CN1337938A - 用于制备手性氨基酸的新方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于制备式(I)的手性氨基酸的方法,其特征在于它是将(II)的外消旋乙内酰脲与与对映异构体拆分试剂接触。

Description

用于制备手性氨基酸的新方法

技术领域

本发明涉及从外消旋乙内酰脲制备手性氨基酸的新方法，以及所述手性氨基酸作为合成手性有机化合物的中间体的应用。

背景技术

现有文献中有很多用于制备手性氨基酸的方法，主要是基于通过液相层析拆分外消旋混合物，通过生物碱或酶解方法进行拆分，例如至今尚未公开的法国专利98 06339。

各种拆分方法都存在难于进行工业化生产和成本相对过高的缺点。实际上，应用该方法非常昂贵。

工业化方法，即任何不同于实验室制备方法的任何制备方法，通过对映选择性合成制备手性氨基酸，即合成仅导致形成单一所需的对映异构体，这样具有高的对映异构体纯度。

已知从乙内酰脲制备氨基酸的方法，例如参见专利JP 60224661和JP 62103049。然而，这些方法导致形成外消旋的氨基酸。

相反，专利EP-A-739978公开了从外消旋乙内酰脲制备旋光纯的氨基酸的方法。

该类方法的缺点是通过酶反应，并且包括多个步骤。这直接导致工业方法的复杂性，影响获得产品的产率和产品的成本。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种从外消旋乙内酰脲制备手性氨基酸的方法，其不具备上述缺点。

本发明的一个目的是提供一种从外消旋乙内酰脲制备基本上对映异构纯的氨基酸的方法。

本发明的另一个目的是提供一种从外消旋乙内酰脲制备基本上对映异构纯的氨基酸的方法，其只含有单一步骤(一罐(one-pot)反应)，不用分离手性乙内酰脲中间体。

本发明的另一个目的是提供一种高产率地从外消旋乙内酰脲制备基本上对映异构纯的氨基酸的方法。

本发明的另外一个目的是提供一种从外消旋乙内酰脲制备基本上对映异构纯的氨基酸的方法，其易于工业化应用，并且成本很低。

现已发现通过本发明的方法可以全部或部分达到所有这些目标，下面详细进行描述。

发明概述

本发明在于制备式(I)的手性氨基酸的新方法：

(I)

其特征在于将式(II)的外消旋乙内酰脲：

(II)与对映异构体拆分试剂接触，其中，在式(I)和(II)中：

R₁和R₂不同，选自：

-含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基或卤代烷基；

-含有2-6个碳原子的直链或支链的烷氧基烷基、烷基硫烷基、

 烷基磺酰基烷基、一烷基氨基烷基、烯基或炔基；

-含有3-7个碳原子的直链或支链的二烷基氨基烷基或环烷基；

-芳基，即苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并噻吩基、

 苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、或亚甲基二氧苯基，它们任

 选被1-3个选自R₆的基团取代；以及

-芳基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、或芳磺酰基烷基，术语

 芳基和烷基具有上面给出的含义；

 或者

-R₁和R₂与其连接到环上的碳原子可以形成含有5-7个原子的碳环

 或杂环，有可能该环与任选被1-3个选自R₆的基团取代的苯基

 稠合：

R₆表示选自下列的基团：

-卤素原子；

-含有1-6个碳原子的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、

 烷基硫、卤代烷基硫或烷基磺酰基；

-含有3-6个碳原子的环烷基、卤代环烷基、烯氧基、炔氧基、

 烯硫基、炔硫基；

-硝基或氰基；

-任选被含有1-6个碳原子的烷基或酰基或者含有2-6个碳原子的

 烷氧羰基一或二取代的氨基；以及

-苯基、苯氧基或吡啶氧基，这些基团任选被1-3个相同的或不

 同的选自R₇的基团取代；以及

R₇表示选自下列的基团：

-选自氟、氯、溴和碘的卤素原子；

-含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；

-含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷硫基；

-含有1-6个碳原子的直链或支链卤代烷氧基或卤代烷硫基；

-腈基；以及

-硝基。

由此得到的手性氨基酸可以被用作合成中间体，用于在治疗或者农业中特别有用的手性活性物质的制备。例如，这些手性氨基酸可被用作中间体，用于专利EP-A-0 629 616中描述的某些杀真菌药2-咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮的制备。发明详述

