CN1164577C - 2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-烷基嘧啶-5-羧酸酯的制备方法 - Google Patents
2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-烷基嘧啶-5-羧酸酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1164577C CN1164577C CNB008116768A CN00811676A CN1164577C CN 1164577 C CN1164577 C CN 1164577C CN B008116768 A CNB008116768 A CN B008116768A CN 00811676 A CN00811676 A CN 00811676A CN 1164577 C CN1164577 C CN 1164577C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- gram
- alkyl
- fluorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims abstract description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- -1 (4-fluorophenyl) methylene Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 15
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N tertiary amyl alcohol Natural products CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical group Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrabromide Chemical compound Br[Ti](Br)(Br)Br UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 32
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 31
- IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CN=C1 IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- LJFYRBGCOBFNBW-UHFFFAOYSA-N propanoyl 2-methylpropanoate Chemical compound CCC(=O)OC(=O)C(C)C LJFYRBGCOBFNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- ZTVIKZXZYLEVOL-DGKWVBSXSA-N 2-hydroxy-2-phenylacetic acid [(1R,5S)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] ester Chemical group C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ZTVIKZXZYLEVOL-DGKWVBSXSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008422 chlorobenzenes Chemical class 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N disulfamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical class CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDNVACCNHMFWMH-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1C(=C(C=CC1F)C=O)C(C(C)C)=O Chemical compound C(C)C=1C(=C(C=CC1F)C=O)C(C(C)C)=O KDNVACCNHMFWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N [(3r)-3-hydroxybutyl] (3r)-3-hydroxybutanoate Chemical class C[C@@H](O)CCOC(=O)C[C@@H](C)O AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;potassium Chemical compound [K].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNDAUTYSODFJV-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;sodium Chemical compound [Na].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QKNDAUTYSODFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFQITTHZCDMLIQ-UHFFFAOYSA-N acetyl 4-fluorobenzoate Chemical compound CC(=O)OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 UFQITTHZCDMLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- WPBXOELOQKLBDF-UHFFFAOYSA-N cyanogen iodide Chemical compound IC#N WPBXOELOQKLBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical group [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-3-oxopentanoate Chemical class COC(=O)CC(=O)C(C)C HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical group [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
用式(I)表示的化合物的制备方法,式中R是氢或通式为-SO2R1的基团,R1是C1-6烷基;R2是氢或C1-6烷基;R3是C1-6烷基;R4是C1-6烷基。在该方法的第一步中,式II所示的化合物(式中R3和R4具有上述的定义)在路易斯酸的存在下与4-氟苄腈反应,产生式III所示的化合物(式中R3和R4具有上述的定义);在第二步中,得到的式III所示的化合物与式IV所示的化合物(式中R和R2具有上述的定义)反应,产生式I表示的最终产物。
Description
技术领域
本发明涉及一种用下式表示的化合物的新颖制备方法,
式中R、R2、R3和R4的定义见下文。
背景技术
式I所示的化合物是制备药物活性化合物(如HMG-Co A还原酶抑制剂)的重要中间体。日本专利公报JP-A 06 256318和Bioorg.Med.Chem.1997,第5卷第2期第437-444页(Watanabe M.等)描述了式I所示化合物的制备方法。
JP-A 06 256318所述方法的缺点是需用三个步骤制备2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸。
