NO334937B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av N-cyano-N-alkylalkansulfonamider og 4-fenylpyrimidiner samt slike forbindelser - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av N-cyano-N-alkylalkansulfonamider og 4-fenylpyrimidiner samt slike forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO334937B1
NO334937B1 NO20092393A NO20092393A NO334937B1 NO 334937 B1 NO334937 B1 NO 334937B1 NO 20092393 A NO20092393 A NO 20092393A NO 20092393 A NO20092393 A NO 20092393A NO 334937 B1 NO334937 B1 NO 334937B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
cyano
compounds
methyl
Prior art date
Application number
NO20092393A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20092393L (no
Inventor
Ulrich Veith
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20092393L publication Critical patent/NO20092393L/no
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of NO334937B1 publication Critical patent/NO334937B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), hvori R er hydrogen eller en gruppe med formel -SO2R1, R1 er C1-6alkyl, R2 er hydrogen eller C1-6alkyl, R3 er C1-6alkyl, R4 er C1-6alkyl, karakterisert ved at i et første trinn omsettes en forbindelse med formel (II), hvori R3 og R4 har ovenfor nevnte betydninig, i nærvær av en Lewis-syre med 4-fluorbenzonitril og gir en forbindelse med den generelle formel (III), hvori R3 og R4 har den ovenfor angitte betydning, og i et andre trinn omsettes den oppnådde forbindelse med formel (III) med forbindelsen med formel IV, hvori R og R2 har den ovenfor angitte betydning, og gir sluttproduktet med formel (I).

Description

Beskrivelse:
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel
hvori R,R2,R<3>og R4 har betydningen nedenunder.
Forbindelser med formel I er viktige mellomprodukter for fremstilling av farmasøytisk aktive forbindelser, for eksempel av HMG-Co A reduktase-inhibitorer. Japansk patentpublikasjon JP- A 06 256318 og Watanabe. M. et al., Bioorg, Med Chem. 1997, Vol, 5, Nr. 2, 437- 444 beskriver fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I.
Fremgangsmåten beskrevet i JP-A 06 256318 har den ulempe at tre trinn kreves for å fremstille 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-pyrimidin-5-karboksylsyre.
En fremgangsmåte for fremstillingen av etyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-metansulfonyl-N-metylamino)pyrimidin-5-karboksylat har blitt beskrevet av Watanabe M. et al., Bioorg Med. Chem. 1997, Vol. 5, Nr. 2, 437- 444. I denne fremgangsmåten overføres i det første trinn p-fluorbenzaldehyd ved bruk av etyl isobutyrylacetat til en umettet ketoester, som deretter cyklokondenseres i det andre trinn med S-metylisotiourea-hydrogensulfat og deretter dehydratiseres i det tredje trinn og gir det tilsvarende pyrimidin. I det fjerde trinn oksyderes så dette ved bruk av m-klorperbenzosyre og gir det tilsvarende sulfonylpyrimidin, som deretter omsettes i det femte trinn med metylamin og påfølgende behandling med metansulfonylklorid gir etyl 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-metansulfonyl-N-metylamino)-pyrimidin-5-karboksylat.
Det er en ulempe ved denne fremgangsmåten på den ene side at mange reaksjonstrinn er nødvendig, og på den annen side at det ønskede produkt bare dannes i moderat utbytte.
Målet for oppfinnelsen var å tilveiebringe en økonomisk, industrielt gjennomførbar fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel I.
Målet nås ved den nye fremgangsmåten ifølge patentkrav 1.
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av A/-cyano-A/- alkylalkansulfonamider med den generelle formel
hvori R<1>og R<2>er en Ci-6alkylgruppe, kjennetegnet ved at et cyanogenhalogenid omsettes med et A/-alkylalkansulfonamid med den generelle formel hvori R<1>og R<2>er en Ci-6alkylgruppe, i nærvær av en base. Oppfinnelsen angår videre A/-cyano-A/-alkylalkansulfonamider med den generelle formel
hvori R<1>og R2 er en Ci-6alkylgruppe samt A/-Cyano-A/-metylmetansulfonamid.
