CN110483341A - 一种1-氰基-n-甲基甲磺酰胺的合成方法 - Google Patents

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毛延军
唐小伍
陈冬
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吴东平
杨小平
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徐艳
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    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups

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Abstract

本发明涉及一种1‑氰基‑N‑甲基甲磺酰胺的合成方法。主要解决现有方法原料昂贵难于实现工业化的技术问题。本发明通过五步合成，第一步，将Boc酸酐以及4‑N,N二甲基吡啶加入甲磺酰甲胺的二氯甲烷溶液中，反应处理得到化合物2；第二步，低温滴加二异丙基胺基锂搅拌，滴加碳酸二甲酯的四氢呋喃溶液，低温（‑65℃～‑78℃）反应经处理后得到化合物3；第三步，将化合物3溶解在四氢呋喃中，加入氨水，反应完毕后处理得到化合物4；第四步，低温加入草酰氯，1‑甲酰胺‑N‑叔丁氧羰基‑甲基甲磺酰胺的四氢呋喃溶液，反应完毕后经处理得到化合物5；第五步，将化合物5和氢氧化钾溶解在甲醇和水的混合溶液中，加热搅拌12～16小时后经处理得到目标产品。

Description

一种1-氰基-N-甲基甲磺酰胺的合成方法
技术领域
本发明涉及一种1-氰基-N-甲基甲磺酰胺的实用性合成方法。
背景技术
1-氰基-N-甲基甲磺酰胺，MDL:MFCD16109512,在药物化学及有机合成中有着广泛应用，现有合成方法如下：
此方法原料2-(氯磺酰基)乙酸甲酯价格昂贵，并且路线中使用大量的氢氧化钯存在较大风险，不利于工业化放大，因此开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法极有意义。
发明内容
本发明的目的是开发一种简单、通用的1-氰基-N-甲基甲磺酰胺合成方法，主要解决文献方法原料2-(氯磺酰基)乙酸甲酯价格昂贵，并且路线中使用大量的氢氧化钯存在较大风险，无法实现工业化的技术问题
本发明的技术方案：一种1-氰基-N-甲基甲磺酰胺的合成方法，包括以下步骤：
第一步，低温下(0～5oC)将Boc酸酐以及4-N,N二甲基吡啶加入甲磺酰甲胺的二氯甲烷溶液中，室温(15～30oC)反应12～16小时后处理得到N-叔丁氧羰基-甲磺酰甲胺；第二步，将N-叔丁氧羰基-甲磺酰甲胺溶解在四氢呋喃中，低温（-65℃～-78℃）滴加二异丙基胺基锂搅拌，滴加碳酸二甲酯的四氢呋喃溶液，低温（-65℃～-78℃）反应经处理后得到1-甲酸甲酯-N-叔丁氧羰基-甲基甲磺酰胺；第三步，将1-甲酸甲酯-N-叔丁氧羰基-甲基甲磺酰胺溶解在四氢呋喃中，加入氨水，反应完毕后处理得到1-甲酰胺-N-叔丁氧羰基-甲基甲磺酰胺；第四步，向N,N二甲基甲酰胺的四氢呋喃溶液中，低温（0～5℃）加入草酰氯，低温搅拌后，低温加入1-甲酰胺-N-叔丁氧羰基-甲基甲磺酰胺的四氢呋喃溶液，反应完毕后处理得到1-氰基-N-叔丁氧羰基-甲基甲磺酰胺；第五步，将1-氰基-N-叔丁氧羰基-甲基甲磺酰胺和氢氧化钾溶解在甲醇和水的混合溶液中，加热（65℃）搅拌反应处理得到1-氰基-N-甲基甲磺酰胺。反应式如下：
。
第一步低温（0～5℃）加料，室温(15～30oC)反应12～16小时；第二步所述低温为-65℃～-78℃，反应2小时；第三步室温(15～30oC)反应12～16小时；第四步所述低温为0～5℃；第五步65℃搅拌过夜（12～16小时）。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料甲磺酰甲胺，通过五步合成1-氰基-N-甲基甲磺酰胺，节约了合成成本，并可大规模进行生产。
具体实施方式
实施例1
N-叔丁氧羰基-甲磺酰甲胺（化合物2）的合成
将300g化合物1的二氯甲烷溶液（1500 mL）加入一3000 mL三口瓶中，降温到0～5℃。将Boc酸酐629g以及17g的4-N,N二甲基吡啶低温（0～5℃）加入反应体系，室温(15～30oC)搅拌12～16小时，反应结束后，旋蒸掉溶剂柱层析纯化得到550g无色油状化合物2。HNMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.24 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.52 (s, 10H)。
1-甲酸甲酯-N-叔丁氧羰基-甲基甲磺酰胺（化合物3）的合成
将430mL二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液滴加入150g化合物2的四氢呋喃溶液（1500mL）中, -65℃～-78℃搅拌1个小时后，66g碳酸二甲酯滴加进入体系，-65℃～-78℃反应2个小时后，加入1500 mL氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取三遍后，合并有机相，干燥之后过滤浓缩，粗品柱层析得到无色油状产品100g化合物3。 HNMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.44 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)。
1-甲酰胺-N-叔丁氧羰基-甲基甲磺酰胺（化合物4）的合成
74g化合物3和220mL氨水在300mL四氢呋喃溶液中室温(15～30oC)反应12～16小时。反应结束后，200mL水加入淬灭反应，之后用乙酸乙酯萃取三遍，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩得到70g无色油状化合物4。H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 6.42 (br s, 1H),5.85 (br s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.34 - 3.07 (m, 3H), 1.54 (s, 9H)。
1-氰基-N-叔丁氧羰基-甲基甲磺酰胺（化合物5）的合成
向12g DMF的300mL四氢呋喃溶液中0～5℃加入21g草酰氯，0～5℃搅拌半个小时，40g化合物4的300mL四氢呋喃溶液0～5℃滴加进反应体系，反应完毕后，200mL水加入淬灭反应，之后用乙酸乙酯萃取三遍，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩得到35g无色油状化合物5。HNMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 4.41 (s, 2H), 3.34 - 3.23 (m, 3H), 1.50 (s,9H)。
1-氰基-N-甲基甲磺酰胺（化合物6）的合成
将5g化合物5和1.9g氢氧化钾溶解在5mL甲醇和5mL水的混合溶液中，65℃下搅拌过夜（12～16小时），反应完毕后，旋蒸除去大部分甲醇，水相用乙酸乙酯萃取四遍，用硫酸钠干燥，过滤旋干，得到1.3g黄色固体化合物6。
HNMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 4.40 (s, 2H), 3.24 - 3.22 (m, 3H)。