Watanabe M.等人在Bioorg.Med.Chem.1997,第5卷第2期第437-444页中描述了4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯的制备方法。在该方法中,第一步是用异丁酰乙酸乙酯将对氟苯甲醛转化成不饱和酮酯,然后在第二步中用S-甲基异硫脲硫酸氢盐将其环化缩合,再在第三步中进行脱水,产生相应的嘧啶。在第四步中用间氯过苯甲酸将上述产物氧化产生相应的磺酰基嘧啶,接着在第五步中与甲胺反应,然后用甲磺酰氯处理,得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯。
该方法的缺点一方面在于需要多个反应步骤,另一方面在于仅形成中等产率的目标产物。
发明内容
本发明的目的是提供式I所示化合物的经济、工业上可行的制备方法。
本发明的目的可通过权利要求1所述的改进方法实现。
式中,
R是氢或通式为-SO2R1的基团;
R1是C1-6烷基;
R2是氢或C1-6烷基;
R3是C1-6烷基;
R4是C1-6烷基,
即在第一步中,式II所示的化合物在路易斯酸的存在下与4-氟苄腈反应,
式中R3和R4具有上述的定义,产生式III所示的化合物,
式中R3和R4具有上述的定义,在第二步中,式III所示的化合物与式IV所示的化合物反应,
式中R和R2具有上述的定义,产生式I表示的最终产物。
本申请中将“C1-6烷基”理解为含1-6个碳原子的直链和支链烷基,如甲
具体实施方式
本申请中将“C1-6烷基”理解为含1-6个碳原子的直链和支链烷基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、戊基及其异构体和己基及其异构体。
式II所示的化合物可按Chem.Bericbte 1958,91,759中所述的方法制备,也可以是可商购的有机合成化学品。4-氟苄腈是可商购的有机合成化学品。
第一步中使用的路易斯酸宜为非质子路易斯酸,如四氯化锡、四氯化钛或氯化铝。使用四氯化锡效果更佳。
第一步宜在有机溶剂存在下进行。所用的有机溶剂可以是芳烃、氯代芳烃或氯化脂族烃等。所用的芳烃优选是甲苯、苯或二甲苯。所用的氯代芳烃优选是氯苯。所用的氯化脂族烃优选是1,2-二氯乙烷。甲苯和1,2-二氟乙烷是特别优选使用的。
第一步反应宜在-5℃至140℃之间进行,更好在60-100℃之间进行。
反应30分钟至6小时,再经水解后,式III所示的化合物可用已知的方法(如萃取)进行分离,也可不经分离直接用于第二步。分离该中间体(式III)更可取。
式III所示的化合物包括顺式和反式异构体。
在第二步中,式III所示的化合物与式IV所示的化合物反应,产生式I所示的最终产物。
一方面,本发明包括式I中R和R2都为氢的化合物。这些化合物通过式III所示的化合物与氨腈反应制得。
与氨腈的反应宜在有机溶剂中,水和有机溶剂的混合物中或在水中进行。水是特别优选使用的。所用的有机溶剂宜为甲苯或乙酸乙酯。与水混合使用的有机溶剂宜为醇(如甲醇)、醚(如二噁烷)、芳烃(如甲苯)或N,N-二甲基乙酰胺。
与氨腈的反应宜在10-120℃之间进行,较好在40-100℃之间进行。pH宜为3-9,较好为4-7。一共反应1-20小时后,得到式I所示的化合物。它可用已知的方法进行后处理。
在一个具体的实施方式中,可按如下方法制备用式Ia表示的2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸酯,
式中R3具有式I所述的定义。第一步,式IIa所示的异丁酰乙酸烷基酯在路易斯酸的存在下与4-氟苄腈反应,产生式IIIa所示的2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸酯,
式中R3具有式I所述的定义,
第二步,式IIIa所示的化合物与式IVa所示的氨腈反应,产生式Ia所示的最终产物,
式中R和R2是氢。
R3是甲基更好。式IIIa所示的中间体化合物可以分离出来。
式III和IIIa所示的化合物是新的,它也是本发明的一个主题。
另一方面,本发明包括式I中R是通式为-SO2R1的基团且R1和R2是C1-6烷基的化合物。这些用式Ib表示的4-(4-氟苯基)-6-烷基-2-(N-烷基磺酰基-N-烷基氨基)嘧啶-5-羧酸酯可用如下方法制备,
式中R1、R2、R3和R4相同或不同,且为C1-6烷基。该方法使式IIIb所示的2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-烷基-3-氧代链烷酸酯与任选地分离或现场制备的式IVb所示的N-氰基-N-烷基链烷磺酰胺反应,产生式Ib所示的最终产物,
式中R3和R4是C1-6烷基,
式中R1和R2是C1-6烷基。
该反应可以在碱或路易斯酸的存在下进行。
可用的碱是碱金属化合物,如碱金属氢化物、碱金属碳酸盐、碱金属醇盐或碱金属硅氮烷盐。可用的碱金属碳酸盐是碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾。可用的碱金属氢化物是氢化钾、氢化锂或氢化钠。氢化钠是优选使用的。所用的碱金属醇盐可以是叔戊醇钠或钾、叔丁醇钠或钾,优选是叔戊醇钠或叔丁醇钠。所用的碱金属硅氮烷盐可以六甲基二硅氮烷钠或六甲基二硅氮烷钾。优选使用的碱是碱金属氢化物或碱金属醇盐。
该反应宜在碱的存在下在极性有机溶剂中进行。所用的极性溶剂例如可以是N,N-二甲基乙酰胺、异丙醇、叔丁醇、甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二噁烷或它们的混合物等。N-烷基链烷磺酰胺(如N-甲基甲磺酰胺)同样可适合用作溶剂。该反应在N-烷基磺酰胺和叔丁醇中进行更好。
在碱的存在下,该反应的温度为-10℃至150℃,优选为0-80℃。
在路易斯酸的存在下,式IIIb所示的化合物与式IVb所示的化合物的反应宜在对路易斯酸惰性的溶剂中进行。可用的惰性溶剂是芳烃、氯代芳烃或氯化脂族烃。所用的芳烃优选是甲苯、苯或二甲苯,所用的氯代芳烃优选是氯苯。所用的氯化脂族烃优选是二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
在路易斯酸存在下的反应宜在20-150℃之间进行,更好在80-120℃之间进行。
合适的路易斯酸是TiCl4、TiBr4或SnCl4等。优选的是四氯化钛。
按式IIIb所示化合物的用量计,路易斯酸的用量为0.1-2摩尔当量。
反应1-24小时后,可以用已知的后处理方法分离式Ib所示的最终产物。
在一个优选的实施方式中,分离得到的式Ib所示的最终产物是4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(R1=R2=R3=甲基,R4=异丙基)。
式IVb所示的化合物宜在碱的存在下通过式V所示的化合物与卤化氰反应制得,
式中R1和R2是C1-6烷基。
合适的碱前文已经述及。
所用的卤化氰可以是氟化氰、氯化氰、溴化氰或碘化氰。优选使用氯化氰或溴化氰。
该反应同样在上述的极性有机溶剂中进行。该反应在四氢呋喃中进行更好。
反应温度宜为-20℃至50℃,较好为-10℃至20℃。
反应3/4-1小时后,可以用本领域中熟练技术人员已知的方法分离式IVb所示的化合物。该化合物在文献中还没有记载。
式IVb所示的化合物也是本发明的一个主题。
式IVb所示的化合物可以现场制备,即在反应过程中直接由相应的原料合成,而不用分离。然而,为了将其用于反应,也可制备并分离这些化合物。
式IVb所示化合物的实例是:N-氰基-N-甲基甲磺酰胺、N-氰基-N-乙基甲磺酰胺、N-氰基-N-丙基甲磺酰胺、N-氰基-N-丁基甲磺酰胺、N-氰基-N-戊基甲磺酰胺和N-氰基-N-己基甲磺酰胺。N-氰基-N-甲基甲磺酰胺是优选的。
式I所示的化合物也可通过式VI所示的化合物与式IV所示的化合物反应制得,
式中R3和R4具有权利要求1所述的定义。
该反应按与式III所示化合物与式IV所示化合物反应相类似的条件进行,较好在碱的存在下、在极性有机溶剂中和在-10℃至150℃的温度下进行。
合适的碱和溶剂对应于式III所示化合物与式IV所示化合物反应中所列的碱和溶剂。
在一个优选的实施方式中,式Ib所示的化合物可在碱的存在下、在-5℃至140℃,较好在0-80℃和在极性有机溶剂中通过式VI所示的化合物与式IVb所示的化合物反应制得。
式VI所示的化合物可在路易斯酸的存在下通过C1-6烷基腈与4-氟苯甲酰乙酸C1-6烷基酯反应制得。式VI中R3是甲基且R4为异丙基的化合物是优选的。路易斯酸最好是四氯化锡。该反应宜在极性溶剂中进行。合适的溶剂对应于前述式II所示化合物与式III所示化合物的反应中所列的溶剂。第一步中反应的温度宜为-5℃至140℃,较好为60-100℃。