本发明涉及用于制备式(I)的手性氨基酸的新方法：

(I)其中

R₁和R₂不同，选自：

-含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基或卤代烷基；

-含有2-6个碳原子的直链或支链的烷氧基烷基、烷基硫烷基、

烷基磺酰基烷基、一烷基氨基烷基、烯基或炔基；

-含有3-7个碳原子的直链或支链的二烷基氨基烷基或环烷基；

-芳基，即苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并噻吩基、

苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、或亚甲基二氧苯基，它们任

选被1-3个选自R₆的基团取代；以及

-芳基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、或芳磺酰基烷基，术语

芳基和烷基具有上面给出的含义；

或者

-R₁和R₂与其连接到环上的碳原子一起可以形成含有5-7个原子的

碳环或杂环，有可能该环与任选被1-3个选自R₆的基团取代的

苯基稠合；

R₆表示选自下列的基团：

-卤素原子；

-含有1-6个碳原子的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、

 烷基硫、卤代烷基硫或烷基磺酰基；

-含有3-6个碳原子的环烷基、卤代环烷基、烯氧基、炔氧基、

 烯硫基、炔硫基；

-硝基或氰基；

-任选被含有1-6个碳原子的烷基或酰基或者含有2-6个碳原子的

 烷氧羰基一或二取代的氨基；以及

-苯基、苯氧基或吡啶氧基，这些基团任选被1-3个相同或不同

 选自R₇的基团取代；以及

R₇表示选自下列的基团：

-选自氟、氯、溴和碘的卤素原子；

-含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；

-含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷基硫；

-含有1-6个碳原子的直链或支链卤代烷氧基或卤代烷基硫；

-腈基；以及

-硝基。

在本发明的一个优选实施方案中，式(I)的手性氨基酸为：

R₁表示任选被1-3个如前所限定的R₆取代的芳基，以及

R₂表示含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基或卤代烷基。

在本发明的一个特别优选的实施方案中，式(I)的手性氨基酸为：

R₁表示任选被1-3个如前所限定的R₆取代的苯基，以及

R₂表示选自甲基、乙基、直链或支链丙基、直链或支链丁基、直链或支链戊基和直链或支链己基的烷基。

在式(I)不对称碳带有的星号(*)表示氨基酸为手性的，即氨基酸为S或R构型。

本发明的方法可以获得手性氨基酸。“手性氨基酸”表示基本上纯的对映异构体，或为S构型或为R构型。

术语“基本上纯的”表示所述对映异构体的对映异构过量大于80％，更特别是大于90％。本发明的某些操作条件还会导致对映异构过量100％；换句话说，在这种情况，得到的对映异构体是纯的，未检测到其它的对映异构型。

“对映异构过量”是指所需对映异构体相对于不需要的对映异构体的过量比例。

该比例按照下列公式之一计算： $\%e.e.\left(S\right)=\frac{\left[S\right]-\left[R\right]}{\left[R\right]+\left[S\right]}\×100$ $\%e.e.\left(R\right)=\frac{\left[R\right]-\left[S\right]}{\left[R\right]+\left[S\right]}\×100$

其中：

-％e.e.(S)表示S异构体的对映异构过量，

-％e.e.(R)表示R异构体的对映异构过量，

-[S]表示S异构体的浓度，以及

-[R]表示R异构体的浓度。

本发明的方法特征在于对映异构体拆分试剂与式(II)的外消旋乙内酰脲相互接触，

(II)