Claims (6)

1.一种1-氰基-N-甲基甲磺酰胺的合成方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，低温下将Boc酸酐以及4-N,N二甲基吡啶加入甲磺酰甲胺的二氯甲烷溶液中，室温反应后处理得到N-叔丁氧羰基-甲磺酰甲胺；第二步，将N-叔丁氧羰基-甲磺酰甲胺溶解在四氢呋喃中，低温滴加二异丙基胺基锂搅拌，滴加碳酸二甲酯的四氢呋喃溶液，低温反应经处理后得到1-甲酸甲酯-N-叔丁氧羰基-甲基甲磺酰胺；第三步，将1-甲酸甲酯-N-叔丁氧羰基-甲基甲磺酰胺溶解在四氢呋喃中，加入氨水，反应完毕后处理得到1-甲酰胺-N-叔丁氧羰基-甲基甲磺酰胺；第四步，向N,N二甲基甲酰胺的四氢呋喃溶液中，低温加入草酰氯，低温搅拌后，低温加入1-甲酰胺-N-叔丁氧羰基-甲基甲磺酰胺的四氢呋喃溶液，反应完毕后处理得到1-氰基-N-叔丁氧羰基-甲基甲磺酰胺；第五步，将1-氰基-N-叔丁氧羰基-甲基甲磺酰胺和氢氧化钾溶解在甲醇和水的混合溶液中，加热搅拌反应处理得到1-氰基-N-甲基甲磺酰胺；反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种1-氰基-N-甲基甲磺酰胺的合成方法，其特征是：第一步：所述低温0-5℃，室温反应12～16小时。
3.根据权利要求1所述的一种1-氰基-N-甲基甲磺酰胺的合成方法，其特征是：第二步所述低温为-65℃～-78℃，反应2小时。
4.根据权利要求1所述的一种1-氰基-N-甲基甲磺酰胺的合成方法，其特征是：第三步室温反应12～16小时。
5.根据权利要求1所述的一种1-氰基-N-甲基甲磺酰胺的合成方法，其特征是：第四步所述低温为0-5℃。
6.根据权利要求1所述的一种1-氰基-N-甲基甲磺酰胺的合成方法，其特征是：第五步65℃搅拌过夜。
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