式VI所示的化合物是新的,也是本发明的主题。
实施例
实施例1
2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯
IIIa,R3=甲基,甲苯,SnCl4
将1.50克异丁酰乙酸甲酯(10.0毫摩尔,纯度为96%)和1.24克4-氟苄腈(10毫摩尔,纯度为98%)溶解在10毫升甲苯中,并在室温下用2.63克四氯化锡(10毫摩尔,纯度为99%)处理6分钟。在室温下3小时后,将该混合物加热至80℃。2.5小时后,再将该悬浮液冷却至室温,并用10毫升水处理。用5毫升乙酸乙酯稀释,并进行分相。用乙酸乙酯萃取水相(2×5毫升)后,合并的有机相用硫酸镁干燥。真空浓缩后,得到3.50克粗产物,为淡黄色粘性固体。将此固体溶解在乙酸乙酯中,并用快速色谱法提纯(正己烷/乙酸乙酯为5∶1-1∶1)。真空浓缩后,得到1.44克2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯。产率为54.3%(纯度>99%),为无色固体。熔点为85.8-86.6℃。
实施例2
2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯
IIIa,R3=甲基,甲苯,SnCl4
将22.53克异丁酰乙酸甲酯(0.15摩尔,纯度为96%)和18.54克4-氟苄腈(0.15摩尔,纯度为98%)溶解在150毫升甲苯中,并在室温下用43.32克四氯化锡(0.165摩尔,纯度为99%)处理12分钟。在室温下半小时后,将该混合物加热至80℃。3小时后,再将该悬浮液冷却至室温,并用150毫升水处理。用100毫升乙酸乙酯稀释,并进行分相。用乙酸乙酯萃取水相(2×100毫升)后,合并的有机相用100毫升饱和碳酸氢钠水溶液和100毫升1N氢氧化钠溶液洗涤,然后用硫酸镁干燥。真空浓缩后,得到46.46克粗产物,为微黄色固体。在回流条件下将此固体溶解在50毫升正己烷和5毫升甲苯中,并进行热过滤。冷却时,产物从滤液中沉淀出来。通过玻璃漏斗进行过滤,然后用正己烷洗涤滤饼(2×40毫升),得到32.42克2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯,为光谱纯固体。
产率为80.7%(纯度>99.0%)。
熔点为84.0-84.9℃。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ= | 0.98(d,6H);3.06(sept,1H);3.24(s,3H);7.27(t,2H);7.35(m,2H);8.38(s,1H);10.59(s,1H) |
13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ= | 19.45(q);36.04(d);50.74(q);101.54(s);115.11(sd);115.33(sd);129.16(dd);129.25(dd);133.68(sd);161.46.54(s);163.91(s);165.59(s);169.71(s);201.10(s) |
实施例3
2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯
IIIa,R3=甲基,甲苯,SnCl4
将75.09克异丁酰乙酸甲酯(0.50摩尔,纯度为96%)和61.80克4-氟苄腈(0.50摩尔,纯度为98%)加入500毫升甲苯中,并在室温下用144.7克四氯化锡(0.55摩尔,纯度为99%)处理16分钟。在室温下半小时后,将该稠悬浮液加热至80℃。3小时后,在常压下蒸馏除去175毫升甲苯,再将该混合物冷却至室温,并用450毫升饱和碳酸钠和300毫升乙酸乙酯处理。分离掉有机相,再用300毫升乙酸乙酯萃取水相(用300毫升水稀释后)。合并的有机相用硫酸钠干燥,真空(40℃/25毫巴)除去溶剂。得到127.2克粗产物,为微黄色固体。将此固体溶解在160毫升正己烷中(稍有混浊的溶液)。热过滤后,放在冰浴中冷却,过滤后得到99.8克2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯,为淡黄色固体。
产率:74.5%(纯度为99.3%)
熔点:86.4-87.8℃。
实施例4
2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯
IIIa,R3=甲基,1,2-二氯乙烷,AlCl3
将754毫克异丁酰乙酸甲酯(5.00毫摩尔,纯度为96%)和618毫克4-氟苄腈(5.00毫摩尔,纯度为98%)加入5毫升1,2-二氯乙烷中,并在室温下用673毫克氯化铝(5.00摩尔)处理。在室温下1小时后,将该混合物加热至80℃。19小时后,将按高压液相色谱分析含13.9%(面积)产物的混合物冷却至室温,用水(5毫升)处理。分离掉有机相,水相用二氯甲烷萃取(3×5毫升)。合并的有机相用硫酸镁干燥,然后真空浓缩。得到1.01克粗产物。根据1H-NMR谱分析,这种粗产物含有3%(30毫克)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯
实施例5
2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯
IIIa,R3=甲基,甲苯,SnCl4
将75.09克异丁酰乙酸甲酯(0.50摩尔,纯度为96%)和61.8克4-氟苄腈(0.50摩尔,纯度为98%)溶解在500毫升甲苯中,并在室温下用144.72克四氯化锡(0.55摩尔,纯度为99%)处理15分钟。在室温下半小时后,将该混合物加热至80℃。3小时后,再将该悬浮液冷却至10℃,并用500毫升水处理。该混合物用100毫升二氯乙烷稀释,并分相。有机相用1N氢氧化钠溶液洗涤(2×100毫升)。真空浓缩后,得到125.5克粗产物,为微黄色固体。回流下将此固体溶解在160毫升正己烷中,并进行热过滤。冷却时,产物从滤液中沉淀出来。通过玻璃漏斗过滤,并用130毫升正己烷洗涤滤饼后,得到79.8克2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯,为光谱纯固体。
产率:60.7%(纯度为98.7%)
熔点:88.4-89.3℃。
实施例6
2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯
Ia,R3=甲基,水
将在4.20克浓度为50%的氨腈(5.00毫摩尔)水溶液中含有1.33克2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯(5.00毫摩尔)的悬浮液加热至回流。17小时后,将其冷却至室温,并用乙酸乙酯(5毫升)和水(5毫升)处理。分离掉有机相,水相用5毫升乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥,并真空浓缩。粗产物(0.97克)用快速硅胶色谱柱提纯(洗脱剂:二氯甲烷)。得到121.6毫克2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯,为无色固体。
产率:8.4%
熔点:146.2-147.0℃。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ= | 1.08(d,6H);3.04(spet,1H);3.57(s,3H);7.05(s,broad,2H);7.28(m,2H);7.53(m,2H) |
实施例7
2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯
Ia,R3=甲基,N,N-二甲基乙酰胺
用5毫升N,N-二甲基乙酰胺和15.71克浓度为50%的氨腈(187毫摩尔)水溶液处理5.00克2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯(18.7毫摩尔),然后加热至回流。5小时后,将此溶液倒入50毫升水中。将此混合物放在冰浴中冷却,然后用吸滤器分离沉淀出的沉淀物。干燥后,得到2.72克粗产物,为微黄色固体。快速色谱分离后(150克硅胶,洗脱剂:己烷/乙酸乙酯3∶2),得到1.19克2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯,为无色固体。
