JP2003504359A - 2−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−6−アルキルピリミジン−5−カルボキシレートの製造方法 - Google Patents
2−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−6−アルキルピリミジン−5−カルボキシレートの製造方法Info
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Abstract
Description
ターゼ阻害剤を製造する、重要な中間体である。日本特許公開公報JP−A06
256318、M.ワタナベほか,Bioorg.Med.Chem.1997
,Vol.5, No. 2, 437−444には、式Iの化合物の製造方法が記載されている。
ノ−4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピルピリミジン−5−カルボ
ン酸を製造するのに、三工程を必要とするという欠点がある。
ンスルホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシレートを製造す
る方法が、M.ワタナベほか,Bioorg.Med.Chem.1997,V
ol.5,No.2,437−444に記載されている。その方法においては、
第一工程でp−フルオロベンズアルデヒドを、エチル・イソブチリルアセテート
を使用して不飽和ケトエステルに転化し、それを第二工程で、S−メチルイソチ
オ尿素硫酸水素塩とともに環化縮合し、ついで第三工程で脱水して対応するピリ
ミジンを得る。これを、第四工程で、m−クロロ過安息香酸を用いて酸化して、
対応するスルホニルピリミジンとし、第五工程でそれをメチルアミンと反応させ
たのち、メタンスルホニル・クロライドで処理して、エチル・4−(4−フルオ
ロフェニル)−6−イソプロピル−2−(N−メタンスルホニル−N−メチルア
ミノ)ピリミジン−5−カルボキシレートとする。
た他方で、所望の生成物がそこそこの収率で得られるだけであるということが、
不利な点である。
造方法を提供することにある。
合物とし、
式Iの最終化合物とすることにより、得ることができる。
キル基であって、1〜6個の炭素原子を有するもの、たとえば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
ペンチルおよびその異性体、ならびにヘキシルおよびその異性体を意味する。
載の方法によって製造することができるし、また、市場で入手できる有機合成化
学品でもある。4−フルオロベンゾニトリルは、市場で入手できる有機合成化学
品である。
スズ、四塩化チタンまたは塩化アルミニウムが好都合である。四塩化スズが好ま
しく使用される。
機溶媒としては、たとえば、芳香族炭化水素、塩素化された芳香族および脂肪族
の炭化水素がある。使用される芳香族炭化水素は、好ましくは、トルエン、ベン
ゼンまたはキシレンである。塩素化された芳香族炭化水素は、好ましくはクロロ
ベンゼンであり、塩素化された脂肪族炭化水素は、好ましくは1,2−ジクロロ
エタンである。トルエンおよび1,2−ジクロロエタンが、とくに好ましく使用
される。
好ましい。有利なのは、60℃から100℃である。
合物が、既知の方法、たとえば抽出によって単離することができるし、あるいは
単離することなく、直接、第二工程に使用することができる。中間体(式III)
は、単離することが好ましい。
終生成物を得る。
が包含される。それらの化合物は、式IIIの化合物をシアナミドと反応させるこ
とによって製造することができる。
に、または水の中で実施する。水がとくに好ましく使用される。使用される有機
溶媒としては、トルエンまたは酢酸エチルが好ましい。水との混合物として使用
される有機溶媒の好適なものは、アルコールたとえばメタノール、エーテルたと
えばジオキサン、または芳香族炭化水素たとえばトルエン、またはN,N−ジメ
チルアセトアミドである。
ある。好ましい温度は、40℃から100℃である。pHは、3〜9の範囲が適
切であり、有利なのは4〜7の範囲である。反応時間として、全体で1ないし2
0時間ののち、一般式Iの化合物が生成し、それを既知の方法によって取得する
ことができる。
ル)−6−イソプロピルピリミジン−5−カルボン酸エステルを、
2−[1−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)メチレン]−4−メチル−3
−オキソペンタノン酸エステルとし、
、一般式Iaの最終生成物とすることにより、得ることができる。
、R1およびR2がC1−6アルキル基であるものが包含される。これらの、一
般式Ibで表される4−(4−フルオロフェニル)−6−アルキル−2−(N−
アルカンスルホニル−N−アルキルアミノ)ピリミジン−5−カルボン酸エステ
ルは、
4−アルキル−3−オキソアルカン酸エステルを、
アルキルアルカンスルホンアミドと反応させることにより製造できる。
行なってもよい。
ルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属シラザンであ
る。使用されるアルカリ金属炭酸塩は、リチウム、ナトリウムまたはカリウムの
炭酸塩である。使用されるアルカリ金属水素化物は、カリウム、リチウムまたは
ナトリウムの水素化物であり、水素化ナトリウムが好適に使用できる。使用され
るアルカリ金属アルコキシドは、ナトリウムもしくはカリウムのtert-ペントキ
シド、またはナトリウムもしくはカリウムのtert-ブトキシドであり、好ましく
は、ナトリウムtert-ペントキシドまたはナトリウムtert-ブトキシドである。使
用されるアルカリ金属シラザンは、ナトリウム・ヘキサメチルジシラザンまたは
カリウム・ヘキサメチルジシラザンである。好適に使用される塩基は、アルカリ
金属水素化物またはアルカリ金属アルコキシドである。
用される極性溶媒は、たとえば、N,N−ジメチルアセトアミド、イソプロパノ
ール、tert-ブタノール、トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、1,4−ジオキサンまたはこれらの混合物である。N−アルキルアルカンス
ルホンアミド、たとえばN−メチルメタンスルホンアミドも、同様に、溶媒とし
て好適である。反応は、N−アルキルアルカンスルホンアミドおよびtert-ブタ
ノールの存在下に実施することが好ましい。
80℃で実施する。
イス酸に対して不活性な溶媒の中で実施することが好都合である。使用できる不