其中R₁和R₂如前所定义。

“外消旋乙内酰脲”是指基本上无旋光活性的式(II)的乙内酰脲，即一种对映异构体的存在量不明显高于另一个。

因此本发明的方法在于：

-(a)将前面定义的式(II)的外消旋乙内酰脲溶解于碱性介质中；

-(b)加入对映异构体拆分试剂；

-(c)将拆分试剂与反应混合物分离；

-(d)在碱性介质中水解反应混合物，以释放出所需手性氨基酸

 的碱式盐；

操作(a)和(b)同时或顺序进行。

上述限定的每项操作(a)-(d)使用有机合成领域熟练技术人员公知的技术。对于这些每项操作，其在本发明的其它部分更详细描述，本领域熟练技术人员能够进行改变或改进，而不偏离本发明的主题。因此，这些改变和/或改进构成本发明的整体部分。

整个操作步骤(a)-(d)优选在一单一步骤(一罐(one-pot)反应)下进行，也就是说，不用分离每项操作后得到的中间体，也就是说，在同一反应装置中进行。

本发明的方法在一单一步骤中进行，因此当在工业规模实施该方法时具有非常大的优越性。

本发明方法的第一项操作在于将前面定义的式(II)的外消旋乙内酰脲、拆分试剂和碱在适当的溶剂中搅拌下混合。可以任选加热反应混合物，以使反应物完全溶解。

分离得到的沉淀，与碱性水溶液混合。

处理由此得到的溶液，以分离拆分试剂。该分离可以通过本领域技术人员公知的方法进行；特别有利地，该方法通过蒸馏进行，优选在减压下进行。以相同的程序分离滤液中的拆分试剂。

以这种方式，拆分试剂可以以基本上定量的方式被分离和回收，并且不经过另外的处理，可以直接重新应用于新的手性氨基酸制备中。

除去拆分试剂后，将乙内酰脲盐溶液进行水解。该操作可以优选仅通过加热反应混合物来进行。

最后，按照常规方法回收所需的氨基酸，然后中和混合物。

本发明方法中使用的拆分试剂可以是不对称合成领域熟练技术人员公知的任何拆分试剂。该拆分试剂是适于期望反应的任何类型，为精确和已知构型的手性(或不对称)化合物，通常通过术语右旋性或左旋性所限定，其反应了该化合物的旋光活性。可以选择拆分试剂，例如从手性拆分试剂，如例如手性胺，如奎宁，辛可尼定，脱氢枞胺，麻黄定，2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇，α-甲基苄基胺，α-(l-萘基)乙基胺，或2-苯基甘氨醇(2-phenylglycinol)，和手性酸，如酒石酸，二苯甲酰酒石酸，苹果酸，樟脑磺酸，扁桃酸，或phencyphos。在本发明一个特别优选的实施方案中，用于本发明方法的手性拆分试剂为右旋的α-甲基苄基胺，(+)-α-MBA，或左旋的α-甲基苄基胺，(-)-α-MBA，根据是否分别需要制备右旋或左旋的氨基酸。该拆分试剂的应用，在例如专利WO-A-92/08702中描述，或者参见G.Coquerel等，手性(Chirality)，4，(1992)，400-403。

令人意外地，在外消旋的乙内酰脲与拆分试剂接触中通过将碱引入到反应混合物中，按照本发明的用于制备手性氨基酸的方法的进行，可以应用相对于外消旋乙内酰脲的量不超过1当量例如0.2-1当量的拆分试剂。

该碱可以是有机碱或无机碱。在本发明方法优选的有机碱中，值得一提的有氢氧化物，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾。作为可以用于本发明的有机碱，值得一提的有胺，优选叔胺，例如三乙胺。

反应混合物中存在的用于本发明的碱的量为相对于起始存在的外消旋乙内酰脲量的0.2-0.8当量。

作为本申请描述方法优选的碱，值得一提的有碱金属氢氧化物或碱土金属的氢氧化物，优选氢氧化钠或氢氧化钾。特别优选使用氢氧化钠。碱的用量为相对于起始外消旋乙内酰脲量的0.1-0.9当量，优选0.4-0.6当量，例如0.5当量。