产率:22.0%
熔点:145-146℃。
实施例8
N-氰基-N-甲基甲磺酰胺
IVb,R1=R2=甲基
在氮气保护下将12.22克(0.28摩尔)氢化钠(55%,油中)两次悬浮在100毫升正己烷中,然后用玻璃漏斗把它从油中分离出来。将沾有己烷的氢化钠放入200毫升四氢呋喃中,在2℃小心用22.98克(0.20摩尔)N-甲基甲磺酰胺(纯度为95%)处理。观察到有气泡产生。加完后(25分钟),移去冷浴,然后使该混合物在室温下反应3小时40分钟,直到不能再观察到氢气产生。然后再用冰浴将该混合物冷却,接着小心加入20.0克(0.32摩尔)氯化氰(纯度99%),历时40分钟(轻微放热)。在0-5℃反应45分钟后,将反应混合物倒在200毫升冰水上。分相后,水相用200毫升乙醚萃取1次,用100毫升乙醚萃取2次。合并有机相,用硫酸镁干燥。过滤和真空浓缩后,得到26.57克粗产物,为微黄色两相油状物,放在冰箱中部分结晶。真空蒸馏后(沸点为90-95℃/0.01毫巴),得到17.24克N-氰基-N-甲基甲磺酰胺,为无色油状物。这种油状物放在冰箱中结晶。
产率:61.7%[纯度:96.0%(GC)]
熔点:29-30℃。
实施例9
N-氰基-N-甲基甲磺酰胺
IVb,R1=R2=甲基
在氮气保护下将36.65克(0.84摩尔)氢化钠(55%,油中)3次悬浮在200毫升正己烷中,然后用玻璃漏斗把它从油中离出来。将沾有己烷的氢化钠放入600毫升四氢呋喃中,在2℃用68.94克(0.60摩尔)N-甲基甲磺酰胺(纯度为95%)小心处理。观察到有气泡产生。加完后(45分钟),移去冷浴,然后使该混合物在室温下反应4小时25分钟,直到不能再观察到氢气产生。然后再用冰浴将该混合物冷却,接着小心加入59.6克(0.96摩尔)氯化氰(纯度99%),历时1小时45分钟(轻微放热)。在0-5℃反应20分钟后,将反应混合物倒在600毫升冰水上。分相后,水相用乙醚萃取(2×500毫升)。合并有机相,用硫酸镁干燥。过滤和真空浓缩后,得到99.22克粗产物。这种粗产物在15℃结晶。过滤得到70.56克粗产物,为粘性无色固体。真空蒸馏后(沸点为90-95℃/0.01毫巴),得到57.4克N-氰基-N-甲基甲磺酰胺,为无色油。这种油放在冰箱中结晶。
产率:71.3%[纯度:>99%(GC)]
熔点:29.0-30.0℃。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ= | 3.28(s,3H);3.48(s,3H) |
13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ= | 35.46(q);37.74(q);109.35(s) |
实施例10
N-氰基-N-甲基甲磺酰胺
IVb,R1=R2=甲基
在氮气保护下将36.7克(0.84摩尔)氢化钠(55%,油中)3次悬浮在200毫升正己烷中,然后用玻璃漏斗把它从油中分离出来。将沾有己烷的氢化钠放入600毫升四氢呋喃中,在2℃小心用68.94克(0.60摩尔)N-甲基甲磺酰胺(纯度为95%)处理。观察到有气泡产生。加完后(30分钟),移去冷浴,然后使该混合物在室温下反应4小时,直到不能再观察到氢气产生。然后再用冰浴将该混合物冷却,接着小心加入59.6克(0.96摩尔)氯化氰(纯度99%),历时2小时(轻微放热)。在0-5℃反应20分钟后,将反应混合物倒在600毫升冰水上。加入500毫升乙醚后,分相,水相用500毫升乙醚萃取。合并有机相,用硫酸镁干燥。过滤和真空浓缩后,得到99.22克粗产物。这种粗产物在15℃结晶。过滤得到86.5克粗产物,为粘性无色固体。真空蒸馏后(沸点为91-93℃/0.1毫巴),得到72.9克N-氰基-N-甲基甲磺酰胺,为无色油。这种油放在冰箱中结晶。
产率:90.6%[纯度:>99%(GC)]
实施例11
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Ib,R1=R2=R3=甲基,R4=异丙基,NaH
将2.66克(10.0毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和2.70克(20.0毫摩尔)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺加入到12克N,N-二甲基乙酰胺中。室温下将440毫克(11.0毫摩尔)氢化钠(60%,油中)加入到该溶液中,历时2小时。得到橙红色透明溶液。室温下6小时后,将此反应溶液倒在25毫升水中。将此悬浮液放在冰浴中搅拌30分钟,过滤出沉淀物,并用水洗涤(2×10毫升)。高真空中干燥后,得到1.11克(29.1%)4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯,为淡米黄色固体。该产物仍含有痕量的2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ= | 1.15(d,6H);3.17(sept,1H);3.50(s,3H);3.58(s,3H);3.73(s,3H);7.39(m,2H);7.69(m,2H) |
实施例12
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Ib,R1=R2=R3=甲基,R4=异丙基,叔戊醇钠
将2.66克(10.0毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和2.70克(20.0毫摩尔)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺加入到7克N,N-二甲基乙酰胺中。室温下将1.21克(11.0毫摩尔)叔戊醇钠的二甲基乙酰胺(5克)溶液加入到上述溶液中,历时3小时。得到橙红色透明溶液。室温下2.5小时后,将此反应溶液倒在25毫升水中。将此悬浮液放在冰浴中搅拌30分钟,过滤出沉淀物,并用10毫升水洗涤。高真空中干燥后,得到1.65克淡米黄色固体粗产物,含有676.5毫克4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯。
产率:17.7%
实施例13
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Ib,R1=R2=R3=甲基,R4=异丙基,NaH
将10.0克(37.7毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和15.2克(113毫摩尔)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺加入到45毫升N,N-二甲基乙酰胺中。室温下将3.50克(88.7毫摩尔)氢化钠(60%,油中)加入到该溶液中。得到橙红色粘性溶液。将此反应溶液倒在120毫升中,然后放在冰浴中搅拌30分钟,过滤出沉淀物,并用10毫升水洗涤。高真空中干燥后,得到4.6克淡米黄色固体粗产物。根据1H NMR谱,该固体是84∶16产物/原料的混合物,相当于产率为27%的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯。
实施例14
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Ib,R1=R2=R3=甲基,R4=异丙基,NaH,现场制备的式IVb所示化合物
将2.65克(10.0毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和2.30克(20.0毫摩尔)N-甲基甲磺酰胺加入到5克N,N-二甲基乙酰胺中。室温下将470毫克(20.0毫摩尔)氢化钠(60%,油中)加入到该溶液中。室温下用2.40克(40.0毫摩尔)氯化氰处理该反应溶液。20小时后,将该混合物倒在40毫升水上,并将此微黄色悬浮液放在冰浴中冷却。过滤出沉淀下来的沉淀物,用20毫升水洗涤。真空干燥后,得到2.22克淡米黄色固体粗产物。根据1H NMR谱,该固体是70∶30原料/产物的混合物,相当于产率为22%的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯。