Oppfinnelsen angår også fremstilling forbindelser med den generelle formel
hvori
R er hydrogen eller en gruppe med formel -SO2R<1>,R<1>er Ci-ealkyl;
R<2>er hydrogen eller Ci.6alkyl;
R<3>er Ci-ealkyl;
R<4>er Ci-ealkyl,
ved at en forbindelse med den generelle formel
hvori R3 og R<4>har betydningene som er nevnt i krav 1, omsettes med en forbindelse med formel IV.
hvori R og R2 har den ovenfor nevnte betydning.
Fremgangsmåten over kan også anvendes for framstilling av en forbindelsen med den generelle formel Ib hvoriR<1>, R2 R3 og R<4>like eller forskjellige og er en Ci-6alkylgruppe, kjennetegnet ved at en forbindelse med formel VI over omsettes i nærvær av en base med en forbindelse med formel IVb i et polart organisk løsningsmiddel ved en temperatur fra -5 til 140°C.
Omfattet også er forbindelse med formel VI over, hvori R3 og R4 har betydningen angitt i krav 1.
Følgende definisjoner gjelder om ikke på annen måte definert i kravene.
"Ci-6alkyl" skal her og nedenunder bety lineære og forgrenede alkylgrupper med 1 - 6 karbonatomer, så som for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl og dens isomere og heksyl og dens isomere.
4-Fluorbenzonitril er et kommersielt tilgjengelig organisk syntetisk kjemikalium.
Lewis-syren som anvendes i det første trinn er gjerne en aprotisk Lewis-syre så som for eksempel tinn tetraklorid, titan tetraklorid eller aluminium tetraklorid. Tinn tetraklorid anvendes fortrinnsvis.
Det første trinn utføres greit i nærvær av et organisk løsningsmiddel. De organiske løsningsmidler som anvendes kan for eksempel være aromatiske hydrokarboner, klorerte aromatiske og alifatiske hydrokarboner. Aromatiske hydrokarboner som anvendes er fortrinnsvis toluen, benzen eller xylen. Det klorerte aromatiske hydrokarbon som anvendes er fortrinnsvis klorbenzen; det klorerte alifatiske hydrokarbon som anvendes er fortrinnsvis 1,2-dikloretan. Toluen og 1,2-dikloretan anvendes særlig foretrukket.
Omsetningen i det første trinn utføres hensiktsmessig ved en temperatur fra
-5 til 140°C, fordelaktig ved 60 til 100°C.
Baser som kan anvendes er alkalimetallforbindelser så som for eksempel alkalimetallhydrider, alkalimetallkarbonater, alkalimetallkalkoksyder eller alkalimetallsilazaner. Alkalimetallkarbonater som kan anvendes er litium-, natrium- eller kaliumkarbonat. Det anvendte alkalimetallhydrid kan være kalium-, litium- eller natriumhydrid; natriumhydrid anvendes fortrinnsvis. Alkalimetall-alkoksydet som anvendes kan være natrium- eller kalium-tertpentoksyd eller natrium- eller kalium-tertbutoksyd, fortrinnsvis natrium-tertpentoksyd eller natrium-tertbutoksyd. Alkalimetall silazanet som anvendes kan være natrium-heksametyldisilazan eller kalium-heksametyldisilazan. Basen som anvendes er fortrinnsvis et alkalimetallhydrid eller et alkalimetallalkoksyd.
Reaksjonen utføres hensiktsmessig i nærvær av en base i et polart organisk løsningsmiddel. Det anvendte polare løsningsmiddel kan for eksempel være A/,A/-dimetylacetamid, isopropanol, tert-butanol, toluen, dimetylformamid, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller blandinger av disse. A/-alkylalkansulfonamider så som for eksempel A/-metylmetansulfonamid er likeledes egnet som løsnings-midler. Omsetningen utføres fortrinnsvis i A/-alkylalkansulfonamid og tert-butanol.
Reaksjonen kan utføres i nærvær av en base ved en temperatur fra -10 til 150°C, fortrinnsvis fra 0 til 80°C.
