CZ200261A3

CZ200261A3 - Způsob výroby 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-alkyl-pyrimidin-5-karboxylátu

Info

Publication number: CZ200261A3
Application number: CZ200261A
Authority: CZ
Inventors: Ulrich Veith
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1999-07-13
Filing date: 2000-06-30
Publication date: 2002-05-15
Also published as: WO2001004100A1; NO20020163L; CA2378782C; HUP0202006A2; NO328103B1; US6984757B2; JP2003504359A; DE60023296T2; KR100649927B1; NO334937B1; AU6266600A; ATE307120T1; US6710178B2; US20030199695A1; DE60023296D1; PL211797B1; HU228303B1; KR20020012007A; EP1194414A1; HK1046682A1

Description

Způsob výroby 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-alkyl-pyrimidin-5-karboxylátu

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nového způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I (O v němž R, R², R³ a R⁴ znamenají jak níže uvedeno.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny obecného vzorce I jsou důležité meziprodukty pro přípravu farmaceuticky aktivních sloučenin, například inhibitorů HMG-Co A reduktas. Japonský patentový spis A 06 256318 a Watanbe M. a spol.: Bioorg. Med. Chem. 1997, 5(2), 437 až 444 popisují způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I.

Způsob popsaný v japonském patentovém spisu A 06 256318 má nevýhodu v tom, že pro získání 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny jsou potřebné tři stupně.

Způsob výroby ethylesteru 4-(4-fluorfenyl)-6~isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny byl popsán Watanabem M. a spol.: Bioorg. Med. Chem. 1997, 5(2), 437 až 444. V tomto způsobu se v prvním stupni 4-fluorbenzaldehyd převádí použitím ethylesteru isobutyryloctové kyseliny na nena·· »· • * »· « · φ » • «· φφφ ΦΦΦΦ »·

Φ*

Φ Φ · • Φ ΦΦΦ Φ Φ ΦΦΦΦ

ΦΦ «Φ Φ Φ Φ · • Φ ·

Φ Φ ·

Φ Φ Φ

ΦΦ ΦΦΦΦ sycený ketoester, který se pak cyklokondenzuje v druhém stupni s hydrogensíranem methylisothiomočoviny a následně se ve třetím stupni dehydratuje, takže se získá odpovídající pyrimidin. Ve čtvrtém stupni se pak tato sloučenina oxiduje použitím 3-chlorperbenzoové kyseliny, čímž se získá odpovídající sulfonylpyrimidin, který se pak v pátém stupni nechá zreagovat s methylaminem, načež se zpracuje s methansulfonylchloridem, takže se získá ethylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny.

Nevýhodou tohoto způsobu je na jedné straně to, že je nutno mnoho reakčních stupňů, a na druhé straně to, že žádaný produkt se tvoří pouze v mírném výtěžku.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu bylo vyrobit dostupný, ekonomický, průmyslově proveditelný způsob výroby sloučenin obecného vzorce I.

Tento předmět je dosažen novým způsobem podle patentového nároku 1.

Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I

v němž

R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce -SO₂R¹,

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, • · · · ·«·· ····

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

R⁴ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vyrábějí tak, že v prvním stupni se sloučenina obecného vzorce II

v němž R³ a R⁴ znamenají jak shora uvedeno, nechá zreagovat v přítomnosti Lewisovy kyseliny se 4-fluorbenzonitrilem, takže se získá sloučenina obecného vzorce lil

(IH), v němž R³ a R⁴ znamenají jak shora uvedeno, a ve druhém stupni se získaná sloučenina obecného vzorce III nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce IV

NC

(IV), v němž R a R² znamenají jak shora uvedeno, takže se získá konečný produkt obecného vzorce I.

Alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je zde a níže chápana tak, že znamená lineární a větvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například me• · · · ···· · · · « thylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, ferc-butylová, isobutylová a sek-butylová skupina, pentylová skupina a její isomery a hexylová skupina a její isomery.

Sloučeniny obecného vzorce II se mohou vyrábět podle Chem. Berichte 1958, 91, 75, nebo jsou komerčně dostupnými organickými syntetickými chemikáliemi. 4-Fluorbenzonitril je komerčně dostupnou organickou syntetickou chemikálií.

Lewisova kyselina používaná v prvním stupni znamená vhodnou aprotickou Lewisovu kyselinu, jako je například chlorid cíničitý, chlorid titaničitý nebo chlorid hlinitý. S výhodou se používá chlorid cíničitý.

První stupeň se vhodně provádí v přítomnosti organického rozpouštědla. Použitým organickým rozpouštědlem mohou být například aromatické uhlovodíky a chlorované aromatické a alifatické uhlovodíky. Používanými aromatickými uhlovodíky jsou s výhodou toluen, benzen nebo xylen. Používaným chlorovaným aromatickým uhlovodíkem je s výhodou chlorbenzen; používaným chlorovaným alifatickým uhlovodíkem je s výhodou 1,2-dichlorethan. Zvláště výhodně se používají toluen a 1,2-dichlorethan.

Reakce v prvním stupni se vhodně provádí za teploty od -5 do 140 °C, s výhodou při 60 až 100 °C.

Po reakční době 30 minut až 6 hodin a následné hydrolýze se sloučeniny obecného vzorce III mohou isolovat známými způsoby, jako je například extrakce, nebo se mohou používat přímo, bez další isolace, ve druhém stupni. Meziprodukt obecného vzorce III se s výhodou isoluje.

Mezi sloučeniny obecného vzorce III patří cis a trans isomery.

Ve druhém stupni se sloučenina obecného vzorce III nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce IV. Získá se tak konečný produkt obecného vzorce I.

• · · ··· ··· ···· ·· ·· «··· ·« ····

Na jedné straně tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, v němž R a R² znamenají atom vodíku. Tyto sloučeniny se vyrábějí reakcí sloučenin obecného vzorce III s kyanamidem.

Reakce s kyanamidem se vhodnš provádí v přítomnosti organického rozpouštědla, ve směsi vody s organickým rozpouštědlem nebo ve vodě. Zvláště výhodně se používá voda. Používaná organická rozpouštědla s výhodou znamenají toluen nebo ethylacetát. Používaná organická rozpouštědla jako směs s vodou s výhodou znamenají alkoholy, jako je například methanol, ethery, jako je například dioxan, nebo aromatické uhlovodíky, jako je například toluen nebo N,N-dimethylacetamid.

Reakce s kyanamidem, se vhodně provádí za teploty 10 až 120 °C, s výhodou při 40 až 100 °C. Vhodné pH je v rozmezí od 3 do 9, s výhodou v rozmezí od 4 do 7.

Po reakční době celkem 1 až 20 hodin se získají sloučeniny obecného vzorce I, které se mohou zpracovat podle známých způsobů.

Ve zvláštním provedení se estery 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny obecného vzorce la

(la), v němž R³ znamená jak uvedeno v obecném vzorci I, vyrábí tak, že se v prvním stupni alkyl-isobutyrylacetát obecného vzorce Ila • · · · ^O%/^OR

O (Ha), v němž R³ znamená jak shora uvedeno, nechá zreagovat v přítomnosti Lewisovy kyseliny se 4-fluorbenzonitrilem, takže se získá ester 2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny obecného vzorce lila

(Nla), a ve druhém stupni se sloučenina obecného vzorce lila nechá zreagovat s kyanamidem obecného vzorce IVa

NC

(IVa), v němž R a R² znamenají atom vodíku, takže se získá konečný produkt obecného vzorce la.

Skupina R³ s výhodou znamená methylovou skupinu.