实施例15
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Ib,R1=R2=R3=甲基,R4=异丙基,NaH,现场制备的式IVb所示化合物
将13.3克(50.0毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和10.9克(100.0毫摩尔)N-甲基甲磺酰胺加入到25克N,N-二甲基乙酰胺中。25℃下将3.60克(90.0毫摩尔)氢化钠(60%,油中)加入到该溶液中。观察到大量气泡冒出。25℃下过15分钟后,通入6.0克(100.0毫摩尔)氯化氰气体,历时20分钟。形成橙色悬浮液。将此悬浮液在25℃搅拌2小时后,加入2.40克(60.0毫摩尔)氢化钠(60%,油中),然后再加入6.0克(100.0毫摩尔)氯化氰。将此混合物在25℃再搅拌1小时,然后再加入3.60克(90.0毫摩尔)氢化钠(60%,油中)。将该反应混合物倒在冰/水混合物(200毫升)上,在0℃搅拌1小时。过滤形成的固体,用100毫升水洗涤。高真空干燥后,得到14.62克米黄色固体粗产物。将8.22克该固体用丙酮/水混合物重结晶。得到4.24克淡米黄色固体产物,相当于产率为29%[纯度(GC)为72%]。
实施例16
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Ib,R1=R2=R3=甲基,R4=异丙基,NaH,现场制备的式IVb所示化合物
将13.3克(50.0毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和10.9克(100.0毫摩尔)N-甲基甲磺酰胺加入到25克N,N-二甲基乙酰胺中。25℃下将3.60克(90.0毫摩尔)氢化钠(60%,油中)加入到该溶液中。观察到大量气泡冒出。25℃下过25分钟后,通入6.0克(100.0毫摩尔)氯化氰气体,历时12分钟。在这期间,温度暂时升高至32℃。形成橙色悬浮液。将此混合物在25℃搅拌1小时25分钟后,加入2.40克(60.0毫摩尔)氢化钠(60%,油中),然后再加入3.0克(50.0毫摩尔)氯化氰。将此混合物在25℃再搅拌1小时40分钟,然后再加入2.40克(60.0毫摩尔)氢化钠(60%,油中)和3.0克(50.0毫摩尔)氯化氰。再加入2.40克(60.0毫摩尔)氢化钠(60%,油中)后,将该反应混合物倒在冰/水混合物(200毫升)上。用50毫升水洗涤装置,在0℃将该混合物搅拌1小时。过滤形成的固体,用50毫升水洗涤。高真空干燥后,得到10.47克米黄色固体粗产物。将8.00克该固体用丙酮/水混合物重结晶,得到5.50克淡米黄色固体产物,相当于产率为30.2%[纯度(GC)为80%]。
实施例17
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Ib,R1=R2=R3=甲基,R4=异丙基,NaH,现场制备的式IVb所示化合物
将13.3克(50.0毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯加入50.0克(0.46摩尔)N-甲基甲磺酰胺中。25℃下将12.0克(0.30摩尔)氢化钠(60%,油中)加入到该溶液中,历时1小时45分钟。观察到大量气泡冒出。为了保证能更好地进行搅拌,在加料过程中再加入30.0克(0.275摩尔)N-甲基甲磺酰胺。在25℃下过30分钟后,通入15.0克(0.25摩尔)氯化氰气体,历时50分钟。把该悬浮液转移到一个高压釜中,在60℃搅拌18.5小时。将反应混合物倒在冰/水混合物(200毫升)上,并在0℃搅拌30分钟。过滤出形成的固体,并用50毫升水洗涤。在高真空中干燥后,得到18.71克米黄色固体粗产物。取10.0克该固体,用丙酮/水混合物重结晶,得到5.40克4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯,为无色固体。
产率为50.6%[纯度为95.5%(GC)]。
实施例18
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Ib,R1=R2=R3=甲基,R4=异丙基,叔戊醇钠,现场制备的式IVb所示化合物
将13.3克(50.0毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯加入50.0克(0.46摩尔)N-甲基甲磺酰胺中。25℃下将33.0克(0.30摩尔)叔戊醇钠加入到该溶液中,历时20分钟。形成微黄色稠的悬浮液。25℃下过30分钟后,通入15.0克(0.25毫摩尔)氯化氰气体,历时25分钟。将此更易搅拌的悬浮液转移到一个高压釜中,在60℃搅拌17小时。将该反应混合物倒在冰/水混合物(200毫升)上,在0℃搅拌30分钟。过滤出形成的固体,用50毫升水洗涤。高真空干燥后,得到20.81克纯度约为68%(GC)米黄色固体粗产物。这相当于4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯的产率为74.1%。
实施例19
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Ib,R1=R2=R3=甲基,R4=异丙基,TiCl4,氯苯
将10.0克(37.7毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和10.17克(75.4毫摩尔)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺一起加入到50毫升氯苯中,在室温下该混合物用7.22克(37.7毫摩尔)四氯化钛处理。该反应放热。将该橙红色悬浮液加热至110-120℃,并搅拌3.5小时。然后将其冷却至室温,用30毫升水处理。分离掉有机相,水相用30毫升二氯甲烷萃取。合并的有机相用30毫升水洗涤,用硫酸镁干燥。过滤,然后用喷水真空泵浓缩该溶液,真空干燥后得到11.48克粘性固体粗产物。
产率:37.8%[纯度(HPLC)为47.3%]。
实施例20
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Ib,R1=R2=R3=甲基,R4=异丙基,TiCl4,氯苯
将10.0克(37.7毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和10.17克(75.4毫摩尔)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺一起加入到50毫升氯苯中,在室温下该混合物用14.45克(75.4毫摩尔)四氯化钛处理。该反应放热。将该橙红色悬浮液加热至110℃,并搅拌17.5小时。然后将其冷却至室温,用30毫升水处理。分离掉有机相,水相用二氯甲烷萃取(2×30毫升)。合并的有机相用30毫升水洗涤,用硫酸镁干燥。过滤,然后用喷水真空泵浓缩该溶液,再真空干燥后得到12.92克粘性固体粗产物。
产率:23.3%[纯度(HPLC)为25.9%]。
实施例21
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Ib,R1=R2=R3=甲基,R4=异丙基,TiCl4,甲苯
将10.0克(37.7毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和10.17克(75.4毫摩尔)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺一起加入到50毫升甲苯中,在室温下该混合物用3.61克(18.9毫摩尔)四氯化钛处理。该反应放热。将该橙红色悬浮液加热至110℃,并搅拌4.5小时。然后将其冷却至室温,用30毫升水处理。分离掉有机相,水相用30毫升乙酸乙酯萃取。合并的有机相用30毫升水洗涤,用硫酸镁干燥。过滤,然后用喷水真空泵浓缩该溶液,再真空干燥得到11.54克粘性油状物粗产物。
产率:13.5%[纯度(HPLC)为16.8%]。
实施例22
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Ib,R1=R2=R3=甲基,R4=异丙基,TiCl4,氯苯