Forbindelser med formel IVb fremstilles hensiktsmessig ved at en forbindelse med den generelle formel
hvori R<1>og R2 er Ci-ealkyl, omsettes med cyanogenhalogenid i nærvær av en base.
Egnede baser er basene som er beskrevet forut.
Cyanogenhalogenidet som anvendes kan være cyanogenfluorid, cyanogenklorid, cyanogenbromid eller cyanogenjodid. Cyanogenklorid eller cyanogenbromid anvendes fortrinnsvis.
Denne reaksjonen kan likeledes utføres i de polare løsningsmidler som er beskrevet forut. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i tetrahydrofuran.
Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved en temperatur fra -20 til 50°C, fortrinnsvis ved en temperatur fra -10 til +20°C.
Etter en reaksjonstid på<Z>A til 1 time, kan forbindelsene med formel IV som ennå ikke er beskrevet i litteraturen, så isoleres på en kjent måte for fagmannen på området.
Disse forbindelser med formel IVb er også gjenstand for oppfinnelsen.
Forbindelser med formel IVb kan fremstilles in situ, det vil si de dannes direkte fra de tilsvarende utgangsmaterialer under reaksjonen uten isolering. Imidlertid kan de også fremstilles og isoleres separat for så å anvende dem i reaksjonen.
Eksempler på forbindelser med formel IVb er: /V-cyano-/V-metylmetansulfonamid, A/-cyano-A/-etyl-metansulfonamid, /v-cyano-/v-propylmetansulfonamid, A/-cyano-A/-butylmetansulfonamid, /v-cyano-/v-pentyl-metansulfonamid og A/-cyano-A/-heksylmetansulfonamid. A/-cyano-A/- metylmetansulfonamid er foretrukket. Forbindelser med formel I kan også fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel
hvori R3 og R<4>har betydningene som er nevnt i krav 1, omsettes med en forbindelse med formel IV.
Omsetningen utføres analogt med reaksjonen av forbindelsene med formel III med forbindelsene med formel IV, fortrinnsvis i nærvær av en base i et polart organisk løsningsmiddel ved en temperatur fra -10 til 150°C.
Egnede baser og løsningsmidler svarer til basene og løsningsmidlene som er oppført under omsetningen av forbindelser med formel III med forbindelser med formel IV: I en foretrukket utførelsesform fremstilles forbindelsene med den generelle formel I ved at en forbindelse med formel VI omsettes med en forbindelse med formel IV i et polart organisk løsningsmiddel ved en temperatur fra 0 til 80°C i nærvær av en base.
Forbindelsene med formel VI kan fremstilles ved omsetning av Ci-6alkyl-nitriler med Ci^alkyl-4-fluor-benzoylacetat i nærvær av en Lewis-syre. En forbindelse med formel VI hvori R3 er metyl og R<4>er isopropyl blir foretrukket. Lewis-syren er fortrinnsvis tinn-tetraklorid. Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et polart løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler svarer til løsningsmidlene som er oppført under omsetningen av forbindelser med formel II med forbindelser med formel III beskrevet ovenfor. Reaksjonen utføres hensiktsmessig i det første trinn ved en temperatur fra -5 til 140°C, fordelaktig ved 60 til 100°C.
Forbindelsene med formel VI er nye og likeledes gjenstand for oppfinnelsen.