在本发明方法的一个实施方案中，将式(II)的外消旋乙内酰脲溶解。该溶解在有机或无机溶剂中进行，或在有机或无机溶剂的混合物中进行，或者在有机和无机溶剂的混合物中进行。有机溶剂优选质子溶剂或质子惰性溶剂，如醇或酮，例如甲醇、乙醇或二甲基酮。无机溶剂优选极性溶剂，优选水。

本发明的方法优选在选择水作为乙内酰脲溶剂的条件下进行，更优选水/共溶剂系统，所述共溶剂优选自甲醇、乙醇或丙酮。

选择水-共溶剂的溶剂不同组成比例，使获得的反应混合物中的乙内酰脲浓度在5-30％重量。

为此选择的水/共溶剂的量的比例在90/10至30/70，根据共溶剂的性质。

例如，有可能使用水和乙醇混合物组成为70/30的溶剂。

外消旋乙内酰脲溶剂的性质要特别关注：实际上高的溶解性能导致乙内酰脲在反应混合物中高的浓度，因此相当大地限制了流出物的体积。该最后一方面在工业化方法中特别重要。

通过加热反应混合物，也可以使乙内酰脲易于溶解。作为实例，反应混合物可以在40℃-80℃下加热，例如在50℃-60℃下加热。

在外消旋乙内酰脲溶解、加入到拆分试剂的反应混合物中、以及任选将整个混合物冷却至最难溶化合物产生沉淀的温度之后，分离得到的沉淀。

水溶液中过量的碱加入到该沉淀的同样的水溶液中。所使用的碱为无机碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化铵。所加入的过量的碱为相对于起始外消旋乙内酰脲的量的1-10当量。

最后，从碱性反应混合物中直接分离对映异构体拆分试剂，然后重复用于本发明的方法中。该分离通过任何本领域技术人员公知的方法进行。在本发明一个特别优选的实施方案中，通过蒸馏进行分离。

反应混合物此时含有碱性手性乙内酰脲盐，不含有任何拆分试剂，不分离该盐，但直接转化成相应手性氨基酸的盐。在这里，可以使用文献公开的任何方法进行水解。例如，仅仅通过加热进行水解，温度在50℃-250℃，优选在100℃-200℃，反应时间从几分钟至大于20小时，根据选择的温度。

最后，通过本领域使用的常规技术如中和、洗涤、再结晶、蒸馏、干燥等，将所期望的手性氨基酸与反应混合物分离。在本领域技术人员公知的条件下可以同时或顺序进行这些技术的一种或多种，其中本领域技术人员应该知道适合每种情况的反应物和反应条件。

发现通过本发明方法制备的前面限定的式(I)的手性氨基酸特别适合用于制备特别是治疗或农业用途的手性活性物质中的合成中间体。

例如，式(I)的手性氨基酸可以用作制备式(A)的某些真菌药2-咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮中的中间体，如在专利EP-A-0 629 616中所描述：

(A)