活性な溶媒は、たとえば、芳香族炭化水素、および塩素化された芳香族および脂
肪族の炭化水素である。使用される芳香族炭化水素は、トルエンまたはキシレン
が好ましい。使用される塩素化された芳香族の炭化水素は、クロロベンゼンが好
ましく、使用される塩素化された脂肪族の炭化水素は、ジクロロメタンまたは1
,2−ジクロロエタンが好ましい。
る。好ましくは80℃から120℃である。
。四塩化チタンが好ましい。
離することができる。
−フルオロフェニル)−6−イソプロピルー2−(N−メタンスルホニル−N−
メチルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキシレート(R1=R2=R3=メチ
ル、R4=イソプロピル)である。
・クロライド、シアノゲン・ブロマイドまたはシアノゲン・アイオダイドである
。シアノゲン・クロライドまたはシアノゲン・ブロマイドが、好ましく使用され
る。
る。反応は、テトラヒドロフラン中で実施することが好ましい。
温度−10℃から+20℃である。
物を、当業者には既知の方法によって単離することができる。
物質から直接、反応の間に、単離することなく製造することができる。しかしな
がら、この化合物を別に製造し、単離して反応に使用することもできる。
ミド、N−シアノ−N−エチルメタンスルホンアミド、N−シアノ−N−プロピ
ルメタンスルホンアミド、N−シアノ−N−ブチルメタンスルホンアミド、N−
シアノ−N−ペンチルメタンスルホンアミドおよびN−シアノ−N−ヘキシルメ
タンスルホンアミドである。N−シアノ−N−メチルメタンスルホンアミドが好
ましい。
でき、好ましくは、塩基の存在下に、極性有機溶媒の中で、温度−10℃から1
50℃において実施する。
述した、塩基および溶媒に対応するものである。
合物と、極性有機溶媒の中で、温度0℃から80℃において、塩基の存在下に反
応させることによって製造する。
ロベンゾイルアセテートとの、ルイス酸の存在下における反応によって製造する
ことができる。式VIの化合物においては、R3がメチルであり、R4がイソプロ
ピルであるものが好ましい。ルイス酸は、好ましくは四塩化スズである。反応は
、極性溶媒中で好都合に実施される。適切な溶媒は、上述の、式IIの化合物と式
IIIの化合物との反応に関して列挙した溶媒に対応する。第一工程における反応
は、温度−5℃から140℃で、有利には、60℃から100℃で実施される。
チル−3−オキソペンタノエート IIIa、R3=メチル、トルエン、SnCl4 1.50gのメチルイソブチリル・アセテート(10.0mmol、純度96%)
および1.24gの4−フルオロベンゾニトリル(10mmol、純度98%)を1
0mlのトルエン中に溶解し、それを、2.63gの四塩化スズ(10mmol、純度
99%)で、室温において6分間にわたって処理した。3時間室温に置いたのち
、混合物を80℃に加熱した。2.5時間後、懸濁液を室温に冷却し、10mlの
水で処理した。それを5mlの酢酸エチルで薄め、二相を分離した。水相を酢酸エ
チルで抽出し(2×5ml)、一体にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。
真空下に濃縮したのち、3.50gの粗生成物を、淡黄色の粘い固体として得た
。この固体を酢酸エチルに溶解し、フラッシュ・クロマトグラフィー(n−ヘキ
サン/酢酸エチル=5:1〜1:1)により精製した。真空下に濃縮して、1.
44gのメチル・2−[1−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)メチレン]
−4−メチル−3−オキソペンタノエートを、無色の固体として得た。
チル−3−オキソペンタノエート IIIa,R3=メチル、トルエン、SnCl4 22.53gのメチルイソブチリル・アセテート(0.15mol、純度96%
)および18.54gの4−フルオロベンゾニトリル(0.15mol、純度98
%)を150mlのトルエン中に溶解し、それを、43.32gの四塩化スズ( 0.165mol、純度99%)で、室温において12分間にわたって処理した。
半時間室温に置いたのち、混合物を80℃に加熱した。3時間後、懸濁液を室温
に冷却し、150mlの水で処理した。それを100mlの酢酸エチルで薄め、二相
を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し(2×100ml)、一体にした有機相を
100mlの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および100mlの1N−水酸化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下に濃縮したのち、
46.46gの粗生成物を、黄色味がかった固体として得た。この固体を、50
mlのn−ヘキサンと5mlのトルエンとの混合物に、還流下に溶解し、熱いうちに
濾過した。生成物が、冷却するにつれ、濾液から析出した。ガラスフィルターで
濾過し、フィルターケークを2×40mlのn−ヘキサンで洗浄して、32.42
gのメチル・2−[1−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)メチレン]−4
−メチル−3−オキソペンタノエートを、分光的には純粋な固体として得た。
チル−3−オキソペンタノエート IIIa、R3=メチル、トルエン、SnCl4 75.09gのメチルイソブチリル・アセテート(0.50mol、純度96%
)および61.80gの4−フルオロベンゾニトリル(0.50mol、純度98
%)を500mlのトルエン中に導入し、それを、144.7gの四塩化スズ(0
.55mol、純度99%)で、室温において16分間にわたって処理した。半時
間室温に置いたのち、濃厚な懸濁物を80℃に加熱した。3時間後、175mlの
トルエンを、常圧で蒸留除去し、混合物を室温に冷却してから、これを450ml
の炭酸ナトリウムの飽和溶液と300mlの酢酸エチルとで処理した。有機相を除
去し、水相(300mlの水で薄めた後)を再度、300mlの酢酸エチルで抽出し
た。一体にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、溶媒を真空中で除去
した(40℃/25mbar)。127.2gの粗生成物を、わずか黄色味がかった
固体として得て、この固体を160mlのn−ヘキサンに溶解した(わずかに濁っ
た溶液)。熱いうちに濾過し、ついで氷浴で冷却して、濾過したところ、99.