Eksempler:
Eksempel 1
W-cyano-W-metylmetansulfonamid
IVb, R<1>= R<2>= metyl
12,22 g (0,28 mol) natriumhydrid (55% i olje) ble to ganger oppslemmet i 100 ml n-heksan under nitrogen og befridd for oljen ved hjelp av en fritte. Det heksan-fuktige natriumhydrid ble tatt opp i 200 ml tetrahydrofuran og forsiktig behandlet ved 2°C med 22,98 g (0,20 mol) A/-metylmetansulfonamid (konsentrasjon 95%). Gassutvikling ble observert. Etter at tilsetningen var ferdig (25 min.), ble kjølebadet fjernet, og blandingen ble deretter omsatt ved romtemperatur i 3 timer og 40 min. inntil hydrogenutvikling ikke lenger observertes. Blandingen ble deretter igjen avkjølt ved bruk av et isbad, og 20,0 g
(0,32 mol) cyanogenklorid (konsentrasjon 99%) ble forsiktig innført i løpet av 40 minutter (svakt eksoterm). Etter påfølgende omsetning ved 0 - 5°C i 45 minutter, ble reaksjonsblandingen helt i 200 ml isvann. Fasene ble atskilt, og den vandige fasen ble ekstrahert med 1 x 200 ml og to ganger 100 ml dietyleter. De organiske faser ble slått sammen og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering og inndamping i vakuum oppnåddes 26,57 g råprodukt i form av en gulaktig to-fase olje, som delvis krystalliserte i kjøleskap. Etter destillasjon i vakuum (kokepunkt 90 - 95°C/0,01 mbar), oppnåddes 17,24 g A/-cyano-A/-metylmetansulfonamid i form av en fargeløs olje som krystalliserte i kjøleskap.
Utbytte: 61,7% [konsentrasjon: 96,0% (GC)]
Smeltepunkt: 29 - 30°C.
Eksempel 2
M-Cyano-M-metylmetansulfonamid
IVb, R<1>= R<2>= metyl
36,65 f (0,84 mol) natriumhydrid (55% i olje) ble oppslemmet tre ganger i 200 ml n-heksan under nitrogen og befridd for oljen ved hjelp av en fritte. Det heksanfuktige natriumhydrid ble tatt opp i 600 ml tetrahydrofuran og forsiktig behandlet ved 2°C med 68,94 g (0,60 mol) A/-metylmetansulfonamid (konsentrasjon 95%). Gassutvikling ble observert. Etter at tilsetningen var ferdig (45 min.), ble kjølebadet fjernet, og blandingen ble så omsatt ved romtemperatur i 4 timer og 25 minutter inntil hydrogenutvikling ikke lenger ble observert. Det ble så igjen avkjølt ved bruk av et isbad og 59,6 g (0,96 mol) cyanogenklorid (konsentrasjon 99%) ble forsiktig innført i løpet av 1 time og 45 minutter (svakt eksoterm). Etter påfølgende reaksjon ved 0 - 5°C i 20 minutter, ble reaksjonsblandingen helt i 600 ml isvann. Fasene ble atskilt, den vandige fasen ble ekstrahert med 2 x 500 ml dietyleter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering og inndamping i vakuum, oppnåddes 99,22 g råprodukt som krystalliserte ved 15°C. Etter filtrering, ble 70,56 g råprodukt isolert i form av et klebrig, fargeløst fast stoff. Etter destillasjon i vakuum (kokepunkt 90 - 95°C/0,01 mbar), oppnåddes 57,4 g A/-cyano-A/-metylmetansulfonamid i form av en fargeløs olje som krystalliserte i kjøleskap.
Utbytte: 71,3% [konsentrasjon: > 99% (GC)]
Smeltepunkt: 29,0 - 30,0°C.
<1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz): 6 = 3,28 (s, 3H), 3,48 (s, 3H).
<13>C NMR (DMSO-d<6>, 100 MHz): 5 = 35,46 (q), 37,74 (q), 109,35 (s).