其中R₁和R₂如前述式(I)氨基酸所限定，并且

●W表示氧或硫原子，或S＝O基团；

●M表示氧或硫原子，或任选卤代的CH₂基；

●p为0或1的整数；

●R₃表不：

-氢或任选卤代的C₁-C₂烷基(当p为O或(M)_p为CH₂基时)，

-任选卤代的C₁-C₂烷基(当(M)_p表示氧或硫原子时)，

●R₄表示：

-氢原子，或

-含有1-6个碳原子的烷基，或

-含有2-6个碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基、卤代烷基、氰

 基烷基、硫代氰基烷基、烯基或炔基基团，或

-含有3-6个碳原子的二烷基氨基烷基、烷氧羰基烷基、或N-烷

 基氨基甲酰基烷基，或

-含有4-8个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基基团，或

-芳基，包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、

 哒嗪基、吡嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉

 基、或亚甲基二氧苯基，其任选被1-3个选自R₆的基团取代，

 或

-芳基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、或芳磺酰基烷基，术语

 芳基和烷基具有上面给出的含义；

●R₅表示：

-氢原子，或含有1-6个碳原子的烷基、卤代烷基、烷基磺酰基、

 卤代烷基磺酰基，或

-含有2-6个碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基、酰基、烯基、

 炔基、卤代酰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷氧基烷基

 磺酰基、氰基烷基磺酰基，或

-含有3-6个碳原子的烷氧基烷氧基羰基、烷基硫烷氧基羰基、

 氰基烷氧基羰基，或

-含有3-6个碳原子的甲酰基或环烷基、烷氧酰基、烷基硫酰基、

 氰基酰基、烯基羰基、炔基羰基，或

-含有4-8个碳原子的环烷基羰基，或

-苯基；芳基烷基羰基，特别是苯基乙酰基和苯基丙酰基，芳基

 羰基，特别是苯甲酰基，其任选被1-3个R₆中的基团取代，噻

 吩基羰基，呋喃基羰基，吡啶基羰基，苄基氧羰基，糠基氧羰

 基，四氢糠氧基羰基，噻吩基甲氧羰基，吡啶基甲氧羰基，苯

 氧羰基，或苯基硫羰基，其中苯基本身任选被1-3个选自R₆的

 基团取代，烷基硫羰基，卤代烷基硫羰基，烷氧基烷基硫羰基，

 氰基烷基硫羰基，苄基硫羰基，糠基硫羰基，四氢糠硫基羰基，

 噻吩基甲基硫羰基，吡啶基甲基硫羰基，或

-任选被下列基团一或二取代的氨基甲酰基：

 -含有1-6个碳原子的烷基或卤代烷基，

 -含有3-6个碳原子的环烷基、烯基或炔基，

 -含有2-6个碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基或氰基烷基，

 或

 -任选被1-3个基团R₆取代的苯基；

-任选被下列基团一或二取代的氨磺酰基(sulphamoyl)：

 -含有1-6个碳原子的烷基或卤代烷基，

 -含有3-6个碳原子的环烷基、烯基或炔基，

 -含有2-6个碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基或氰基烷基，

 或

 -任选被1-3个基团R₆取代的苯基；

-含有3-8个碳原子的烷基硫烷基磺酰基，或含有3-7个碳原子的

 环烷基磺酰基；

-R₄和R₅还可以一起与它们连接的氮原子形成被含有1-3个碳原子

 的烷基任选取代的吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，或哌嗪基。

R₆表示：

-卤素原子，或

-含有1-6个碳原子的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、

 烷基硫、卤代烷基硫或烷基磺酰基，或

-含有3-6个碳原子的环烷基、卤代环烷基、烯氧基、炔氧基、

 烯硫基、炔硫基，或

-硝基或氰基，或

-任选被含有1-6个碳原子的烷基或酰基或者含有2-6个碳原子的

 烷氧羰基一或二取代的氨基，

-苯基、苯氧基或吡啶氧基，这些基团任选被1-3个相同或不同

 的选自R₇的基团取代，

R₇表示：

-选自氟、氯、溴和碘的卤素原子，或

-含有1-6个碳原子的烷基，或

-含有1-6个碳原子的烷氧基或烷基硫，或

-含有1-6个碳原子的卤代烷氧基或卤代烷基硫，或

-腈基或硝基。

式(A)化合物的制备方法可以通过下列反应路线表示：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、M、p和W如前所限定，R表示羟基、含有1-6个碳原子的烷氧基，或苯甲氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，或含有1-6个碳原子的烷基氨基，X表示离去基团，如选自氯、溴和碘的卤素原子，或硫酸酯，或烷基磺酰基氧基，或芳基磺酰基氧基。