8gのメチル・2−[1−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)メチレン]−
4−メチル−3−オキソペンタノエートを淡黄色の固体として得た。
チル−3−オキソペンタノエート IIIa、R3=メチル、1,2−ジクロロエタン、AlCl3 754mgのメチルイソブチリル・アセテート(5.00mmol、純度96%)お
よび618mgの4−フルオロベンゾニトリル(5.00mmol、純度98%)を5
mlの1,2−ジクロロエタン中に導入し、673mgの塩化アルミニウム(5.0
0mol)で、室温において処理した。1時間室温に置いたのち、混合物を80℃
に加熱した。19時間後−−混合物は、HPLC分析によれば、13.9面積%
の生成物を含んでいた−−混合物を室温に冷却し、水(5ml)で処理した。有機
相を除去し、水相をジクロロメタン(3×5ml)で抽出した。一体にした有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥したのち、真空中で濃縮した。1.01gの粗生成
物を得、その中には、1H−NMRスペクトルによれば、3%(30mg)のメチ
ル・2−[1−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)メチレン]−4−メチル
−3−オキソペンタノエートが含まれていた。
チル−3−オキソペンタノエート IIIa、R3=メチル、トルエン、SnCl4 75.09gのメチルイソブチリル・アセテート(0.50mol、純度96%
)および61.8gの4−フルオロベンゾニトリル(0.50mol、純度98%
)を500mlのトルエン中に導入し、144.72gの四塩化スズ(0.55mo
l、純度99%)で、室温において15分間にわたって処理した。半時間室温に
置いたのち、混合物を80℃に加熱した。3時間後、懸濁液を10℃に冷却し、
500mlの水で処理した。混合物を100mlのジクロロエタンで薄め、二相を分
離した。有機相を2×100mlの1N−水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。真空
中で濃縮したのち、125.5gの粗生成物を、黄色味がかった固体として得た
。この固体を、160mlのn−ヘキサンに還流下に溶解して、熱いうちに濾過し
た。生成物が、冷却につれて濾液から析出した。ガラスフィルターで濾過し、フ
ィルターケークを130mlのn−ヘキサンで洗浄して、79.8gのメチル・2
−[1−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)メチレン]−4−メチル−3−
オキソペンタノエートを、スペクトル分析的には純粋な固体として得た
ジン−5−カルボキシレート Ia、R3=メチル、水 1.33gのメチル・2−[1−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)メチ
レン]−4−メチル−3−オキソペンタノエート(5.00mmol)を濃度50%
の水性シアナミド溶液4.20g(50.0mmol)中に懸濁させた液を、還流さ
せた。17時間の後、室温まで冷却し、酢酸エチル(5ml)および水(5ml)で
処理した。未溶解の固体は、濾過分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル
で抽出(2×5ml)した。一体にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真
空中で濃縮した。粗生成物(0.97g)をフラッシュ・クロマトグラフィーに
よりシリカゲル上で精製した(溶離剤:塩化メチレン)。121.6mgのメチル
・2−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピルピリミジン−
5−カルボキシレートを、無色の固体として得た。
ジン−5−カルボキシレート Ia、R3=メチル、N,N−ジメチルアセトアミド 5.00gのメチル・2−[1−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)メチ
レン]−4−メチル−3−オキソペンタノエート(18.7mmol)を、5mlのN
,N−ジメチルアセトアミドおよび濃度50%の水性シアナミド溶液15.71
g(187mmol)で処理し、還流に至るまで加熱した。5時間後、溶液を50ml
の水の上に注いだ。混合物を氷浴中で冷却し、析出した沈殿物を、吸引濾過器に
より分離した。乾燥後、2.72gの粗生成物が、黄色味がかった固体として得
られた。フラッシュ・クロマトグラフィー(150gのシリカゲル、溶離剤:ヘ
キサン/酢酸エチル=3:2)を行なった後、1.19gのメチル・2−アミノ
−4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピルピリミジン−5−カルボキ
シレートを、無色の固体として得た。
け、100mlのn−ヘキサン中に、窒素ガス雰囲気下に懸濁させ、ガラスフィル
ターを用いて油を除去した。このヘキサンで湿らせた水素化ナトリウムを、20
0mlのテトラヒドロフラン中にとり、2℃において、22.98g(0.20mo
l)のN−メチルメタンスルホンアミド(濃度95%)で注意深く処理した。ガ
スの発生が観察された。添加が完了したところで(25分間)、冷却浴を取り除
き、混合物を室温で3時間40分、水素ガスの発生がもはや認められなくなるま
で反応させた。ついで混合物を、氷浴を用いて再び冷却し、20.0g(0.3
2mol)のシアノゲン・クロライド(純度99%)を、40分間にわたって注意
深く導入した(わずかに発熱)。それに続く0〜5℃における反応を45分間行
なった後、反応混合物を200mlの氷水の上に注いだ。二相を分離し、水相を、
200mlで1回、さらに100mlで2回、ジエチルエーテルを用いて抽出した。
有機相を一体にし、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および真空中の濃縮の
結果、26.57gの粗生成物が、黄色味がかった二相油状体として得られ、そ
れが冷蔵庫内で部分的に結晶化した。真空下に蒸留して(沸点:90−95℃/
0.01mbar)、17.24gのN−シアノ−N−メチルメタンスルホンアミド
が、無色の油として得られ、これは冷蔵庫内で結晶化した。
け、200mlのn−ヘキサン中に、窒素ガス雰囲気下に懸濁させ、ガラスフィル
ターを用いて油を除去した。このヘキサンで湿らせた水素化ナトリウムを、60
0mlのテトラヒドロフラン中にとり、2℃において、68.94g(0.60mo
l)のN−メチルメタンスルホンアミド(濃度95%)で注意深く処理した。ガ
スの発生が観察された。添加が完了したところで(45分間)、冷却浴を取り除
き、混合物を室温で4時間25分、水素ガスの発生がもはや認められなくなるま
で反応させた。ついで混合物を、氷浴を用いて再び冷却し、59.6g(0.9
6mol)のシアノゲン・クロライド(純度99%)を、1時間45分にわたって
注意深く導入した(わずかに発熱)。それに続く0〜5℃における反応を20分