·· ·· ·· ·« ·· ·· ···· ···· « · 0 · • · · · · · ·· · ··· ··· · · · ···· ·· ·· ···· ·· ····

Sloučeniny obecného vzorce III jsou nové a jsou také předmětem tohoto vynálezu.

Dále tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu obecného vzorce -SO₂R¹ a R¹ a R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Tyto estery 4-(4-fluorfenyl)-6-alkyl-2-(N-alkansulfonyl-N-alkylamino)-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny obecného vzorce Ib

v němž R¹, R², R³ a R⁴ jsou identické nebo různé a znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se mohou vyrábět tak, že se estery 2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)methylen]-4-alkyl-3-oxoalkanové kyseliny obecného vzorce Ilib

v němž R³ a R⁴ znamenají jak shora uvedeno, nechají zreagovat s N-kyan-N-alkylalkansulfonamidy, popřípadě se isolují nebo se připraví in šitu, obecného vzorce IVb • · * · * · · · 4 « » · ··· ·· · · 4 · ······ 4 4 4 4 · ··♦ 4 4 4 4 4 4 ···· ·· ·· 4444 44 ····

R²

Jr >,0

NC^X Τ (IVb), ⁰ R¹ v němž R¹ a R² znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Reakce se může provádět buď v přítomnosti báze nebo v přítomnosti Lewisovy kyseliny.

Báze, které se mohou používat, znamenají sloučeniny alkalických kovů, jako jsou například hydridy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, alkoxidy alkalických kovů nebo silazany alkalických kovů. Uhličitany alkalických kovů, které se mohou používat, jsou uhličitan lithný, sodný nebo draselný. Používaný hydrid alkalického kovu může znamenat hydrid draselný, lithný nebo sodný; s výhodou se používá hydrid sodný. Používaný alkoxid alkalického kovu může znamenat řerc-pentoxid sodný nebo draselný nebo řerc-butoxid sodný nebo draselný, s výhodou řerc-pentoxid sodný nebo řerc-butoxid sodný. Používaný silazan alkalického kovu může znamenat hexamethyldisilazan sodný nebo hexamethyldisilazan draselný. Používaná báze s výhodou znamená hydrid alkalického kovu nebo alkoxid alkalického kovu.

Reakce se vhodně provádí v přítomnosti báze v pofámím organickém rozpouštědle. Používané polární rozpouštědlo může znamenat například N,N-dimethylacetamid, isopropanol, řerc-butanol, toluen, dimethylformamid, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo jejich směsi. Jako rozpouštědla jsou podobně vhodné N-alkylalkansulfonamidy, jako je například N-methylmethansulfonamid. Reakce se s výhodou provádí v N-alkylalkansulfonamidu a řerc-butanolu.

Reakce se může provádět v přítomnosti báze za teploty v rozmezí od -10 do 150 °C, s výhodou od 0 do 80 °C.

• ♦ · · · » * · · 4 · · ··· · · · · · · ··· ··· · · · ···· ·· »· ···· ·· ····

Reakce sloučenin obecného vzorce Ilib se sloučeninami obecného vzorce IVb v přítomnosti Lewisovy kyseliny se vhodně provádí v takovém rozpouštědle, které je inertní vůči Lewisově kyselině. Inertní rozpouštědla, která se mohou používat, jsou například aromatické uhlovodíky a chlorované aromatické a alifatické uhlovodíky. Používanými aromatickými uhlovodíky jsou s výhodou toluen nebo xylen. Používaným chlorovaným aromatickým uhlovodíkem je s výhodou ehlorbenzen; používanými chlorovanými alifatickými uhlovodíky jsou s výhodou dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan.

Reakce v přítomnosti Lewisovy kyseliny se může provádět za teploty v rozmezí od 20 do 150 °C, s výhodou od 80 do 120 °C.

Vhodnými Lewisovými kyselinami jsou například TiCI₄, TiBr₄ nebo SnCI₄. Výhodný je chlorid titaničitý.

Množství Lewisovy kyseliny je 0,1 až 2 molární ekvivalenty vztaženo na sloučeninu obecného vzorce Ilib.

Po reakční době 1 až 24 hodin se konečné produkty obecného vzorce Ib mohou isolovat známými způsoby zpracování.

Ve výhodném provedení je konečným isolovaným produktem obecného vzorce Ib ethylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny (R¹ = R² = R³ = methylová skupina, R⁴ = isopropylová skupina).

Sloučeniny obecného vzorce IVb, se vhodně připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce V ·· ·· ·· ·· ···♦ ·♦·» • · · 9 • 9 9 9 99 9999

Η

(V), v němž R¹ a R² znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nechá zreagovat s halogenkyanem v přítomnosti báze.

Vhodné báze znamenají báze, které byly shora popsány.

Používaný halogenkyan může znamenat fluorkyan, chlorkyan, bromkyan nebo jodkyan. S výhodou se používá chlorkyan nebo bromkyan.

Tato reakce se také může provádět v polárních organických rozpouštědlech, která jsou shora popsána. Reakce se s výhodou provádí v tetrahydrofuranu.

Reakce se vhodně provádí za teploty v rozmezí od -20 do 50 °C, s výhodou za teploty od -10 do +20 °C.

Po reakční době 3/4 až 1 hodiny se pak sloučeniny obecného vzorce IVb, které ještě nebyly popsány v literatuře, mohou isolovat způsobem známým zručnému odborníkovi z oblasti techniky.

Tyto sloučeniny obecného vzorce IVb jsou také předmětem tohoto vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce IVb se mohou vyrábět in sítu, tj. vyrábějí se přímo z odpovídajících výchozích materiálů během reakce bez isolace. Mohou se však také vyrábět a isolovat odděleně, aby se potom použily pro reakci.

• φ • φ φ · ♦ φ φ • · · φφφ '··<

···· ·· ·· ·φφφ φφ Φ·Φ·

Příklady sloučenin obecného vzorce IVb jsou: N-kyan-N-methylmethansulfonamid, N-kyan-N-ethylmethansulfonamid, N-kyan-N-propylmethansulfonamid, N-kyan-N-butylmethansulfonamid, N-kyan-N-pentylmethansulfonamid a N-kyan-N-hexylmethansulfonamid. Výhodný je N-kyan-N-methylmethansulfonamid.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět také tak, že se sloučenina obecného vzorce VI

(VI) v němž R³ a R⁴ znamenají jak uvedeno v nároku 1, nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce IV.

Reakce se provádí analogicky jako reakce sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce IV, s výhodou v přítomnosti báze v polárním organickém rozpouštědle za teploty od -10 do 150 °C.

Vhodné báze a rozpouštědla odpovídají bázím a rozpouštědlům, jejichž seznam je uveden pod reakcí sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce IV.

Ve výhodném provedení se sloučeniny obecného vzorce lb vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce IVb v polárním organickém rozpouštědle za teploty od 0 do 80 °C v přítomnosti báze.

Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou vyrábět reakcí alkylnitrilů s 1 až 6 atomy uhlíku s alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-4-fluorbenzoylacetátem v přítomnosti Lewisovy kyseliny. Výhodnou je sloučenina obecného vzorce VI, v němž R³ znamená • · ·· · · · · ·· «· •*♦4 · · · 4 9 9 9 9 ••4 9 9 · 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9999 99 9999 methylovou skupinu a R⁴ znamená isopropylovou skupinu. Lewisova kyselina s výhodou znamená chlorid cíničitý. Reakce se vhodně provádí v polárním rozpouštědle. Vhodná rozpouštědla odpovídají těm rozpouštědlům, která jsou uvedena pod shora uvedenou reakcí sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III. Reakce v prvním stupni se vhodně provádí za teploty od -5 do 140 °C, s výhodou při 60 až 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce VI jsou nové a jsou také předmětem tohoto vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Methylester 2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lila, v němž R³ znamená methylovou skupinu; toluen, SnCI₄)

1,50 g methylesteru isobutyryloctové kyseliny (10,0 mmolu, koncentrace 96 %) a 1,24 g 4-fluorbenzonitrilu (10 mmolů, koncentrace 98 %) se rozpustí v 10 ml toluenu a nechá se zreagovat během 6 minut za teploty místnosti s 2,63 g chloridu cíničitého (10 mmolů, koncentrace 99 %). Po 3 hodinách za teploty místnosti se směs zahřeje na 80 °C. Po 2,5 hodiny se suspenze opět ochladí na teplotu místnosti a nechá se zreagovat s 10 ml vody. Zředí se 5 ml ethylacetátu a fáze se oddělí. Po extrakci vodné fáze ethylacetátem (2x5 ml) se spojené organické fáze vysuší nad síranem hořečnatým. Po zahuštění ve vakuu se získá 3,50 g surového produktu ve formě světlé žluté lepivé pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí v ethylacetátu a vyčistí se bleskovou chromatografií (hexan/ethylacetát v poměru 5:1 až 1:1). Po zahuštění ve vakuu se získá 1,44 g methylesteru 2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny. Výtěžek 54,3 % (koncentrace vyšší než 99 %) ve formě bezbarvé pevné látky. Teplota tání 85,8 až 86,6 °C.

Příklad 2 *· ·♦ «· * 4 4 9 9 4 9

99 99 4 • · 4 9 9 4

9 4 4 ·9 9 9 44 49

9 9

4

4444

22,53 g methylesteru isobutyryloctové kyseliny (0,15 molu, koncentrace 96 %) a 18,54 g 4-fluorbenzonitrilu (0,15 mmolu, koncentrace 98 %) se rozpustí ve 150 ml toluenu a nechá se zreagovat během 12 minut za teploty místnosti se 43,32 g chloridu cíničitého (0,165 molu, koncentrace 99 %). Po půl hodině za teploty místnosti se směs zahřeje na 80 °C. Po 3 hodinách se suspenze ochladí na teplotu místnosti a nechá se zreagovat se 150 ml vody. Zředí se 100 ml ethylacetátu a fáze se oddělí. Po extrakci vodné fáze ethylacetátem (2 x 100 ml) se spojené organické fáze promyjí 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitnau sodného a 100 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po zahuštění ve vakuu se získá 46,46 g surového produktu ve formě žlutavé pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí ve směsi 50 ml hexnau a 5 ml toluenu za varu pod zpětným chladičem a za horka se zfiltruje. Produkt se po ochlazení filtrátu vysráží. Zfiltrováním fritou a promytím filtračního koláče 2 x 40 ml hexanu se získá 32,42 g methylesteru 2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny ve formě spektroskopicky čisté pevné látky. Výtěžek 80,7 % (koncentrace 99,0 %). Teplota tání 84,0 až 84,9 °C. ¹H NMR spektrum (DMSO-d⁶, 400 MHz, δ): 0,98 (d, 6 H), 3,06 (septet, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 7,27 (t, 2 H), 7,35 (m, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 10,59 (s, 1 H). ¹³C NMR spektrum (DMSO-d⁶, 100 MHz, δ): 19,45 (q), 36,04 (d), 50,74 (q), 101,54 (s), 115,11 (sd), 115,33 (sd), 129,16 (dd), 129,25 (dd), 133,68 (sd), 161,46 (s), 163,91 (s), 165,59 (s),169,71 (s), 201,10(5).

«4 44 44 »·* 4 44 4 4 44 4

444 44 4 44 4 •4 444 4 44*4 4 · 4 4 4 4 444 • 444 44 44 4444 44 4444

Příklad 3

75,09 g methylesteru isobutyryloctové kyseliny (0,50 molu, koncentrace 96 %) a 61,80 g 4-fluorbenzonitrilu (0,50 mmolu, koncentrace 98 %) se přidá do 500 ml toluenu a nechá se zreagovat během 16 minut za teploty místnosti se 144,7 g chloridu cíničitého (0,55 molu, koncentrace 99 %). Po půl hodině za teploty místnosti se hustá suspenze zahřeje na 80 °C. Po 3 hodinách se za normálního tlaku oddestiluje 175 ml toluenu a směs se ochladí na teplotu místnosti a nechá se zreagovat se 450 ml nasyceného uhličitanu sodného a 300 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze (po zředění 300 ml vody) se opět extrahuje 300 ml ethylacetátu. Po vysušení spojených organických fází nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo ve vakuu (40 °C/2,5 Pa) odstraní. Získá se 127,2 g surového produktu ve formě nepatrně žlutavé pevné látky, která se rozpustí ve 160 ml hexanu (nepatrně zakalený roztok). Po zfiltrování za horka, následujícím ochlazení v ledové lázni a po odfiltrování se získá 99,8 g methylesteru 2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny ve formě světlé žluté pevné látky. Výtěžek 74,5 % (koncentrace 99,3 %). Teplota tání 86,4 až 87,8 °C.

Příklad 4

Methylester 2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lila, v němž R³ znamená methylovou skupinu; 1,2-dichlorethan, AlCh)

754 mg methylesteru isobutyryloctové kyseliny (5,00 mmolu, koncentrace 96 %) a 618 mg 4-fluorbenzonitrilu (5,00 mmolu, koncentrace 98 %) se přidá do 5 ml 1,2-dichlorethanu a nechá se reagovat za teploty místnosti se 673 mg chloridu »44 · · · 4 · 4 4 · ♦ ·· » · · 4 4 4 • ♦ * · · 4 4 4 • ·· 44 4444 «4 4444 hlinitého. Po jedné hodině za teploty místnosti se směs zahřeje na 80 °C. Po 19 hodinách směs obsahovala 13,9 plošných procent produktu podle analýzy HPLC směs byla ochlazena na teplotu místnosti a nechala se zreagovat s vodou (5 ml).

Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3x5 ml).

Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu.

Získá se 1,01 g surového produktu, který podle ¹H NMR spektra obsahoval 3 % (30 mg) methylesteru 2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny.

Příklad 5

Methylester 2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny (sloučenina obecného vzorce (Ila, v němž R³ znamená methylovou skupinu; toluen,

SnCI₄)

75,09 g methylesteru isobutyryloctové kyseliny (0,50 molu, koncentrace 96 %) a 61,8 g 4-fluorbenzonitrilu (0,50 mmolu, koncentrace 98 %) se rozpustí v 500 ml toluenu a nechá se zreagovat během 15 minut za teploty místnosti se 144,72 g chloridu cíničitého (0,55 molu, koncentrace 99 %). Po půl hodině za teploty místnosti se směs zahřeje na 80 °C. Po 3 hodinách se suspenze ochladí na 10 °C a nechá se zreagovat s 500 vody. Směs se zředí 100 ml dichlorethanu a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje 2 x 100 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Po zahuštění ve vakuu se získá 125,5 g surového produktu ve formě žlutavé pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí ve 160 ml hexanu za varu pod zpětným chladičem a za horka se zfiltruje. Produkt se z filtrátu po ochlazení vysráží. Zfiltrováním fritou a promytím filtračního koláče 130 ml hexanu se získá 79,8 g methylesteru 2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny ve formě spektroskopicky čisté pevné látky. Výtěžek 60,7 % (koncentrace 98,7 %). Teplota tání 88,4 až 89,3 °C.