在上述反应路线中：

-步骤(a)为本发明的方法，在本发明说明书其余部分作为例证；

-步骤(b)、(c)和(d)在专利WO-98/03490中描述，其详细内容在本

文引用作为参考；

-步骤(e)在专利EP-A-0 629 616中描述，其详细内容在本文引用

作为参考。

通过式(I)的中间体，从式(II)的外消旋乙内酰脲合成式(A)化合物的整个方法是新的，因此包括在本发明的范围内。

下列实施例是为了举例说明本发明的主题和优越性，使其更好地被理解，但绝不是为了限制本发明的范围。

具体实施方式

实施例1

在组成为水和乙醇70/30的溶剂中，在搅拌下，混合15.7摩尔外消旋5-甲基-5-苯基乙内酰脲、15.7摩尔R-(+)-α-甲基苄基胺和7.85摩尔氢氧化钠。

反应混合物在50℃下加热1.5，然后冷却至10℃。

过滤沉淀，用水洗涤。

随后在氢氧化钠(沉淀重量的0.3当量)存在下，将沉淀溶解在水中。然后将得到的溶液在减压(400mbar)下进行共沸蒸馏，定量回收R-(+)-α-甲基苄基胺。

然后将反应介质在140℃下加热4小时。

将其冷却至25℃后，反应混合物用33％盐酸水溶液酸化。

过滤得到的手性氨基酸沉淀，然后洗涤(水、丙酮)，在真空下干燥。

由此得到所需要的右旋手性氨基酸，产率为32％(相对于起始外消旋乙内酰脲的量)，对映异构过量97％。

实施例2

在组成为水和甲醇70/30的溶剂中，在搅拌下，混合外消旋5-甲基-5-苯基乙内酰脲、R-(+)-α-甲基苄基胺(相对于外消旋5-甲基-5-苯基乙内酰脲量的0.9当量)和氢氧化钠(相对于外消旋5-甲基-5-苯基乙内酰脲量的0.5当量)。

反应混合物在55℃下加热30分钟，然后冷却至20℃。

过滤混合物，将得到的沉淀用水洗涤。

随后在氢氧化钠(沉淀重量的0.3当量)存在下，将沉淀溶解在水中，通过从得到的溶液蒸馏，分离R-(+)-α-甲基苄基胺。

然后将反应介质在160℃下加热4小时。

将其冷却至25℃后，反应混合物用33％盐酸水溶液酸化。

过滤得到的手性氨基酸沉淀，然后洗涤，最后干燥。

由此得到S-(+)-甲基苯基氨基乙酸，产率为33％(相对于起始外消旋乙内酰脲的量)，对映异构过量98％。

Claims (15)

1.用于制备式(I)的手性氨基酸的方法：(I)其中：

R₁和R₂不同，选自：

-含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基或卤代烷基；

-含有2-6个碳原子的直链或支链的烷氧基烷基、烷基硫烷基、

 烷基磺酰基烷基、一烷基氨基烷基、烯基或炔基；

-含有3-7个碳原子的直链或支链的二烷基氨基烷基或环烷基；

-芳基，即苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并噻吩基、

 苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、或亚甲基二氧苯基，它们任

 选被1-3个选自R₆的基团取代；以及

-芳基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、或芳磺酰基烷基，术语

 芳基和烷基具有上面给出的含义；

或者

-R₁和R₂与其连接到环上的碳原子一起可以形成含有5-7个原子的

 碳环或杂环，有可能该环与任选被1-3个选自R₆的基团取代的

 苯基稠合；

R₆表示选自下列的基团：

-卤素原子；

-含有1-6个碳原子的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、

 烷基硫、卤代烷基硫或烷基磺酰基；

-含有3-6个碳原子的环烷基、卤代环烷基、烯氧基、炔氧基、

 烯硫基、炔硫基；

-硝基或氰基；

-任选被含有1-6个碳原子的烷基或酰基或者含有2-6个碳原子的

 烷氧羰基一或二取代的氨基；以及

-苯基、苯氧基或吡啶氧基，这些基团任选被1-3个相同或不同

 选自R₇的基团取代；以及

R₇表示选自下列的基团：

-选自氟、氯、溴和碘的卤素原子；

-含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；

-含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷硫基；

-含有1-6个碳原子的直链或支链卤代烷氧基或卤代烷硫基；

-腈基；以及

-硝基，

其特征在于式(II)的外消旋乙内酰脲：

(II)