間行なった後、反応混合物を600mlの氷水の上に注いだ。二相を分離し、水相
を、2×500mlのジエチルエーテルで抽出した。一体にした有機相は、硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。濾過および真空中の濃縮の結果、99.22gの粗生
成物が得られ、それが15℃において結晶化した。濾過により、70.56gの
粗生成物を、粘い無色の固体として得た。真空下に蒸留して(沸点:90−95
℃/0.01mbar)、57.4gのN−シアノ−N−メチルメタンスルホンアミ
ドが、無色の油として得られ、これは冷蔵庫内で結晶化した。
て、200mlのn−ヘキサン中に、窒素ガス雰囲気下に懸濁させ、ガラスフィル
ターを用いて油を除去した。このヘキサンで湿らせた水素化ナトリウムを、60
0mlのテトラヒドロフラン中にとり、2℃において、68.94g(0.60mo
l)のN−メチルメタンスルホンアミド(濃度95%)で注意深く処理した。ガ
スの発生が観察された。添加が完了したところで(30分間)、冷却浴を取り除
き、混合物を室温で4時間、水素ガスの発生がもはや認められなくなるまで反応
させた。ついで混合物を、氷浴を用いて再び冷却し、59.6g(0.96mol
)のシアノゲン・クロライド(純度99%)を、2時間にわたって注意深く導入
した(わずかに発熱した)。それに続いて、0〜5℃における反応を20分間行
なった後、反応混合物を600mlの氷水の上に注いだ。500mlのジエチルエー
テルを加え、二相を分離し、水相を、500mlのジエチルエーテルで抽出した。
一体にした有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および真空中の濃縮
の結果、99.22gの粗生成物が得られ、それが15℃において結晶化した。
濾過により、86.5gの粗生成物を、粘い無色の固体として得た。真空下に蒸
留して(沸点:91−93℃/0.1mbar)、72.9gのN−シアノ−N−メ
チルメタンスルホンアミドが、無色の油として得られ、これは冷蔵庫内で結晶化
した。
スルホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシレート Ib、R1=R2=R3=メチル、R4=イソプロピル、NaH 2.66g(10.0mmol)のメチル・2−[1−アミノ−1−(4−フルオ
ロフェニル)メチレン]−4−メチル−3−オキソペンタノエートを、12gの
N,N−ジメチルアセトアミド中へ、2.70g(20.0mmol)のN−シアノ
−N−メチルメタンスルホンアミドとともに導入した。440mg(11.0mmol
)の水素化ナトリウム(油中60%)を、この溶液に、室温で、2時間を費やし
て添加した。橙赤色の透明な溶液が得られた。室温に6時間置いた後、反応溶液
を25mlの水の上に注いだ。生じた懸濁液を氷浴中で30分間撹拌し、沈殿物を
濾別して水で洗浄した(2×10ml)。高真空下に乾燥し、1.11g(29.
1%)のメチル・4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−(N
−メタンスルホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシレートを
、淡いベージュ色の固体として得た。生成物は、なおメチル・2−[1−アミノ
−1−(4−フルオロフェニル)メチレン]−4−メチル−3−オキソペンタノ
エートの痕跡量を含んでいた。
スルホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシレート Ib、R1=R2=R3=メチル、R4=イソプロピル、ナトリウムtert-ペン
トキシド 2.66g(10.0mmol)のメチル・2−[1−アミノ−1−(4−フルオ
ロフェニル)メチレン]−4−メチル−3−オキソペンタノエートを、7gのN
,N−ジメチルアセトアミド中へ、2.70g(20.0mmol)のN−シアノ−
N−メチルメタンスルホンアミドとともに導入した。ジメチルアセトアミド5g
中の1.21g(11.0mmol)のナトリウムtert-ペントキサイドを、この溶
液に、室温で、3時間を費やして添加した。橙赤色の透明な溶液が得られた。室
温に2.5時間置いた後、反応溶液を25mlの水の上に注いだ。生じた懸濁液を
氷浴中で30分間撹拌し、沈殿物を濾別して水で洗浄した(10ml)。高真空下
に乾燥し、1.65gの粗生成物を、淡いベージュ色の固体として得た。この固
体は、676.5mgのメチル・4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピ
ル−2−(N−メタンスルホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボ
キシレートを含んでいた。
スルホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシレート Ib、R1=R2=R3=メチル、R4=イソプロピル、NaH 10.0g(37.7mmol)のメチル・2−[1−アミノ−1−(4−フルオ
ロフェニル)メチレン]−4−メチル−3−オキソペンタノエートを、45mlの
N,N−ジメチルアセトアミド中へ、15.2g(113mmol)のN−シアノ−
N−メチルメタンスルホンアミドとともに導入した。3.50g(88.7mmol
)の水素化ナトリウム(油中60%)を、室温で、この溶液に添加した。橙赤色
の粘い溶液が得られた。この溶液を、120mlの水の上に注ぎ、生じた懸濁液を
氷浴中で30分間撹拌した。沈殿物を濾別して、水で洗浄した(10ml)。高真
空下に乾燥し、4.60gの粗生成物を、淡いベージュ色の固体として得た。1 H NMRスペクトルによれば、この固体は、84:16の生成物/出発物質の
混合物からなっていて、これは、メチル・4−(4−フルオロフェニル)−6−
イソプロピル−2−(N−メタンスルホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−
5−カルボキシレートの収率27%に対応するものであった。
スルホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシレート Ib、R1=R2=R3=メチル、R4=イソプロピル、NaH、式IVbの化合
物をその場で生成させた場合 2.65g(10.0mmol)のメチル・2−[1−アミノ−1−(4−フルオ
ロフェニル)メチレン]−4−メチル−3−オキソペンタノエートを、5gのN
,N−ジメチルアセトアミド中へ、2.30g(20.0mmol)のN−メチルメ
タンスルホンアミドとともに導入した。470mg(20.0mmol)の水素化ナト
リウム(油中60%)を、室温で、この溶液に添加した。反応溶液を、2.40
g(40.0mmol)のシアノゲン・クロライドで、室温において処理した。20
時間後、反応混合物を40mlの水の上に注ぎ、生じた黄色味がかった懸濁液を氷
浴で冷却した。析出した沈殿物を濾別して、20mlの水で洗浄した。真空下に乾
燥して、2.22gの粗生成物を、淡いベージュ色の固体として得た。1H N
MRスペクトルによれば、この固体は、70:30の出発物質/生成物の混合物
