1/700/1871，样品容器:铝标准皿40μl，重量:0，材料:铝，方法:25-400\10K AL40，dt 1.00s，[1]25.0..400.0℃,10.00K/min,N2 50.0ml/min。
实施例1
N-((4,6-二羟基-嘧啶-5-基)亚甲基)-N-甲基甲铵氯盐的合成
在反应瓶中依次加入DCM(600ml)和POCl3(80ml,862mmol)，搅拌均匀，通入氮气保护，降温至5－10℃，滴加DMF(66.04ml,856mmol)溶于DCM(200ml)中的溶液，滴加后搅拌15－20min，升温至25－30℃，搅拌1－2小时后，向反应液中加入4,6-二羟基嘧啶(80g,714mmol)，在25－30℃下反应22小时，过滤，滤饼用DCM(150ml)洗涤两次，抽干，在40-45℃真空干燥，得到139.4g黄色固体，为目标化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.03(s,1H),8.47–8.40(m,1H),3.62(d,J＝0.8Hz,3H),3.30(d,J＝0.9Hz,3H).
LC-MS:[M]+:168
实施例2
4,6-二羟基嘧啶-5-甲醛肟的合成
方法一
向反应瓶中加入盐酸羟胺(122.85g,1.768mol)、水(240ml)和乙醇(1200ml)，溶液澄清后，分批加入N-((4,6-二羟基嘧啶-5-基)亚甲基)-N-甲基甲铵氯盐(120g,0.589mol)，然后在20－30℃反应17小时。过滤，得到的滤饼用乙醇(240ml)洗涤两次，然后在40－45℃真空干燥，得到89.4g产品，为目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.45(s,1H),8.83(s,1H),8.32(s,1H)..
LC-MS:[M+H]+:156
方法二
反应瓶中依次加入盐酸羟胺(6.14g,88.40mmol)，水(36ml)，搅拌，升温至20－30℃，在此温度下分批加入N-((4,6-二羟基-嘧啶-5-基)亚甲基)-N-甲基甲铵氯盐(6.0g,29.47mmol)，每间隔10－15min加入一批，每批约1g。20－30℃反应17小时，过滤，滤饼用无水乙醇(12ml)洗涤两次，抽干，40－45℃真空干燥，获得3.89g黄色固体，为目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.45(s,1H),8.83(s,1H),8.32(s,1H).
LC-MS:[M+H]+:156
方法三
反应瓶中加入水(30ml)搅拌，升温至20－30℃，20－30℃加入N-((4,6-二羟基嘧啶-5-基)亚甲基)-N-甲基甲铵氯盐(10.0g,49.11mmol)，20－30℃反应18小时，反应液中加入50ml无水乙醇，搅拌，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，抽干，40－45℃真空干燥，获得5.77g黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.83(s,1H),8.74(s,1H).
LC-MS:[M+H]+:141
反应瓶中依次加入盐酸羟胺(2.98g,42.83mmol)，无水乙醇(20ml)，水(5ml)，搅拌，升温至20－30℃，加入4,6-二羟基嘧啶-5-甲醛(2.0g,14.28mmol)，20－30℃反应18小时，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，抽干，40－45℃真空干燥得2.28g黄色固体，为目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.58(s,3H),8.78(s,1H),8.31(s,1H).
LC-MS:[M+H]+:156
实施例3
4,6-二羟基嘧啶-5-甲腈的合成
向反应瓶中依次加入POCl3(5ml,53.65mmol)、4,6-二羟基嘧啶-5-甲醛肟(1.0g,8.92mmol)，搅拌，升温至80－90℃反应2小时，降温后依次加入甲苯和乙腈，旋蒸近干，向反应瓶中加入甲醇(4ml)，搅拌，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，抽干，获得0.323g黄色固体，为目标化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.76(s,2H),8.81(s,1H).
13C NMR(400MHz，DMSO)δ161.66,151.86,117.03,75.87
LC-MS:[M+H]+:138
实施例4
4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的合成
向反应瓶中加入乙腈(850ml)，和POCl3(254.60ml,2.732mol)，在20－30℃下，滴加DIPEA(377.68ml,2.278mol)，滴加完成后，分批加入4,6-二羟基嘧啶-5-甲醛肟(85g,0.548mol)，加完后，升温至80－85℃反应3小时后，减压浓缩，并将浓缩液滴加至水(1.7L)中淬灭，产品从水中析出。过滤得到的滤饼用水(170ml)洗两次，得到的湿品用EA(1080ml)溶解后在45－50℃用活性炭脱色，过滤得到的滤液浓缩干燥后，用EA和DCM的混合溶剂制浆，过滤得到的滤饼在45－50℃下减压烘干，得到45.3g固体，为目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.28,159.36,111.12,111.03.
GC-MS:[M]+:173。
本发明合成方法中得到的中间体与专利申请WO 2012068343的方法中的中间体的稳定性实验。
通过高压DSC和TGA数据比较本发明的方法和专利申请WO2012068343的方法的中间体的稳定性，结果在下表中给出，
由上述表及图中结果可以看出，本发明合成方法中的两个中间体相对于WO2012068343的两个中间体均显示非常优异的稳定性，没有出现放热现象，也没有自燃和爆炸风险出现。本发明合成方法中的中间体2仅在高达160.19℃以上的温度时才出现急剧放热和自燃或爆炸风险。

Claims (12)

1.合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)以化合物1
和卤代脱水试剂为原料，加入N,N-二甲基甲酰胺，在有机溶剂中进行Vilsmeier反应，得到化合物2：
(2)使化合物2与羟胺在溶剂中反应，得到化合物3：
(3)使化合物3与氯代脱水试剂在有机溶剂中进行脱水和氯代反应，得到化合物4：
2.根据权利要求1所述的合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法，其特征在于步骤(1)中所述的卤代脱水试剂为三氟甲磺酸酐、乙酸酐、三氯氧磷、二氯亚砜、草酰氯、二溴三苯基膦、五氯化磷或碳酰氯。
3.根据权利要求1所述的合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法，其特征在于步骤(1)中所述的有机溶剂为卤代烃。
4.根据权利要求3所述的合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法，其特征在于所述的卤代烃为二氯甲烷。
5.根据权利要求1－4中任一项所述的合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法，其特征在于步骤(2)中所述的羟胺为盐酸羟胺。
6.根据权利要求1－4中任一项所述的合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法，其特征在于步骤(2)中的所述的溶剂是乙醇、四氢呋喃、乙腈，或水中的一种或两种。
7.根据权利要求6所述的合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法，其特征在于步骤(2)中所述的溶剂是乙醇和水的混合溶剂。
8.权利要求1－4中任一项所述的合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法，其特征在于步骤(2)中的反应温度为-40－100℃。
9.权利要求8所述的合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法，其特征在于步骤(2)中的反应温度为10－50℃。
10.权利要求8所述的合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法，其特征在于步骤(2)中的反应温度为20－30℃。
11.根据权利要求1－4中任一项所述的合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法，其特征在于步骤(3)中所述的氯代脱水试剂为三氯氧磷、二氯亚砜、草酰氯、五氯化磷或碳酰氯。
12.根据权利要求1－4中任一项所述的合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法，其特征在于其中步骤(3)中所述的有机溶剂为甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚或1,2-二氯乙烷。
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