其中R₁和R₂如式(I)所定义，与对映异构体拆分试剂接触。

2.按照权利要求1的方法，其特征在于由以下步骤组成：

-(a)将按照权利要求1的式(II)的外消旋乙内酰脲溶解于碱性介

 质中；

-(b)加入对映异构体拆分试剂；

-(c)将拆分试剂与反应混合物分离；

-(d)在碱性介质中水解反应混合物，以释放出所需手性氨基酸

 的碱式盐；

同时或顺序进行操作(a)和(b)。

3.按照权利要求1或2的方法，其特征在于该方法使用相对于外消旋乙内酰脲的量0.2-1当量的拆分试剂。

4.按照权利要求1-3任何一个的方法，其特征在于该方法是在一单一步骤(一罐反应)下进行。

5.按照权利要求1-4任何一个的方法，其特征在于该拆分试剂为手性胺或手性酸。

6.按照权利要求5的方法，其特征在于该拆分试剂为R-(+)-α-甲基苄基胺或S-(-)-α-甲基苄基胺。

7.按照前述任何一个权利要求的制备方法，其特征在于该方法是使用相对于使用的外消旋乙内酰脲的量0.2-0.8当量的有机或无机碱来进行的，优选使用0.4-0.6当量的有机或无机碱。

8.按照权利要求1-7任何一个的方法，其特征在于将式(II)的乙内酰脲溶解在水/共溶剂系统中。

9.按照权利要求8的方法，其特征在于该共溶剂选自甲醇、乙醇和丙酮。

10.按照权利要求8或9的方法，其特征在于水-共溶剂的比例使乙内酰脲的浓度为反应混合物重量的5-30％重量。

11.按照权利要求8-10任何一个的方法，其特征在于水/共溶剂的比例在90/10至30/70。

12.按照前述任何一个权利要求的方法，其特征在于反应后分离拆分试剂并以基本上定量的方式回收，使其不经过另外的处理可直接重新应用于新的手性氨基酸的制备中。

13.按照前述任何一个权利要求的方法，其特征在于式(I)的手性氨基酸为：

R₁表示任选被1-3个如权利要求1所限定的R₆取代的芳基，以及

R₂表示含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基或卤代烷基。

14.按照权利要求13的方法，其特征在于式(I)的手性氨基酸为：

R₁表示任选被1-3个如权利要求1所限定的R₆取代的苯基，以及

R₂表示选自甲基、乙基、直链或支链丙基、直链或支链丁基、直链或支链戊基和直链或支链己基的烷基。

15.按照下列反应路线制备式(A)化合物的方法：

其中在反应路线中：

基团R₁和R₂如前述任何一个权利要求所限定，并且

●W表示氧或硫原子，或S＝O基团；

●M表示氧或硫原子，或任选卤代的CH₂基；

●p为0或1的整数；

●R₃表示：

-当p为O或(M)_p为CH₂基时，R₃表示氢或任选卤代的C₁-C₂烷基，

-当(M)_p表示氧或硫原子时，R₃表示任选卤代的C₁-C₂烷基，

●R₄表示：

-氢原子，或

-含有1-6个碳原子的烷基，或

-含有2-6个碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基、卤代烷基、氰

 基烷基、硫代氰基烷基、烯基或炔基基团，或

-含有3-6个碳原子的二烷基氨基烷基、烷氧羰基烷基、或N-烷

 基氨基甲酰基烷基，或

-含有4-8个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基基团，或

-芳基，包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、

 哒嗪基、吡嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉

 基、或亚甲基二氧苯基，其任选被1-3个选自R₆的基团取代，

 或