からなっていて、これは、メチル・4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプ
ロピル−2−(N−メタンスルホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カ
ルボキシレートの収率22%に対応するものであった。
スルホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシレート Ib、R1=R2=R3=メチル、R4=イソプロピル、NaH、式IVbの化合
物をその場で生成させた場合 13.3g(50.0mmol)のメチル・2−[1−アミノ−1−(4−フルオ
ロフェニル)メチレン]−4−メチル−3−オキソペンタノエートを、25gの
N,N−ジメチルアセトアミド中へ、10.9g(100.0mmol)のN−メチ
ルメタンスルホンアミドとともに導入した。3.60g(90.0mmol)の水素
化ナトリウム(油中60%)を、この溶液に、25℃で添加した。激しい泡立ち
が観察された。25℃で15分後、6.0g(100.0mmol)のシアノゲン・
クロライドガスを、20分間で導入した。橙色の懸濁液ができた。懸濁液を25
℃で2時間撹拌したのち、そこへ、2.40g(60.0mmol)の水素化ナトリ
ウム(油中60%)を、ついで6.0g(100.0mmol)のシアノゲン・クロ
ライドを、再び添加した。混合物を25℃で再び1時間撹拌し、その後、さらに
3.60g(90.0mmol)の水素化ナトリウム(油中60%)を添加した。反
応混合物を氷/水混合物(200ml)の上に注ぎ、0℃で1時間撹拌した。その
結果生成した固体を濾別して、100mlの水で洗浄した。高真空下に乾燥して、
14.62gの粗生成物を、ベージュ色の固体として得た。この固体の8.22
gをアセトン/水の混合液中で再結晶させた。4.24gの生成物が、淡いベー
ジュ色の固体として得られ、これは、収率29%[純度(GC)72%]に相当
した。
スルホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシレート Ib、R1=R2=R3=メチル、R4=イソプロピル、NaH、式IVbの化合
物をその場で生成させた場合 13.3g(50.0mmol)のメチル・2−[1−アミノ−1−(4−フルオ
ロフェニル)メチレン]−4−メチル−3−オキソペンタノエートを、25gの
N,N−ジメチルアセトアミド中へ、10.9g(100.0mmol)のN−メチ
ルメタンスルホンアミドとともに導入した。3.60g(90.0mmol)の水素
化ナトリウム(油中60%)を、この溶液に、25℃で添加した。激しい泡立ち
が観察された。25℃で25分後、6.0g(100.0mmol)のシアノゲン・
クロライドガスを、12分間かけて導入した。この間、温度は一時的に32℃に
上昇した。橙色の懸濁液ができた。混合物を25℃で1時間25分撹拌し、そこ
へ、2.40g(60.0mmol)の水素化ナトリウム(油中60%)を、ついで
3.0g(50.0mmol)のシアノゲン・クロライドを、再び添加した。混合物
を、25℃で再び1時間40分撹拌し、その後、さらに2.40g(60.0mm
ol)の水素化ナトリウム(油中60%)および3.0g(50.0mmol)のシア
ノゲン・クロライドを添加した。さらに2.40g(60.0mmol)の水素化ナ
トリウム(油中60%)を添加し、反応混合物を氷/水混合物(200ml)の上
に注いだ。装置を50mlの水で洗浄してから、混合物を0℃で1時間撹拌した。
その結果生成した固体を濾別して、50mlの水で洗浄した。高真空下に乾燥して
、10.47gの粗生成物を、ベージュ色の固体として得た。この固体の8.0
0gをアセトン/水の混合液中で再結晶させた。5.50gの生成物が、淡いベ
ージュ色の固体として得られ、これは、収率30.2%[純度(GC)80%]
に相当した。
スルホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシレート Ib、R1=R2=R3=メチル、R4=イソプロピル、NaH、式IVbの化合
物をその場で生成させた場合 13.3g(50.0mmol)のメチル・2−[1−アミノ−1−(4−フルオ
ロフェニル)メチレン]−4−メチル−3−オキソペンタノエートを、50.0
g(0.46mol)のN−メチルメタンスルホンアミド中へ導入した。12.0
g(0.30mol)の水素化ナトリウム(油中60%)を、この溶液に、25℃
で、1時間45分を費やして添加した。激しい泡立ちが観察された。よりよい撹
拌を確保するため、30.0g(0.275mol)のN−メチルメタンスルホン
アミドを、再度、撹拌中に加えた。25℃で30分後、15.0g(0.25mo
l)のシアノゲン・クロライドガスを、50分間かけて導入した。懸濁液をオー
トクレーブに移し、60℃で18.5時間撹拌した。反応混合物を氷/水混合物
(200ml)の上に注ぎ、0℃で、30分間撹拌した。その結果生成した固体を
濾別して、50mlの水で洗浄した。高真空下に乾燥して、18.71gの粗生成
物を、ベージュ色の固体として得た。この固体の10.0gを、アセトン/水の
混合液中で再結晶させた。5.40gのメチル・4−(4−フルオロフェニル)
−6−イソプロピル−2−(N−メタンスルホニル−N−メチルアミノ)ピリミ
ジン−5−カルボキシレートが、無色の固体として得られた。
スルホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシレート Ib、R1=R2=R3=メチル、R4=イソプロピル、ナトリウムtert-ペン
トキシド、式IVbの化合物をその場で生成させた場合 13.3g(50.0mmol)のメチル・2−[1−アミノ−1−(4−フルオ
ロフェニル)メチレン]−4−メチル−3−オキソペンタノエートを、50.0
g(0.46mol)のN−メチルメタンスルホンアミド中へ導入した。33.0
g(0.30mol)のナトリウムtert-ペントキシドを、この溶液に、25℃で2
0分間を費やして添加した。黄色味がかった、濃厚な懸濁液ができた。25℃で
30分後、15.0g(0.25mol)のシアノゲン・クロライドガスを、25
分間かけて導入した。いまや撹拌がより容易になった懸濁液をオートクレーブに
移し、60℃で17時間撹拌した。反応混合物を氷/水混合物(200ml)の上
に注ぎ、0℃で、30分間撹拌した。その結果生成した固体を濾別して、50ml
の水で洗浄した。高真空下に乾燥して、20.81gの粗生成物をベージュ色の
固体として得た。この固体は、純度が約68%(GC)であった。これは、メチ
ル・4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−(N−メタンスル
ホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシレートの収率にして、
74.1%に相当した。
スルホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシレート Ib、R1=R2=R3=メチル、R4=イソプロピル、TiCl4、クロロベ