将10.0克(37.7毫摩尔)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和5.08克(37.7毫摩尔)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺一起加入到50毫升氯苯中,在室温下该混合物用7.22克(37.7毫摩尔)四氯化钛处理。该反应放热再真空干燥。将该橙红色悬浮液加热至110-120℃,并搅拌5小时。然后将其冷却至室温,用30毫升水处理。分离掉有机相,水相用30毫升二氯甲烷萃取2次。合并的有机相用30毫升水洗涤,用硫酸镁干燥。过滤,然后用喷水真空泵浓缩该溶液,再真空干燥得到12.02克粘性油状物粗产物。
产率:15.0%[纯度(HPLC)为17.9%]。
实施例23
3-氨基-2-[1-(4-氟苯基)甲酰基]-4-甲基-2-戊烯酸甲酯
VI,R3=R4=甲基
将5.00克4-氟苯甲酰乙酸甲酯(24.2毫摩尔,纯度为95%)和1.69克异丁腈(24.2毫摩尔,纯度为98%)溶解在25毫升甲苯中,室温下用7.01克四氯化锡(26.6毫摩尔,纯度>99%),历时10分钟。室温下3小时后,将该混合物加热至80℃。11.5小时后,再将该悬浮液冷却至室温,并用25毫升水处理。该混合物用10毫升乙酸乙酯稀释,然后进行分相。有机相用10毫升1N氢氧化钠溶液洗涤两次,用硫酸镁干燥后,真空浓缩(40℃/25毫巴)。得到6.18克粗产物,为黄色油状物。在硅胶柱上色谱分离(洗脱剂:己烷/乙酸乙酯1.5∶1)后,得到3.84克油状3-氨基-2-[1-(4-氟苯基)甲酰基]-4-甲基-2-戊烯酸甲酯。
产率:59.0%,纯度(HPLC):98.6%。
GC-MS:M+=265。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ= | 0.98(d);1.25(d);2.90(sept);3.34(s);3.47(s);3.52(sept);5.50(s,broad);5.90(s,宽),7.08(m);7.50(dd);7.85(dd);9.04(s,broad);10.86(s,broad) |
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ= | 20.68(q);20.76(q);30.58(d);30.78(d);50.57(q);51.17(q);96.86(s);101.09(s);114.85(d);115.06(d);115.16(d);115.37(d);128.67(d);128.76(d);131.33(d);131.42(d);136.98(s);137.01(s);139.37(s);139.40(s);162.48(s);164.04(s);164.95(s);166.56(s);164.95(s);166.56(s);169.33(s);170.33(s);171.58(s);175.91(s);193.24(s);194.40(s) |
实施例24
3-氨基-2-[1-(4-氟苯基)甲酰基]-4-甲基-2-戊烯酸甲酯
VI,R3=R4=甲基
将39.2克4-氟苯甲酰乙酸甲酯(0.20毫摩尔)和16.8克异丁腈0.24摩尔,纯度为>99%)溶解在200毫升甲苯中,室温下用57.9克四氯化锡(0.22摩尔,纯度>99%),历时10分钟。室温下30分钟后,将该混合物加热至80℃。8小时后,再将该悬浮液冷却至室温,并用200毫升水处理。该混合物用200毫升乙酸乙酯稀释,然后进行分相。有机相用40毫升1N氢氧化钠溶液洗涤两次,用硫酸镁干燥后,真空浓缩(40℃/25毫巴)。得到50.9克粗产物,为黄色油状物。在硅胶柱上色谱分离(洗脱剂:己烷/异丙醇90∶10)12.0克粗产物后,得到10.08克3-氨基-2-[1-(4-氟苯基)甲酰基]-4-甲基-2-戊烯酸甲酯,为微黄色油状物。
产率:86.3%(纯度>99%)。
实施例25
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Ib,R1=R2=R3=甲基,R4=异丙基
将2.65克(10.0毫摩尔)3-氨基-2-[1-(4-氟苯基)甲酰基]-4-甲基-2-戊烯酸甲酯加入到5.52克(50.0毫摩尔)N-甲基甲磺酰胺和1.48克(20.0毫摩尔)叔丁醇中。在23-52℃向该溶液中加入4.95克(50.0毫摩尔)叔丁醇钠,历时2分钟。形成微黄色稠悬浮液。1小时后,在25℃通入2.00克(32.5毫摩尔)氯化氰气体,历时20分钟。在60℃将目前已更易搅拌的悬浮液搅拌18小时。将反应混合物倒在水中(20毫升)。过滤出形成的固体,用水洗涤(2×5毫升)。高真空干燥后,得到740毫克米黄色固体粗产物,纯度为70.0%(HPLC)。这相当于4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯的产率为13.6%。
实施例26
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Ib,R1=R2=R3=甲基,R4=异丙基
将2.50克(9.42毫摩尔)3-氨基-2-[1-(4-氟苯基)甲酰基]-4-甲基-2-戊烯酸甲酯和3.79克(28.3毫摩尔)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺加入到2.08克(28.3毫摩尔)N-甲基甲磺酰胺和3.49克(47.1毫摩尔)叔丁醇中。室温下向该溶液中加入1.87克(18.8毫摩尔)叔丁醇钠,历时15分钟(放热)。76℃反应4小时后,将反应悬浮液倒在20克冰水上。将该悬浮液放在冰浴中搅拌,过滤出沉淀物,用水洗涤(2×2.5毫升)。高真空干燥后,得到1.61克4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯,为淡黄色固体。
产率:9.8%;纯度(HPLC):21.9%。
实施例27
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Ib,R1=R2=R3=甲基,R4=异丙基,叔丁醇钠;现场制备的式IVb所示化合物
将132.6克(0.50摩尔)2-[1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯加入到276.2克(2.50摩尔)N-甲基甲磺酰胺和74.1克(1.00摩尔)叔丁醇中。在30℃向该悬浮液中分批加入243.7克(2.50摩尔)叔丁醇钠,以使温度不超过60℃。形成微黄色稠悬浮液。在28℃过20分钟后,将该混合物加热至50℃,通入100.0克(1.63摩尔)氯化氰气体,历时1小时。在60℃将目前已更易搅拌的悬浮液搅拌19.5小时。将反应混合物倒在水中(750毫升),在室温下搅拌15分钟。过滤出形成的固体,用250毫升水洗涤2次,再用200毫升冷甲醇洗涤2次。高真空干燥后,得到119.1克米黄色固体粗产物,纯度为90.1%(HPLC)。这相当于4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯的产率为56.3%。
实施例28
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Ib,R1=R2=R3=甲基,R4=异丙基,NaOtBu,MMSA,CMMSA
将2.97克(11.2毫摩尔)2-[1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和4.51克(36.6毫摩尔)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺(CMMSA)加入到2.45克(22.4毫摩尔)N-甲基甲磺酰胺(MMSA)和4.19克(55.9毫摩尔)叔丁醇中。室温下向该悬浮液中分批加入2.22克(22.4毫摩尔)叔丁醇钠。得到橙色悬浮液。将其加热至50℃,并在50℃搅拌19.9小时。将该悬浮液倒在20克冰水上,过滤出沉淀物,用5毫升水洗涤2次。高真空干燥后,得到2.91克4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯,为淡米黄色固体。纯度(HPLC)为76.4%,相当于产率为52.1%。
Claims (12)
1.用下式表示的化合物的制备方法,
式中,
R是氢或通式为-SO2R1的基团,
R1是C1-6烷基;
R2是氢或C1-6烷基;