·· «« φ· • · · φ <· · φ φφφ φ> ····

Příklad 6

Methylester 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce la, v němž R³ znamená methylovou skupinu; voda)

Suspenze 1,33 g methylesteru 2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny (5,00 mmolu) ve 4,20 g 50% vodného roztoku kyanamidu (50,0 mmolu) se zahřeje k varu pod zpětným chladičem. Po 17 hodinách se ochladí na teplotu místnosti a nechá se zreagovat s ethylacetátem (5 ml) a vodou (5 ml). Nerozpuštěná pevná látka se odfiltruje. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2x5 ml). Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Surový produkt (0,97 g) se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluent: methylenchlorid). Získá se 121,6 mg methylesteru 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky. Výtěžek 8,4 %. Teplota tání 146,2 až 147,0 °C. ¹H NMR spektrum (DMSO-d⁶, 400 MHz, δ): 1,08 (d, 6 H), 3,04 (septet, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 7,05 (s, široký signál, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 7,53 (m, 2 H).

Příklad 7

Methylester 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce la, v němž R³ znamená methylovou skupinu; N,N-dimethylacetamid)

5,00 g methylesteru 2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny (18,7 mmolu) se nechá zreagovat s 5 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a 15,71 g 50% vodného roztoku kyanamidu (187 mmolů) a zahřeje se k varu pod zpětným chladičem. Po 5 hodinách se roztok nalije do 50 ml vody. Směs se ochladí v ledové lázni a uložená sraženina se isoluje odsátím na filtru. Po vysušení se získá 2,72 g surového produktu ve formě žlutavé pevné látky. Po bleskové chromatografií (150 g silikagelu, eluent: hexan/ethylacetát 3:2) se isoluje 1,19 g methylesteru 2-a0β »0 00 ·« ·♦ >· 0»·0 0000

000 0« 00« 0

0·0 000 000

0000 »0 «0 0*00 0« 0000 mino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky. Výtěžek 22,0 %. Teplota tání 145 až 146 °C.

Příklad 8

N-Kyan-N-methylmethansulfonamid (sloučenina obecného vzorce IVb, v němž R¹ = R² = methyl)

12,22 g (0,28 molu) hydridu sodného (55% v oleji) se dvakrát suspenduje ve 100 ml hexanu pod dusíkem, aby se pomocí frity zbavil oleje. Hydrid sodný zvlhčený hexanem se přenese do 200 ml tetrahydrofuranu a opatrně se při 2 °C nechá zreagovat s 22,98 g (0,20 molu) N-methylmethansulfonamidu (koncentrace 95 %). Bylo pozorováno vyvíjení plynu. Když bylo přidávání ukončeno (25 minut), chladící lázeň se odstraní a směs se následně nechá reagovat 3 hodiny a 40 minut za teploty místnosti tak dlouho, dokud je pozorováno vyvíjení vodíku. Tato směs se pak opět ochladí pomocí ledové lázně a během 40 minut se opatrně přidá 20,0 g (0,32 molu) chlorkyanu (koncentrace 99 %) (nepatrně exothermní). Potom se směs nechá regaovat 45 minut při teplotě 0 až 5 °C. Reakční směs se nalije do 200 ml ledové vody. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje jednou 200 ml a dvakrát 100 ml diethyletheru. Organické fáze se spojí a vysuší se nad síranem horečnatým. Po zfiltrování a zahuštění ve vakuu se získá 26,57 g surového produktu ve formě žlutavého dvoufázového oleje, který v ledničce částečně vykrystaloval. Po oddestilování ve vakuu (teplota varu 90 až 95 °C/ 0,001 Pa) se získá 17,24 g N-kyan-N-methylmethansulfonamidu ve formě bezbarvého oleje, který vykrystaloval v ledničce. Výtěžek 61,7 % [koncentrace: 96,0 % (GC)j. Teplota tání 29 až 30 °C.

*4 »· • 4 * 4

9 ·

Příklad 9 • « · · • ·· • » · ι»ι· ·· • 44 »· «««· *4 ·4 • · · ·

9 4

4 4 ··· ·

36,65 g (0,84 molu) hydridu sodného (55% v oleji) se třikrát suspenduje ve 200 ml hexanu pod dusíkem, aby se pomocí frity zbavil oleje. Hydrid sodný zvlhčený hexanem se přenese do 600 ml tetrahydrofuranu a opatrně se nechá zreagovat při 2 °C se 66,94 g (0,60 molu) N-methylmethansulfonamidu (koncentrace 95 %). Bylo pozorováno vyvíjení plynu. Když bylo přidávání ukončeno (45 minut), chladící lázeň se odstraní a směs se následně nechá reagovat 4 hodiny a 25 minut za teploty místnosti tak dlouho, dokud je pozorováno vyvíjení vodíku. Tato směs se pak opět ochladí pomocí ledové lázně a během 1 hodiny a 45 minut se opatrně přidá 59,6 g (0,96 molu) chlorkyanu (koncentrace 99 %) (nepatrně exothermní). Potom se směs nechá reagovat 20 minut při teplotě 0 až 5 °C. Reakční směs se pak nalije do 600 ml ledové vody. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát 500 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým. Po zfiltrování a zahuštění ve vakuu se získá 99,22 g surového produktu, který se překrystaluje při 15 °C. Po zfiltrování se isoluje 70,56 g surového produktu ve formě lepivé, bezbarvé pevné látky. Po oddestilování ve vakuu (teplota varu 90 až 95 °C/ 0,001 Pa) se získá 57,4 g N-kyan-N-methylmethansulfonamidu ve formě bezbarvého oleje, který vykrystaloval v ledničce. Výtěžek 71,3 % [koncentrace vyšší než 99 % (GC)]. Teplota tání 29,0 až 30,0 °C. ¹H NMR spektreum (DMSO-d⁶, 400 MHz, δ): 3,28 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H). ¹³C NMR spektrum (DMSO-d⁶, 100 MHz, δ): 35,46 (q), 37,74 (q), 109,35 (s).

♦ 0 • 0 » • 0 »·

00 » 0 0 « • ·* • 0 0 0000 00

0 0 00 0000

00

0 0 0

0 0

0 0 • 0 0000

Příklad 10

N-Kyan-N-methylmethansulfonamid (sloučenina obecného vzorce IVb, v němž R¹ = R^z = methyl)

36,7 g (0,84 molu) hydridu sodného (55% v oleji) se třikrát suspenduje ve 200 ml hexanu pod dusíkem, aby se pomocí frity zbavil oleje. Hydrid sodný zvlhčený hexanem se přenese do 600 ml tetrahydrofuranu a opatrně se nechá zreagovat při 2 °C se 66,94 g (0,60 molu) N-methylmethansulfonamidu (koncentrace 95 %). Bylo pozorováno vyvíjení plynu. Když bylo přidávání ukončeno (30 minut), chladící lázeň se odstraní a směs se následně nechá reagovat 4 hodiny za teploty místnosti tak dlouho, dokud je pozorováno vyvíjení vodíku. Tato směs se pak opět ochladí pomocí ledové lázně a během 2 hodin se opatrně přidá 59,6 g (0,96 molu) chlorkyanu (koncentrace 99 %) (nepatrně exothermní). Potom se směs nechá reagovat 20 minut při teplotě 0 až 5 °C. Reakční směs se pak nalije do 600 ml ledové vody. Po přidání 500 ml diethyletheru se fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje 500 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým. Po zfiltrování a zahuštění ve vakuu se získá 99,22 g surového produktu, který se překrystaluje při 15 °C. Po zfiltrování se isoluje 86,5 g surového produktu ve formě lepivé, bezbarvé pevné látky. Po oddestilování ve vakuu (teplota varu 91 až 93 °C/ 0,01 Pa) se získá 72,9 g N-kyan-N-methylmethansulfonamidu ve formě bezbarvého oleje, který vykrystaloval v ledničce. Výtěžek 90,6 % [koncentrace vyšší než 99 % (GC)].