ンゼン 10.0g(37.7mmol)のメチル・2−[1−アミノ−1−(4−フルオ
ロフェニル)メチレン]−4−メチル−3−オキソペンタノエートを、50mlの
クロロベンゼン中へ、10.17g(75.4mmol)のN−シアノ−N−メチル
メタンスルホンアミドとともに導入し、混合物を室温で、7.22g(37.7
mmol)の四塩化チタンで処理した。反応は、発熱的に進行した。生じた赤橙色の
懸濁液を110〜120℃に加熱して、3.5時間撹拌した。ついでこれを室温
に冷却し、30mlの水で処理した。有機相を分離し、水相を塩化メチレン(30
ml)で抽出した。一体にした有機相を30mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥した。濾過し、溶液を水ジェット吸引下に濃縮し、真空下に乾燥したのち
、11.48gの粗生成物を、粘い固体の形で得た。
スルホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシレート Ib、R1=R2=R3=メチル、R4=イソプロピル、TiCl4、クロロベ
ンゼン 10.0g(37.7mmol)のメチル・2−[1−アミノ−1−(4−フルオ
ロフェニル)メチレン]−4−メチル−3−オキソペンタノエートを、50mlの
クロロベンゼン中へ、10.17g(75.4mmol)のN−シアノ−N−メチル
メタンスルホンアミドとともに導入し、混合物を室温で、14.45g(75.
4mmol)の四塩化チタンで処理した。反応は、発熱的に進行した。生じた赤橙色
の懸濁液を、110℃に加熱して、17.5時間撹拌した。ついでこれを室温に
冷却し、30mlの水で処理した。有機相を分離し、水相を塩化メチレン(2×3
0ml)で抽出した。一体にした有機相を30mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥した。濾過し、溶液を水ジェット吸引下に濃縮し、真空下に乾燥したの
ち、12.92gの粗生成物を、褐色がかった油として得た。
スルホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシレート Ib、R1=R2=R3=メチル、R4=イソプロピル、TiCl4、トルエン 10.0g(37.7mmol)のメチル・2−[1−アミノ−1−(4−フルオ
ロフェニル)メチレン]−4−メチル−3−オキソペンタノエートを、50mlの
トルエン中へ、10.17g(75.4mmol)のN−シアノ−N−メチルメタン
スルホンアミドとともに導入し、混合物を室温で、3.61g(18.9mmol)
の四塩化チタンで処理した。反応は、発熱的に進行した。生じた赤橙色の懸濁液
を110℃に加熱して、4.5時間撹拌した。ついでこれを室温に冷却し、30
mlの水で処理した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(30ml)で抽出した。
一体にした有機相を30mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過
し、溶液を水ジェット吸引下に濃縮し、真空下に乾燥したのち、11.54gの
粗生成物を、粘い油として得た。
スルホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシレート Ib、R1=R2=R3=メチル、R4=イソプロピル、TiCl4、クロロベ
ンゼン 10.0g(37.7mmol)のメチル・2−[1−アミノ−1−(4−フルオ
ロフェニル)メチレン]−4−メチル−3−オキソペンタノエートを、50mlの
クロロベンゼン中へ、5.08g(37.7mmol)のN−シアノ−N−メチルメ
タンスルホンアミドとともに導入し、混合物を室温で、7.22g(37.7mm
ol)の四塩化チタンで処理した。反応は、発熱的に進行した。生じた赤橙色の懸
濁液を110〜120℃に加熱して、5時間撹拌した。ついでこれを室温に冷却
し、30mlの水で処理した。有機相を分離し、水相を塩化メチレン(2×30ml
)で抽出した。一体にした有機相を30mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥した。濾過し、溶液を水ジェット吸引下に濃縮し、真空下に乾燥したのち、
12.02gの粗生成物を、粘い油として得た。
メチルペント−2−エノエート VI、R3=R4=メチル 5.00gのメチル・4−フルオロベンゾイルアセテート(24.2mmol、純
度95%)および1.69gのイソブチロニトリル(24.2mmol、純度98%
)を、25mlのトルエンに溶解し、室温において、7.01gの四塩化スズ(2
6.6mmol、純度>99%)で、10分間かけて処理した。室温に3時間置いた
後、混合物を80℃に加熱した。11.5時間後、生じた懸濁液を室温に冷却し
、25mlの水で処理した。混合物を10mlの酢酸エチルでうすめ、二相を分離し
た。有機相を2回、10mlの1N−水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥したのち、真空下(40℃/25mbar)で濃縮した。6.18g
の粗生成物が、黄色い油として得られた。シリカゲル上のクロマトグラフィー(
溶離剤:ヘキサン/酢酸エチル=1.5:1)を行ない、3.84gのメチル・
3−アミノ−2−[1−(4−フルオロフェニル)メタノイル]−4−メチルペ
ント−2−エノエートを、油として得た。
メチルペント−2−エノエート VI、R3=R4=メチル 39.2gのメチル・4−フルオロベンゾイルアセテート(0.20mol)お
よび16.8gのイソブチロニトリル(0.24mol、純度>99%)を、20
0mlのトルエンに溶解し、室温において、57.9gの四塩化スズ(0.22mo
l、純度>99%)で、10分間かけて処理した。室温に30分間置いた後、混
合物を80℃に加熱した。8時間後、生じた懸濁液を室温に冷却し、200mlの
水で処理した。混合物を200mlの酢酸エチルでうすめ、二相を分離した。有機
相を2回、40mlの1N−水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥したのち、真空下(40℃/25mbar)に濃縮した。50.9gの粗生成
物が、黄色い油として得られた。粗生成物のうち12.0gをシリカゲル上のク
ロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/イソプロパノール=90:10)にかけ
、10.08gのメチル・3−アミノ−2−[1−(4−フルオロフェニル)メ
タノイル]−4−メチルペント−2−エノエートを、黄色味がかった油として得
た。
スルホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシレート Ib、R1=R2=R3=メチル、R4=イソプロピル 2.65g(10.0mmol)のメチル・3−アミノ−2−[1−(4−フルオ
ロフェニル)メタノイル]−4−メチルペント−2−エノエートを、5.52g
(50.0mmol)のN−メチルメタンスルホンアミドおよび1.48g(20.