R3是C1-6烷基;
R4是C1-6烷基;
其特征在于,在第一步中,式II所示的化合物在选自四氯化锡、四氯化钛或氯化铝的路易斯酸和选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷的有机溶剂的存在下,在-5℃至140℃之间的温度下与4-氟苄腈反应,
式中R3和R4具有上述的定义,产生式III所示的化合物,
式中R3和R4具有上述的定义,在第二步中,在选自甲苯或乙酸乙酯的有机溶剂中、在水与选自甲醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、苯、甲苯、二甲苯或N,N-二甲基乙酰胺的有机溶剂的混合物中或在水中,在10-120℃之间的温度下得到的式III所示的化合物与式IV所示的化合物反应,
式中R和R2具有上述的定义,产生式I表示的最终产物。
2.如权利要求1所述的的制备方法,其特征在于,R=R2=H,R4=异丙基。
3.如权利要求2所述的方法,其特征在于R3是甲基。
4.如权利要求2或3所述的方法,其特征在于第一步中所用的路易斯酸是四氯化锡。
5.如权利要求2所述的方法,其特征在于分离式III所示的中间体。
6.用下式表示的2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸酯
式中R3具有权利要求1所述的定义。
7.2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯。
8.用下式表示的4-(4-氟苯基)-6-烷基-2-N-烷基磺酰基-N-烷基氨基)-嘧啶-5-羧酸酯的制备方法,
式中R1、R2、R3和R4相同或不同,且为C1-6烷基,其特征在于使式IIIb所示的2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-烷基-3-氧代链烷酸酯与任选地分离或现场制备的式IVb所示的N-氰基-N-烷基链烷磺酰胺反应,产生式Ib所示的最终产物,
式中R3和R4是C1-6烷基,
式中R1和R2是C1-6烷基,该反应在含有碱的极性有机溶剂中和在-10℃至150℃之间的温度下进行,或者在含路易斯酸的惰性溶剂中和在20-150℃之间的温度下进行,所述的碱选自碱金属氢化物、碱金属碳酸盐、碱金属叔丁醇或叔戊醇醇盐、或碱金属六甲基二硅氮烷盐,所述的路易斯酸选自四氯化锡、四氯化钛或四溴化钛,所述的极性有机溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、异丙醇、叔丁醇、甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N-甲基甲磺酰胺或它们的混合物,所述的惰性溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
9.如权利要求8所述的方法,其特征在于所述的反应在四氯化钛的存在下进行。
Applications Claiming Priority (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99113711.8 | 1999-07-13 | ||
EP99113711 | 1999-07-13 | ||
EP99120417 | 1999-10-14 | ||
EP99120417.3 | 1999-10-14 | ||
US18537100P | 2000-02-28 | 2000-02-28 | |
US18546500P | 2000-02-28 | 2000-02-28 | |
US60/185,371 | 2000-02-28 | ||
US60/185,465 | 2000-02-28 | ||
EP00106303 | 2000-03-23 | ||
EP00106303.1 | 2000-03-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1370151A CN1370151A (zh) | 2002-09-18 |
CN1164577C true CN1164577C (zh) | 2004-09-01 |
Family
ID=27513029
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB008116768A Expired - Lifetime CN1164577C (zh) | 1999-07-13 | 2000-06-30 | 2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-烷基嘧啶-5-羧酸酯的制备方法 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6579984B1 (zh) |
EP (1) | EP1194414B1 (zh) |
JP (1) | JP4649813B2 (zh) |
KR (1) | KR100649927B1 (zh) |
CN (1) | CN1164577C (zh) |
AT (1) | ATE307120T1 (zh) |
AU (1) | AU6266600A (zh) |
CA (1) | CA2378782C (zh) |
CZ (1) | CZ304307B6 (zh) |
DE (1) | DE60023296T2 (zh) |
ES (1) | ES2251392T3 (zh) |
HK (1) | HK1046682B (zh) |
HU (1) | HU228303B1 (zh) |
NO (2) | NO328103B1 (zh) |
PL (1) | PL211797B1 (zh) |
SK (1) | SK285993B6 (zh) |
WO (1) | WO2001004100A1 (zh) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0003305D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
DK1417180T3 (da) * | 2001-07-13 | 2007-04-10 | Astrazeneca Uk Ltd | Fremstilling af aminopyrimidinforbindelser |
GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
DK1578731T3 (da) | 2002-12-16 | 2010-02-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af pyrimidinforbindelser |
GB0428328D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
EP2423195A1 (en) | 2010-07-26 | 2012-02-29 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of statins or pharmaceutically acceptable salts thereof |
DK3311666T3 (da) | 2010-08-18 | 2021-06-28 | Biosplice Therapeutics Inc | Diketoner og hydroxyketoner som aktivatorer af catenin-signalvejen |
EP2968249B1 (en) | 2013-02-22 | 2018-11-14 | Samumed, LLC | Gamma-diketones as wnt/beta -catenin signaling pathway activators |
CN103910644B (zh) * | 2014-04-21 | 2015-06-24 | 广西师范大学 | β-烯胺酮酯类化合物及其合成方法和应用 |
KR102165385B1 (ko) | 2014-08-20 | 2020-10-15 | 사뮤메드, 엘엘씨 | 피부 노화 및 주름의 치료 및 예방을 위한 감마-디케톤 |