Příklad 11

Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce Ib, v němž R¹ = R² = R³ = methylová skupina a R⁴ znamená isopropylovou skupinu; NaH)

2,66 g (10,0 mmolu) methylesteru 2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá ke 12 g Ν,Ν-dimethylacetamidu spolu s 2,70 g

(20,0 mmolu) N-kyan-N-methylmethansulfonamidu. K tomuto roztoku se za teploty místnosti během 2 hodin přidá 440 mg (11,0 mmolu) hydridu sodného (60% v oleji). Získá se oranžově-červený čirý roztok. Po 6 hodinách za teploty místnosti se reakční roztok nalije do 25 ml vody. Suspenze se míchá 30 minut v ledové lázni. Sraženina se odfiltruje a promyje se vodou (2 x 10 ml). Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 1,11 g (29, 1 %) methylesteru 6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě světlé béžové pevné látky. Tento produkt ještě obsahoval stopy methylesteru 2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyI-3-oxopentanové kyseliny. ¹H NMR spektrum (DMSO-d⁶, 400 MHz, δ): 1,15 (d, 6 H), 3,17 (septet, 1 H), 3,50 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 7,39 (m, 2 H), 7,69 (m, 2 H).

Příklad 12

Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce Ib, v němž R¹ = R² = R³ = methylová skupina a R⁴ znamená isopropylovou skupinu; řerc-pentoxid sodný)

2,66 g (10,0 mmolu) methylesteru 2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá k 7 g Ν,Ν-dimethylacetamidu spolu s 2,70 g (20,0 mmolu) N-kyan-N-methylmethansulfonamidu. K tomuto roztoku se za teploty místnosti během 3 hodin přidá 1,21 g (11,0 mmolu) řerc-pentoxidu sodného v 5 g dimethylacetmaidu. Získá se oranžově-červený čirý roztok. Po 2,5 hodiny za teploty místnosti se reakční roztok nalije do 25 ml vody. Suspenze se míchá 30 minut v ledové lázni. Sraženina se odfiltruje a promyje se vodou (10 ml). Po vysušení ve vysokém vakuu se získá produkt ve formě světlé béžové pevné látky, která obsahuje

676,5 mg methylesteru 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny. Výtěžek 17,7 %.

• · ·

Příklad 13 φ φ • φ φφφ φ ·« φφ φ φ φ · · · · · · ·

10,0 g (37,7 mmolu) methylesteru 2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá ke 45 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu spolu s

15,2 g (113 mmolů) N-kyan-N-methylmethansulfonamidu. K tomuto roztoku se za teploty místnosti přidá 3,50 g (88,7 mmolu) hydridu sodného (60% v oleji). Získá se oranžově-červený viskózní roztok. Tento reakční roztok se nalije do 120 ml vody a míchá se 30 minut v ledové lázni. Sraženina se odfiltruje a promyje se vodou (10 ml). Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 4,60 g surového produktu ve formě světlé béžové pevné látky. Podle ¹H NMR spektra tato pevná látka obsahovala směs (84:16) produktu/výchozího materiálu, což odpovídá výtěžku 27 % methylesteru 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny.

Příklad 14

Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce Ib, v němž R¹ = R² = R³ = methylová skupina a R⁴ znamená isopropylovou skupinu; NaH, sloučenina obecného vzorce IVb vyrobená in šitu)

2,65 g (10,0 mmolu) methylesteru 2-[1-aminú-1-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá k 5 g Ν,Ν-dimethylacetamidu spolu s 2,30 g (20,0 mmolu) N-methylmethansulfonamidu. K tomuto roztoku se za teploty místnosti přidá 470 mg (20,0 mmolu) hydridu sodného (60% v oleji). Reakční roztok se nechá zreagovat s 2,40 g (40,0 mmolu) chlorkyanu za teploty místnosti. Po 20 hodinách se směs nalije do 40 ml vody a žlutavá suspenze se ochladí v ledové lázni. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se vodou (20 ml). Po vysušení ve vakuu se získá 2,22 g surového produktu ve formě světlé béžové pevné látky, která podle ¹H NMR spektra obsahovala směs (70:30) výchozího materiáfu/produktu, což odpovídá výtěžku 22 % methylesteru 4-(4-flurofenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny.

Příklad 15

Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lb, v němž R¹ = R² = R³ = methylová skupina a R⁴ znamená isopropylovou skupinu; NaH, sloučenina obecného vzorce IVb vyrobená in sítu)

13,3 g (50,0 mmolu) methylesteru 2-[1~amino-1-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá ke 25 g Ν,Ν-dimethylacetamidu spolu s 10,9 g (100,0 mmolu) N-methyl methansulfonamidu. K tomuto roztoku se za teploty 25 °C přidá 3,60 g (90,0 mmolu) hydridu sodného (60% v oleji). Bylo pozorováno intenzivní pěnění. Po 15 minutách při 25 °C se přidá během 20 minut 6,0 g (100,0 mmolu) plyného chlorkyanu. Vytvoří se oranžově zabarvená suspenze. Tato suspenze se míchá 2 hodiny při 25 °C a potom se opět přidá 2,40 g (60,0 mmolu) hydridu sodného (60% v oleji) a potom 6,0 g (100,0 mmolu) chlorkyanu. Tato směs se opět míchá 1 hodinu při 25 °C a přidá se dalších 3,60 g (90,0 mmolu) hydridu sodného (60% v oleji). Reakční směs se nalije do směsi ledu s vodou (200 ml) a míchá se jednu hodinu při 0 °C. Výsledná pevná látka se odfiltruje a promyje se 100 ml vody. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 14,62 g surového produktu ve formě béžové pevné látky. 8,22 g této pevné látky se překrystaluje ze směsi aceton/voda. Získá se 4,24 g produktu ve formě světlé béžové pevné látky, což odpovídá výtěžku 29 % [koncentrace (GC) 72 %].

« 9

9 9 9 9

9999 9 9 9999

Příklád 16

13,3 g (50,0 mmolu) methylesteru 2-[1 -amíno-1 -(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá ke 25 g Ν,Ν-dimethylacetamidu spolu s 10,9 g (100,0 mmolu) N-methylmethansulfonamidu. K tomuto roztoku se za teploty 25 °C přidá 3,60 g (90,0 mmolu) hydridu sodného (60% v oleji). Bylo pozorováno intenzivní pěnění. Po 25 minutách při 25 °C se přidá během 12 minut 6,0 g (100,0 mmolu) plyného chlorkyanu. Během této doby teplota dočasně stoupla na 32 °C. Vytvoří se oranžově zabarvená suspenze. Tato směs se míchá 1 hodinu a 25 minut při 25 °C a potom se opět přidá 2,40 g (60,0 mmolu) hydridu sodného (60% v oleji) a potom 3,0 g (50,0 mmolu) chlorkyanu. Tato směs se opět míchá 1 hodinu a 40 minut při 25 °C před tím, než se přidá dalších 2,40 g (60,0 mmolu) hydridu sodného (60% v oleji) a 3,0 g (50,0 mmolu) chlorkyanu. Po přidání dalších 2,40 hg (60,0 mmolu) hydridu sodného (60% v oleji) se reakční směs nalije do směsi ledu s vodou (200 ml). Zařízení se promyje 50 ml vody a směs se míchá jednu hodinu při 0 °C. Výsledná pevná látka se odfiltruje a promyje se 50 ml vody. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 10,47 g surového produktu ve formě béžové pevné látky. 8,00 g této pevné látky se překrystaluje ze směsi aceton/voda. Získá se 5,50 g produktu ve formě světlé béžové pevné Itáky, což odpovídá výtěžku 30,2 % [koncentrace (GC) 80 %].