0mmol)のtert-ブタノールの中に導入した。4.95g(50.0mmol)のナ
トリウムtert-ブトキシドを、この溶液に、2分間で、23℃から52℃の間の
温度で添加した。黄色味がかった、濃厚な懸濁液ができた。1時間後、2.00
g(32.5mmol)のシアノゲン・クロライドガスを、25℃で、20分間かけ
て導入した。もはや撹拌がより容易になった懸濁液を、18時間、60℃で撹拌
した。反応混合物を水(20ml)の上に注いだ。その結果生じた固体を濾別し、
水で洗浄した(2×5ml)。これを真空下に乾燥して、740mgの粗生成物をベ
ージュ色の固体として得た。その純度は、70.0%(HPLC)であった。こ
れは、メチル・4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−(N−
メタンスルホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシレートの収
率にして、13.6%に相当する。
スルホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシレート Ib、R1=R2=R3=メチル、R4=イソプロピル 2.50g(9.42mmol)のメチル・3−アミノ−2−[1−(4−フルオ
ロフェニル)メタノイル]−4−メチルペント−2−エノエートを、2.08g
(28.3mmol)のN−メチルメタンスルホンアミドおよび3.49g(47.
1mmol)のtert-ブタノールの中に、3.79g(28.3mmol)のN−シアノ
−N−メチルメタンスルホンアミドとともに導入した。1.87g(18.8mm
ol)のナトリウムtert-ブトキシドを、この懸濁液に、室温で、15分間にわっ
たって添加した(発熱的)。76℃において4時間後、反応懸濁液を20gの氷
水の上に注いだ。懸濁液を氷浴中で撹拌し、析出物を濾別して、水で(2×2.
5ml)洗浄した。高真空下に乾燥して、1.61gのメチル・4−(4−フルオ
ロフェニル)−6−イソプロピル−2−(N−メタンスルホニル−N−メチルア
ミノ)ピリミジン−5−カルボキシレートを、淡いベージュ色をした固体として
得た。
スルホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシレート Ib、R1=R2=R3=メチル、R4=イソプロピル、ナトリウムtert-ブト
キシド、式IVbの化合物をその場で製造する場合 132.6g(0.50mol)のメチル・2−[1−アミノ−1−(4−フル
オロフェニル)メチレン]−4−メチル−3−オキソペンタノエートを、276
.2g(2.50mol)のN−メチルメタンスルホンアミドおよび74.1g(
1.00mol)のtert-ブタノールの中に導入した。243.7g(2.50mol
)のナトリウムtert-ブトキシドを、30℃においてこの懸濁液に添加したが、
温度が60℃を超えないように、分割して添加した。黄色味がかった、濃厚な懸
濁液ができた。28℃に20分間置いたのち、この懸濁液を50℃に加熱して、
100.0g(1.63mol)のシアノゲン・クロライドガスを、1時間にわた
って導入した。いまや撹拌がより容易になった懸濁液を、60℃において19.