CN110483341A (zh) * | 2019-07-23 | 2019-11-22 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种1-氰基-n-甲基甲磺酰胺的合成方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4013706A (en) * | 1973-11-14 | 1977-03-22 | Sucreries Du Soissonnais Et Compagnie Sucriere | Derivatives of substituted urea, acyl ureas, and sulphonyl ureas, and a process for producing the same |
DE3717815A1 (de) | 1987-05-27 | 1988-12-15 | Bayer Ag | Fungizide mittel auf basis von substituierten cyanamiden |
JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
JP3197971B2 (ja) * | 1993-03-01 | 2001-08-13 | 塩野義製薬株式会社 | 5−カルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法 |
-
2000
- 2000-06-30 PL PL353058A patent/PL211797B1/pl unknown
- 2000-06-30 CN CNB008116768A patent/CN1164577C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-30 KR KR1020027000488A patent/KR100649927B1/ko active IP Right Grant
- 2000-06-30 AU AU62666/00A patent/AU6266600A/en not_active Abandoned
- 2000-06-30 US US10/030,077 patent/US6579984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-30 DE DE60023296T patent/DE60023296T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-30 CZ CZ2002-61A patent/CZ304307B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-30 EP EP00949231A patent/EP1194414B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-30 HU HU0202006A patent/HU228303B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-06-30 WO PCT/EP2000/006099 patent/WO2001004100A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-30 JP JP2001509711A patent/JP4649813B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-30 ES ES00949231T patent/ES2251392T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-30 AT AT00949231T patent/ATE307120T1/de active
- 2000-06-30 SK SK22-2002A patent/SK285993B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-30 CA CA002378782A patent/CA2378782C/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-01-11 NO NO20020163A patent/NO328103B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-13 HK HK02108215.0A patent/HK1046682B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-23 US US10/443,797 patent/US6710178B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-03-23 US US10/806,315 patent/US6984757B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-06-23 NO NO20092393A patent/NO334937B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1301977C (zh) | 氨基嘧啶化合物的制备方法 | |
CN1968927A (zh) | 对映体选择性制备喹啉衍生物的方法 | |
CN1164577C (zh) | 2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-烷基嘧啶-5-羧酸酯的制备方法 | |
CN1671693A (zh) | 吲哚满酮衍生物的制备方法 | |
CN1251586A (zh) | 新颖嘧啶衍生物及其制法 | |
CN1974547A (zh) | 烷基胍盐离子液体及其制备方法 | |
CN1072661C (zh) | 新的取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物 | |
CN1217722A (zh) | 制备嘧啶衍生物的方法 | |
CN1102183A (zh) | 1,4-二取代-5(4h)-四唑啉酮类的制备方法 | |
CN1089941A (zh) | 咔唑酮衍生物及其制备方法 | |
CN1863808A (zh) | 青霉烷晶体及其制备方法 | |
CN1377337A (zh) | 苯乙酸衍生物的制备方法 | |
CN101054355A (zh) | 光学纯双亚磺酰胺化合物及其应用 | |
CN1852885A (zh) | 腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的制备方法 | |
CN1026785C (zh) | 黄皮酰胺,新黄皮酰胺及其衍生物的制备方法 | |
CN87106895A (zh) | 苯氧基乙酸衍生物及其制备方法 | |
CN1102644A (zh) | 缩合吡啶型甲羟戊酸内酯中间体及其制备方法 | |
CN1239502C (zh) | 高分子固载化的辛可宁类生物碱配体、合成方法及其用途 | |
CN1185208C (zh) | 邻氯甲基苯基二羟乙酸衍生物的制备方法 | |
CN1028023C (zh) | 戊二酸衍生物的制备 | |
CN1324791A (zh) | 3-羟基丙腈的制备 | |
CN1578760A (zh) | (2-硝基苯)乙腈衍生物的制造方法及其合成中间体 | |
CN1337938A (zh) | 用于制备手性氨基酸的新方法 | |
CN1620425A (zh) | 制备氨基甲酸2-(取代苯基)-2-羟基-乙酯的方法 | |
CN1150159C (zh) | 制备烯丙基醌衍生物中的中间体及该中间体的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1046682 Country of ref document: HK |
|
CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20040901 |
|
CX01 | Expiry of patent term |