• Φ ·» · ·· · · · · · · ·· · • Φ· φ φ φφφ · φφφφ φφ φφ φφφφ ·· φφφφ

Příklad 17

Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lb, v němž R¹ = R² = R³ = methylová skupina a R⁴ znamená isopropylovou skupinu; NaH, sloučenina obecného vzorce IVb vyrobena in šitu)

13,3 g (50,0 mmolu) methylesteru 2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá k 50,0 g (0,46 molu) N-methylmethansulfonamidu. K tomuto roztoku se za teploty 25 °C během 1 hodiny a 45 minut přidá 12,0 g (0,30 molu) hydridu sodného (60% v oleji). Bylo pozorováno intenzivní pěnění. Aby byla zaručena lepší míchatelnost, přidá se během přidávání opět 30,0 g (0,275 molu) N-methyl-methansulfonamidu. Po 30 minutách se při 25 °C přidá během 50 minut 15,0 g (0,25 molu) plynného chlorkyanu. Suspenze se přenese do autoklávu a míchá se 18,5 hodiny při 60 °C. Reakční směs nalije do směsi ledu s vodou (200 ml) a míchá se 30 minut při 0 °C. Výsledná pevná látka se odfiltruje a promyje se 50 ml vody. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 18,71 g surového produktu ve formě béžové pevné látky. 10,0 g této pevné látky se překrystaluje ze směsi aceton/voda. Získá se 5,40 g methylesteru 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny jako bezbarvá pevná látka. Výtěžek 50,6 % [koncentrace 95,5 % (GC)].

Příklad 18

Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lb, v němž R = R = R = methylová skupina a R⁴ znamená isopropylovou skupinu; řerc-pentoxid sodný, sloučenina obecného vzorce IVb vyrobena in šitu)

13,3 g (50,0 mmolu) methylesteru 2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá k 50,0 g (0,46 molu) N-methylmethansul• 9 fonamidu. K tomuto roztoku se za teploty 25 °C během 20 minut přidá 33,0 g (0,30 molu) řerc-pentoxidu sodného. Vytvoří se žlutavá, hustá suspenze. Po 30 minutách se při 25 °C přidá během 25 minut 15,0 g (0,25 molu) plynného chlorkyanu. Suspenze, která nyní byla snadněji míchatelná, se přenese do autoklávu a míchá se 17 hodin při 60 °C. Reakční směs nalije do směsi ledu s vodou (200 ml) a míchá se 30 minut při 0 °C. Výsledná pevná látka se odfiltruje a promyje se 50 ml vody. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 20,81 g surového produktu ve formě béžové pevné látky, která má koncentraci asi 68 % (GC), To odpovídá výtěžku 74,1 % methylesteru 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny.

Příklad 19

Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidín-5-karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce Ib, v němž R¹ = R² = R³ = methylová skupina a R⁴ znamená isopropylovou skupinu; TiCI₄, ehlorbenzen)

10,0 g (37,7 mmolu) methylesteru 2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá k 50 ml chlorbenzneu spolu s 10,17 g (75,4 mmolu) N-kyan-N-methylmethansulfonamidu. Tato směs se nechá zreagovat za teploty místnosti se 7,22 g (37,7 mmolu) chloridu titaničitého. Reakce probíhá exothermně. Červeně-oranžově zabarvená suspenze se zahřeje na 110 až 120 °C a míchá se 3,5 hodiny. Potom se ochladí na teplotu místnosti a nechá se zreagovat se 30 ml vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (30 ml). Spojené organické fáze se promyjí 30 ml vody a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po zfiltrování a zahuštění roztoku ve vakuu na vodní vývěvě a vysušení ve vakuu se získá 11,48 g surového produktu ve formě lepivé pevné látky. Výtěžek 37,8 % [koncentarce (HPLC) 47,3 %].

• 4 « 4 4 · • · 4 4 « · 4

4 4 · 4 4 «4 «4·· ·· «·44

Příklad 20

Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce Ib, v němž R¹ = R² = R³ = methylová skupina a R⁴ znamená isopropylovou skupinu; TiCI₄, chlorbenzen)

10,0 g (37,7 mmolu) methylesteru 2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá k 50 ml chlorbenzenu spolu s 10,17 g (75,4 mmolu) N-kyan-N-methylmethansulfonamidu. Tato směs se nechá zreagovat za teploty místnosti se 14,45 g (75,4 mmolu) chloridu titaničitého. Reakce probíhá exothermně. Červeně-oranžově zabarvená suspenze se zahřeje na 110 °C a míchá se 17,5 hodiny. Potom se ochladí na teplotu místnosti a nechá se zreagovat se 30 ml vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (2 x 30 ml). Spojené organické fáze se promyjí 30 ml vody a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po zfiltrování a zahuštění roztoku ve vakuu na vodní vývěvě a vysušení ve vakuu se získá 12,92 g surového produktu ve formě nahnědlého oleje. Výtěžek 23,3 % [koncentrace (HPLC) 25,9 %].

Příklad 21

Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce Ib, v němž R¹ = R² = R³ = methylová skupina a R⁴ znamená isopropylovou skupinu; TiCU, toluen)

10,0 g (37,7 mmolu) methylesteru 2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá k 50 ml toluenu spolu s 10,17 g (75,4 mmolu) N-kyan-N-methylmethansulfonamidu. Tato směs se nechá zreagovat za teploty místnosti se 3,61 g (18,9 mmolu) chloridu titaničitého. Reakce probíhá exothermně. Červeně-oranžově zabarvená suspenze se zahřeje na 110 °C a míchá se 4,5 hodiny. Potom se ochladí na teplotu místnosti a nechá se zreagovat se 30 ml vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (30 ml). Spojené or·» ·* ·· *· ·» ·· · · * · · · · * * φ ·· · · * ♦ · · • · » · · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ···· • · ganické fáze se promyjí 30 ml vody a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po zfiltrování a zahuštění roztoku ve vakuu na vodní vývěvě a vysušení ve vakuu se získá 11,54 g surového produktu ve formě lepivého oleje. Výtěžek 13,5 % [koncentrace (HPLC) 16,8 %].

Příklad 22

Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lb, v němž R¹ = R² = R³ = methylová skupina a R⁴ znamená isopropylovou skupinu; TiCI₄, chlorbenzen)

10,0 g (37,7 mmolu) methylesteru 2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá k 50 ml chlorbenzenu spolu s 5,08 g (37,7 mmolu) N-kyan-N-methylmethansulfonamidu. Tato směs se nechá zreagovat za teploty místnosti se 7,22 g (37,7 mmolu) chloridu titaničitého. Reakce probíhá exothermně. Červeně-oranžově zabarvená suspenze se zahřeje na 110 až 120 °C a míchá se 5 hodin. Potom se ochladí na teplotu místnosti a nechá se zreagovat se 30 ml vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (2 x 30 ml). Spojené organické fáze se promyjí 30 ml vody a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po zfiltrování a zahuštění roztoku ve vakuu s vodní vývěvou a po vysušení ve vakuu se získá 12,02 g surového produktu ve formě lepivého oleje. Výtěžek 15,0 % [koncentrace (HPLC) 17,9 %].