5時間撹拌した。反応混合物を水(750ml)の上に注ぎ、室温で15分間撹拌
した。その結果生じた固体を濾別し、2×250mlの水で、ついで2×200ml
の冷メタノールで洗浄した。高真空の下に乾燥し、119.1gの粗生成物を、
純度90.1%(HPLC)のベージュ色をした固体として得た。これは、メチ
ル・4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−(N−メタンスル
ホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシレートの収率にして、
56.3%に相当する。
スルホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシレート Ib、R1=R2=R3=メチル、R4=イソプロピル、NaOtBu、MMS
A、CMMSA 2.97g(11.2mmol)のメチル・2−[1−アミノ−1−(4−フルオ
ロフェニル)メチレン]−4−メチル−3−オキソペンタノエートを、2.45
g(22.4mmol)のN−メチルメタンスルホンアミド(MMSA)、および4
.19g(55.9mmol)のtert-ブタノールの中に、4.51g(36.6mmo
l)のN−シアノ−N−メチルメタンスルホンアミド(CMMSA)とともに添
加した。2.22g(22.4mmol)のナトリウムtert-ブトキシドを、この懸
濁液に、室温で、いくつかに分割して添加した。橙色の懸濁液が得られた。これ
を50℃に加熱し、50℃で19.9時間撹拌した。懸濁液を20gの氷水の上
に注ぎ、析出物を濾別して、水(2×5ml)で洗浄した。高真空下に乾燥して、
2.91gのメチル・4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−
(N−メタンスルホニル−N−メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシレー
トを、淡いベージュ色の固体として得た。この固体の純度は76.4%(HPL
C)であって、これは収率52.1%に相当する。
Claims (23)
- 【請求項1】 一般式Iの化合物を製造する方法であって、 【化1】 [式中、R は水素または−SO2R1の基を、 R1 はC1−6アルキル基を、 R2 は水素またはC1−6アルキル基を、 R3 はC1−6アルキル基を、 R4 はC1−6アルキル基を、それぞれ表す。] 第一工程で、一般式IIの化合物を、 【化2】 [式中、R3およびR4 は、それぞれ前記した意味を表す。] ルイス酸の存在下に4−フルオロベンゾニトリルと反応させて、一般式IIIの化
合物とし、 【化3】 [式中、R3およびR4 は、それぞれ前記した意味を表す。] 第二工程で、得られた式IIIの化合物を、一般式IVの化合物と反応させ、 【化4】 [式中、RおよびR2は、それぞれ前記した意味を表す。] 式Iの最終生成物を得ることを特徴とする製造方法。 - 【請求項2】 一般式Iaの、2−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)
−6−イソプロピルピリミジン−5−カルボン酸エステルを製造する方法であっ
て、 【化5】 [式中、R3 は請求項1に記載した意味を有する。] 第一工程で、一般式IIaのアルキルイソブチリルアセテートを、 【化6】 [式中、R3は請求項1に記載した意味を有する。] ルイス酸の存在下に4−フルオロベンゾニトリルと反応させて、一般式IIIaの
2−[1−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)メチレン]−4−メチル−3
−オキソペンタノン酸エステルとし、 【化7】 [式中、R3は、請求項1に記載した意味を有する。] 第二工程で、得られた式IIIaの化合物を、一般式IVaのシアナミドと反応させ
、 【化8】 [式中、RおよびR2は、水素である。] 式Iaの最終生成物を得ることを特徴とする製造方法。 - 【請求項3】 R3が、メチル基であることを特徴とする請求項2の製造方
法。 - 【請求項4】 第一工程で使用されるルイス酸が、四塩化スズであることを
特徴とする請求項2または3の製造方法。 - 【請求項5】 第一工程を、有機溶媒の存在下に実施することを特徴とする
請求項2ないし4のいずれかの製造方法。 - 【請求項6】 第一工程における反応を、温度−5℃から140℃において
実施することを特徴とする請求項2ないし5のいずれかの製造方法。 - 【請求項7】 第二工程を、有機溶媒、もしくは水と有機溶媒との混合物の
存在下に、または水の中で実施することを特徴とする請求項2ないし6のいずれ
かの製造方法。 - 【請求項8】 第二工程における反応を、温度10℃から120℃において
実施することを特徴とする請求項2ないし7のいずれかの方法。 - 【請求項9】 式IIIaの中間体を単離することを特徴とする請求項2ない
し8のいずれかの方法。 - 【請求項10】 式IIIaの2−[1−アミノ−1−(4−フルオロフェニ
ル)メチレン]−4−メチル−3−オキソペンタノン酸エステル。 【化9】 [式中、R3は請求項1に記載した意味を有する。] - 【請求項11】 メチル・2−[1−アミノ−1−(4−フルオロフェニル
)メチレン]−4−メチル−3−オキソペンタノエート。 - 【請求項12】 一般式Ibの4−(4−フルオロフェニル)−6−アルキ
ル−2−(N−アルカンスルホニル−N−アルキルアミノ)−ピリミジン−5−
カルボン酸エステルを製造する方法であって、 【化10】 [式中、R1,R2,R3およびR4は、同一または異なるものであって、C1 −6 アルキル基を表す。] 一般式IIIbの2−[1−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)メチレン]−
4−アルキル−3−オキソアルカン酸エステルを、 【化11】 [式中、R3およびR4は、C1−6アルキル基を表す。] 場合により単離した、またはその場で製造した、一般式IVbのN−シアノ−N−
アルキルアルカンスルホンアミドと反応させ、 【化12】 [式中、R1およびR2は、C1−6アルキル基を表す。] 式Ibの最終生成物を得ることを特徴とする製造方法。 - 【請求項13】 反応を、極性の有機溶媒中で、塩基の存在下に実施するこ
とを特徴とする請求項12の製造方法。 - 【請求項14】 反応を、温度−10℃から150℃において実施すること
を特徴とする請求項12または13の製造方法。 - 【請求項15】 反応を、不活性溶媒中で、ルイス酸の存在下に実施するこ
とを特徴とする請求項12の製造方法。 - 【請求項16】 反応を、四塩化チタンの存在下に実施することを特徴とす
る請求項15の製造方法。 - 【請求項17】 反応を、温度20℃から150℃において実施することを
特徴とする請求項15または16の製造方法。 - 【請求項18】 一般式IVbのN−シアノ−N−アルキルアルカンスルホン
アミドを製造する方法であって、 【化13】 [式中、R1およびR2は、C1−6アルキル基を表す。] 一般式VのN−アルキル−アルカンスルホンアミド 【化14】 [式中、R1およびR2は、C1−6アルキル基を表す。] を使用して、塩基の存在下にシアノゲン・ハライドを製造することを特徴とする
製造方法。 - 【請求項19】 一般式IVbのN−シアノ−N−アルキルアルカンスルホン
アミド。 【化15】 [式中、R1およびR2は、C1−6アルキル基を表す。] - 【請求項20】 N−シアノ−N−メチルメタンスルホンアミド。
- 【請求項21】 一般式Iの化合物を製造する方法であって、一般式VIの化
合物を、 【化16】 [式中、R3およびR4 は、請求項1に記載した意味を有する。] 式IVの化合物と反応させることを特徴とする製造方法。 - 【請求項22】 一般式Ibの化合物を製造する方法であって、請求項21
に記載した式VIの化合物を、塩基の存在下に、式IVbの化合物と、極性の有機溶
媒の中で、温度−5℃から140℃において反応させることを特徴とする製造方
法。 - 【請求項23】 式VIにおいて、R3およびR4が、請求項1に記載した意
味を有する化合物。
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