-芳基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、或芳磺酰基烷基，术语

 芳基和烷基具有上面给出的含义；

●R₅表示：

-氢原子，或含有1-6个碳原子的烷基、卤代烷基、烷基磺酰基、

 卤代烷基磺酰基，或

-含有2-6个碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基、酰基、烯基、

 炔基、卤代酰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷氧基烷基

 磺酰基、氰基烷基磺酰基，或

-含有3-6个碳原子的烷氧基烷氧基羰基、烷基硫烷氧基羰基、

 氰基烷氧基羰基，或

-含有3-6个碳原子的甲酰基或环烷基、烷氧酰基、烷基硫酰基、

 氰基酰基、烯基羰基、炔基羰基，或

-含有4-8个碳原子的环烷基羰基，或

-苯基；芳基烷基羰基，特别是苯基乙酰基和苯基丙酰基，芳基

 羰基，特别是苯甲酰基，其任选被1-3个R₆中的基团取代，噻

 吩基羰基，呋喃基羰基，吡啶基羰基，苄氧基羰基，糠基氧羰

 基，四氢呋喃糠氧基羰基，噻吩基甲氧羰基，吡啶基甲氧羰基，

 苯氧羰基，或苯基硫羰基，其中苯基本身任选被1-3个选自R₆

 的基团取代，烷基硫羰基，卤代烷基硫羰基，烷氧基烷基硫羰

 基，氰基烷基硫羰基，苄基硫羰基，糠基硫羰基，四氢糠硫基

 羰基，噻吩基甲基硫羰基，吡啶基甲基硫羰基，或芳基磺酰基，

 或

-任选被下列基团一或二取代的氨基甲酰基：

  -含有1-6个碳原子的烷基或卤代烷基，

  -含有3-6个碳原子的环烷基、烯基或炔基，

  -含有2-6个碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基或氰基烷基，

  或

  -任选被1-3个基团R₆取代的苯基；

-任选被下列基团一或二取代的氨磺酰基：

 -含有1-6个碳原子的烷基或卤代烷基，

 -含有3-6个碳原子的环烷基、烯基或炔基，

 -含有2-6个碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基或氰基烷基，

 或

 -任选被1-3个基团R₆取代的苯基；

-含有3-8个碳原子的烷基硫烷基磺酰基，或含有3-7个碳原子的

 环烷基磺酰基；

-R₄和R₅还可以一起与它们连接的氮原子形成被含有1-3个碳原子

 的烷基任选取代的吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，或哌嗪基；

R₆表示：

-卤素原子，或

-含有1-6个碳原子的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、

 烷基硫、卤代烷基硫或烷基磺酰基，或

-含有3-6个碳原子的环烷基、卤代环烷基、烯氧基、炔氧基、

 烯硫基、炔硫基，或

-硝基或氰基，或

-任选被含有1-6个碳原子的烷基或酰基或者含有2-6个碳原子的

 烷氧羰基一或二取代的氨基，

-苯基、苯氧基或吡啶氧基，这些基团任选被1-3个相同或不同

 的选自R₇的基团取代，

R₇表示：

-选自氟、氯、溴和碘的卤素原子，或

-含有1-6个碳原子的烷基，或

-含有1-6个碳原子的烷氧基或烷硫基，或

-含有1-6个碳原子的卤代烷氧基或卤代烷硫基，或

-腈基或硝基；

-R表示羟基、含有1-6个碳原子的烷氧基，或苄氧基、氨基、烷

 基氨基或二烷基氨基，或含有1-6个碳原子的烷基氨基，以及

-X表示离去基团，如选自氯、溴和碘的卤素原子，或硫酸酯，

或烷基磺酰基氧基，或芳基磺酰基氧基，

所述反应路线特征在于步骤(a)为按照前述任何一个权利要求的将式(II)的外消旋乙内酰脲转化成式(I)的氨基酸的方法。