Příklad 23

Methylester 3-amino-2-[1 -(4-fluorfenyl)methanoyl]-4-methylpent-2-enové kyseliny (sloučenina obecného vzorce VI, v němž R³ = R⁴ = methylová skupina)

5,00 g methylesteru 4-fluorbenzoyloctové kyseliny (24,2 mmolu), koncentrace 95 %) a 1,69 g isobutyronitrilu (24,2 mmolu, koncentrace 98 %) se rozpustí ve 25 ml toluenu a nechá se reagovat 10 minut se 7,01 g chloridu cíničitého (26,6 mmolu, *· • · ·» ·· φ » ·· φ φ ♦ φ ♦ φ φ φ · » · φ ·· · φ · · · φφ φφφ φ φ φ φ · φφφ φ · · φφφ

ΦΦΦ· ·· φ* φφφφ φ· ΦΦ·Φ koncentrace vyšší než 99 %) za teploty místnosti. Po 3 hodinách za teploty místnosti se směs zahřeje na 80 °C. Po 11,5 hodiny se suspenze opět ochladí na teplotu místnosti a nechá se zreagovat s 25 ml vody. Směs se zředí 10 ml ethylacetátu a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje dvakrát 10 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a po vysušení nad síranem hořečnatým se ve vakuu zahustí (40 °C/2,5 Pa). Získá se 6,18 g surového produktu ve formě žlutého oleje. Po chromatografií na silikagelu (eluce směsí hexan/ethylacetát v poměru 1,5:1) se získá 3,84 g methylesteru 3-amino-2-[1-(4-fluorfenyl)methanoyl]-4-methylpent-2-enové kyseliny ve formě oleje.

Výtěžek 50,0 %, koncentrace (HPLC): 98,6 %. Hmotnostní spektrum (GC-MS): M⁺

265. ¹H NMR spektrum (CDCI₃, 400 MHz, δ): 0,98 (d), 1,25 (d), 2,90 (septet), 3,34 (s),

3,47 (s), 3,52 (septet), 5,50 (s, široký), 5,90 (s, široký), 7,08 (m), 7,50 (dd), 7,85 (dd),

9,04 (s, široký), 10,86 (s, široký). ¹³C NMR spektrum (CDCI₃, 100 MHz, δ): 20,68 (q),

20,76 (q), 30,58 (d), 30,78 (d), 50,57 (q), 51,17 (q), 96,86 (s), 101,09 (s), 114,85 (d),

115,06 (d), 115,16 (d), 115,37 (d), 128,67 (d), 128,76 (d), 131,33 (d), 131,42 (d),

136,98 (s), 137,01 (s), 139,37 (s), 139,40 (s), 162,48 (s), 164,04 (s), 164,95 (s),

166,56 (s), 169,33 (s), 170,33 (s), 171,58 (s), 175,91 (s), 193,24 (s) a 194,40 (s).

Příklad 24

39,2 g methylesteru 4-fluorbenzoyloctové kyseliny (0,20 molu) a 16,8 g isobutyronitrilu (0,24 molu, koncentrace > 99 %) se rozpustí ve 200 ml toluenu a nechá se reagovat 10 minut s 57,9 g chloridu cíničitého (0,22 molu, koncentrace vyšší než 99 %) za teploty místnosti. Po 30 minutách za teploty místnosti se směs zahřeje na 80 °C. Po 8 hodinách se suspenze opět ochladí na teplotu místnosti a nechá se zreagovat s 200 ml vody. Směs se zředí 200 ml ethylacetátu a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje dvakrát 40 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a po vysušení nad síranem hořečnatým se zahustí ve vakuu (40 °C/2,5 Pa). Získá se 50,9 g surového produktu ve formě žlutého oleje. Po chromatografií 12,0 g surového • 4

4 4 · 4 · 44 « · « · · 4 · · ♦ · 4

4' 4 4 4 444

444« «4 ·· ·♦·· ·· 44f4 produktu na silikagelu (eluce směsí hexan/isopropanol v poměru 90:10) se získá 10,08 g methylesteru 3-amino-2-[1-(4-fluorfenyl)methanoyl]-4-methylpent-2-enové kyseliny ve formě žlutavého oleje. Výtěžek 86,3 %, koncentrace: vyšší než 99 %).

Příklad 25

Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lb, v němž R¹ = R² = R³ = methylová skupina a R⁴ znamená isopropylovou skupinu)

2,65 g (10,0 mmolu) methylesteru 3-amino-2-[1-(4-fluorfenyl)methanoyl]-4-methylpent-2-enové kyseliny se přidá k 5,52 g (50,0 mmolu) N-methylmethansulfonamidu a 1,48 g (20,0 mmolu) řerc-butanolu. K tomuto roztoku se po 2 minutách při teplotě mezi 23 a 52 °C přidá 4,95 g (50,0 mmolu) řerc-butoxidu sodného. Vytvoří se žlutavá, hustá suspenze. Po 1 hodině se během 20 minut při 25 °C přidají 2,00 g (32,5 mmolu) plynného chlorkyanu. Suspenze, která nyní byla snadněji míchatelná, se míchá 18 hodin při 60 °C. Reakční směs se vlije do vody (20 ml). Výsledná pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou (2x5 ml). Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 740 mg surového produktu ve formě béžové pevné látky, která má koncentraci 70,0 % (HPLC). To odpovídá výtěžku 13,6 % methylesteru 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny.

Příklad 26

2,50 g (9,42 mmolu) methylesteru 3~amino-2-[1-(4-fluorfenyl)methanoyl]-4-methylpent-2-enové kyseliny se přidá k 2,08 g (28,3 mmolu) N-methylmethansulfonamidu a 3,49 g (47,1 mmolu) řerc-butanolu spolu s 3,79 g (28,3 mmolu) N-ky0 0 · * • 0 0 0 ··

0 0 »♦·* an-N-methylmethansulfonamidu. K této suspenzi se za teploty místnosti během 15 minut přidá 1,87 g (18,8 mmolů) řerc-butoxidu sodného (exothermní). Po 4 hodinách při 76 °C se reakční suspenze nalije do 20 g ledové vody. Tato suspenze se míchá v ledové lázni a sraženina se odfiltruje a promyje se vodou (2 x 2,5 ml). Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 1,61 g methylesteru 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě světlého béžového oleje. Výtěžek 9,8 %; koncentrace (HPLC): 21,9 %.

Příklad 27

Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce Ib, v němž R¹ = R² = R³ = methylová skupina a R⁴ znamená isopropylovou skupinu; řerc-butoxid sodný, sloučenina obecného vzorce IVb vyrobena in šitu)

132,6 g (0,50 molu) methylesteru 2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)methylen]~4-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá k 276,2 g (2,50 molu) N-methylmethansulfonamidu a 74,1 g (1,00 molu) řerc-butanolu. K této suspenzi se při 30 °C po dávkách tak, aby teplota nestoupla nad 60 °C, přidá 243,7 (2,50 molu) řerc-butoxidu sodného. Vytvoří se žlutavá hustá suspenze. Po 20 minutách při 28 °C se směs zahřeje na 50 °C a po 1 hodině se přidá 100,0 g (1,63 molu) plynného chlorkyanu. Tato suspenze, která je nyní snadněji míchatelná, se míchá 19,5 hodiny při 60 °C. Reakční směs se nalije do vody (750 ml) a míchá se 15 minut za teploty místnosti. Výsledná pevná látka se odfiltruje a promyje se 2 x 250 ml vody a 2 x 200 ml chladného methanolu. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 119,1 g surového produktu ve formě béžové pevné látky, která má koncentraci 90,1 % (HPLC). To odpovídá výtěžku 56,3 % methylesteru 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny.

444 4 444 4 4

4 4 4 4 4 4

4« 44 444« 4 * 4444

Příklad 28

Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lb, v němž R¹ = R² = R³ = methylová skupina a R⁴ znamená isopropylovou skupinu; řerc-butoxid sodný, MMSA, CMMSA)

2,97 g (11,2 mmolu) methylesteru 2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá k 2,45 g (22,4 mmolu) N-methylmethansulfonamidu (MMSA) a 4,19 g (55,9 mmolu) řerc-butanolu spolu se 4,51 g (36,6 mmolu) N-kyan-N-methylmethansulfonamidu (CMMSA). K této suspenzi se za teploty místnosti po dávkách přidá 2,22 g (22,4 mmolu) řerc-butoxidu sodného. Získá se oranžově zabarvená suspenze. Ta se zahřeje na 50 °C a při této teplotě se míchá 19,9 hodiny. Tato suspenze se nalije do ledové vody (20 g) a sraženina se odfiltruje a promyje se vodou (2x5 ml). Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 2,91 g methylesteru 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě světlé béžové pevné látky, která má koncentraci 76,4 % (HPLC), což odpovídá výtěžku 52,1 %.

Claims

1. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I • φ φ φ φ · φ « φ φφ φφφ • φ φ φφφφ ·Φ « φ φ φφφ φφ ···φ (I), v němž

R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce -SO₂R¹,

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R⁴ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že v prvním stupni se sloučenina obecného vzorce II

Φφ φφ

9 4 9

ΦΦΦ φ φ ΦΦΦΦ v němž R³ a R⁴ znamenají jak shora uvedeno, nechá zreagovat v přítomnosti Lewisovy kyseliny se 4-fluorbenzonitrilem, takže se získá sloučenina obecného vzorce lil

4 4 9 9 · · 4 ♦ 4 «9 9 •99 99 444 4

4 9 4 9 4 « 9 9 9 9 4

444 944 499

9994 44 94 4444 49 4949 (lil), v němž R³ a R⁴ znamenají jak shora uvedeno, a ve druhém stupni se získaná sloučenina obecného vzorce III nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce IV

FC (iv).

NC v němž R a R² znamenají jak shora uvedeno, takže se získá konečný produkt obecného vzorce I.

2. Způsob výroby esterů 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny obecného vzorce la v němž R³ znamená jak uvedeno v nároku 1, vyznačující se tím, že v prvním stupni se alkyl-isobutyrylacetát obecného vzorce Ha ·· φ φ φ φ t φφ φφφ φφφφ ·♦ φφφ φφ φφφφ φφφ φ · φ «· φφφφ *

%/^0R (Ha), v němž R³ znamená jak uvedeno v nároku 1, nechá zreagovat v přítomnosti Lewisovy kyseliny se 4-fluorbenzonitrilem, takže se získají estery 2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny obecného vzorce lila (Hla), v němž R³ znamená jak shora uvedeno, a ve druhém stupni se sloučenina obecného vzorce lila nechá zreagovat s kyanamidem obecného vzorce IVa

NC (IVa), v němž R a R² znamenají atom vodíku, takže se získá konečný produkt obecného vzorce la.

• 0 *· 0 0 0 0 0¼ 00 • 00 0 0 00 · 0 00 0 • 00 00 ··· ·

0 0 0*0 0 0 0 0 0 ···* ·· ·· ···· 00 0000

3. Způsob výroby podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m, že R³ znamená methylovou skupinu.

4. Způsob výroby podle nároku 2 nebo 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jako Lewisova kyselina v prvním stupni používá chlorid cíničitý.

5. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 2 až 4, vyznačující se t í m, že první stupeň se provádí v přítomnosti organického rozpouštědla.

6. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 2 až 5, vyznačující se t í m, že se reakce v prvním stupni provádí za teploty v rozmezí od -5 do 140 °C.

7. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, vyznačující se tím, že se druhý stupeň provádí v přítomnosti organického rozpouštědla, ve směsi vody s organickým rozpouštědlem nebo ve vodě.

8. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 2 až 7, vyznačující se t í m, že se reakce ve druhém stupni provádí za teploty v rozmezí od 10 do 120 °C.

9. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 2 až 8, vyznačující se t í m, že se isoluje meziprodukt obecného vzorce lila.

10. Estery 2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny obecného vzorce lila • * »4 · ·

4 «4

4 ·4

4 4

MM 44

4 4 4

44 4444 »4 44

4 · 4 4

4 4 ·

4 · 4

44 4444 (lila), v němž R³ znamená jak uvedeno v nároku 1.

11. Methyl-2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanoát.

12. Způsob výroby esterů 4-(4-fluorfenyl)-6-alkyl-2-N-alkansulfonyl-N-alkylamino)-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny obecného vzorce lb (lb), v němž

R¹, R², R³ a R⁴ jsou identické nebo různé a znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se t i m, že ester 2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)methylen]-4-alkyl-3-oxopentanové kyseliny obecného vzorce 11lb «4 ·· (lllb) ♦ 4 ··

4 4 4 4

4 ·*

4 4 4

4 44 4 ·*

44 44

4 4 4 4

4 4 4

4 · 4

44 4444 v němž R³ a R⁴ znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se nechá zreagovat s N-kyano-N-alkylalkansulfonamidem, popřípadě se isoluje nebo připraví in sítu, obecného vzorce IVb ^NC o h (IVb), v němž R¹ a R² znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, takže se získá konečný produkt obecného vzorce Ib.

13. Způsob výroby podle nároku 12, v y z n a č u j í c í se t í m, že se reakce provádí v polárním organickém rozpouštědle v přítomnosti báze.

14. Způsob výroby podle nároku 12 nebo 13, v y z n a č uj í c í se t í m, že se reakce provádí za teploty v rozmezí od -10 do 150 °C.

15. Způsob výroby podle nároku 12, v y z n a č u j í c í se t í m, že se reakce provádí v inertním rozpouštědle v přítomnosti Lewisovy kyseliny.

16. Způsob výroby podle nárok 15, v y z n a č u j í c í se t í m, že se reakce provádí v přítomnosti chloridu titaničitého.

• fc • fc fc* ·* fcfc ·· ·· ·· » · « · fcfcfcfc fcfcfcfc • fcfc fc· fcfcfc fc fcfcfc fcfcfc fcfcfc frfcfcfc fcfc fcfc fcfcfcfc ·· fcfcfcfc

17. Způsob výroby podle nároku 15 nebo 16, v y z n a č u j í c í se t í m, že se reakce provádí za teploty od 20 do 150 °C.

18. Způsob výroby N-kyano-N-alkylalkansulfonamidů obecného vzorce IVb

R^z .N, ,0

0^11 (IVb), v němž R¹ a R² znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se t í m, že se halogenkyan připraví použitím N-alkyl-alkansulfonamidu obecného vzorce V (V), v němž R¹ a R² znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přítomnosti báze.

19. N-Kyano-N-alkylalkansulfonamidy obecného vzorce IVb

R^z (IVb), v němž R¹ a R² znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

20. N-Kyano-N-methylmethansulfonamid.

#« *» φφ φφ φφ • φ « · · φ · · · · φ φ φ φφ φ · φ φ φ φ φφφφφφ φ · · • ΦΦΦ φφ ·· φφφφ φφ φφφφ

21. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž R, R¹, R², R³ a R⁴znamenají jak uvedeno v nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI v němž R³ a R⁴ znamenají jak uvedeno v nároku 1, nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce IV.

22. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce lb, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI podle nároku 21 nechá zreagovat v přítomnosti báze se sloučeninou obecného vzorce IVb v polárním organickém rozpouštědle za teploty od -5 do 140 °C.

23. Sloučeniny obecného vzorce VI, v němž R³ a R⁴ znamenají jak uvedeno v nároku 1.