Eksempel 3
M-Cyano-M-metylmetansulfonamid
IVb, R<1>= R<2>= metyl
36,7 g (0,84 mol) natriumhydrid (55% i olje) ble oppslemmet tre ganger i 200 ml n-heksan under nitrogen og befridd for olje ved hjelp av en fritte. Det heksanfuktige natriumhydrid ble tatt opp i 600 ml tetrahydrofuran og forsiktig behandlet ved 2°C med 68,94 g (0,60 mol) A/-metylmetansulfonamid (konsentrasjon 95%). Gassutvikling ble observert. Etter at tilsetningen var ferdig, (30 min.), ble kjølebadet fjernet og løsningen derpå omsatt ved romtemperatur i 4 timer inntil hydrogenutvikling ikke lenger ble observert. Det ble derpå avkjølt igjen ved bruk av et isbad, og 59,6 g (0,96 mol) cyanogenklorid (konsentrasjon 99%) ble forsiktig innført i løpet av 2 timer (svakt eksoterm). Etter påfølgende reaksjon ved 0 - 5°C i 20 minutter, ble reaksjonsblandingen helt i 600 ml isvann. Etter tilsetning av 500 ml dietyleter, ble fasene atskilt, og den vandige fasen ble ekstrahert med 500 ml dietyleter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering og inndamping i vakuum, oppnåddes 99,22 g råprodukt som krystalliserte ved 15°C. Etter filtrering ble 86,5 g rått produkt isolert i form av et klebrig, fargeløst, fast stoff. Etter destillasjon i vakuum (kokepunkt 91 - 93°C/0,1 mbar), oppnåddes 72,9 g A/-cyano-A/-metylmetansulfonamid i form av en fargeløs olje som krystalliserte i kjøleskap.
Utbytte: 90,6% [konsentrasjon > 99% (GC)].
Eksempel 4
Metyl-3-amino-2-[1 -(4-fluorfenyl)metanoyl]-4-metyl-pent-2-enoat VI, R<3>= R<4>= metyl
5,00 g metyl-4-fluorbenzoylacetat (24,2 mmol, konsentrasjon 95%) og 1,69 g isobutyronitril (24,2 mmol, konsentrasjon 98%) ble oppløst i 25 ml toluen og behandlet med 7,01 g tinn tetraklorid (26,6 mmol, konsentrasjon 99%) ved
romtemperatur i løpet av 10 minutter. Etter 3 timer ved romtemperatur, ble blandingen oppvarmet til 80°C. Etter 11,5 timer, ble oppslemmingen igjen avkjølt til romtemperatur og behandlet med 25 ml vann. Blandingen ble fortynnet med 10 ml etylacetat, og fasene ble atskilt. Den organiske fasen ble vasket to ganger med 10 ml 1N natriumhdroksyd-løsning og inndampet i vakuum (40°C/25 mbar) etter tørking over magnesiumsulfat. 6,18 g råprodukt ble oppnådd i form av en gul olje. Etter kromatografi på kiselgel, (eluent: heksan/etylacetat 1,5:1), oppnåddes 3,84 g metyl-3-amino-2-[1-(4-fluorfenyl)metanoyl]-4-metylpent-2-enoat i form av en olje.
Utbytte: 59,0%; konsentrasjon (HPLC): 98,6%.
GC-MS: M+ = 265.
<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 = 0,98 (d), 1,25 (d), 2,90 (sept.), 3,34 (s), 3,47 (s),
3,52 (sept); 5,50 (s, bred), 5,90 (s, bred), 7,08 (m) 7,50 (dd), 7,85 (dd), 9,04 (s, bred), 10,86 (s, bred).
Eksempel 5
Metyl-3-amino-2-[1 -(4-fluorfenyl)metanoyl]-4-metyl-pent-2-enoat
VI, R3 = R4 = metyl
39,2 g metyl-4-fluorbenzoylacetat (0,20 mmol) og 16,8 g isobutyronitril (0,24 mol, konsentrasjon > 99%) ble oppløst i 200 ml toluen og behandlet med 57,9 g tinn tetraklorid (0,22 mmol, konsentrasjon > 99%) ved romtemperatur i løpet av 10 minutter. Etter 30 minutter ved tomtemperatur, ble blandingen oppvarmet til 80°C. Etter 8 timer, ble suspensjonen igjen avkjølt til romtemperatur og behandlet med 200 ml vann. Blandingen ble fortynnet med 200 ml etylacetat, og fasene ble atskilt. Den organiske fasen ble vasket 2 ganger med 40 ml 1N natrium-hydroksydløsning og inndampet i vakuum (40°C/25 mbar) etter tørking over magnesiumsulfat. 50,9 g råprodukt ble oppnådd i form av en gul olje. Etter kromatografi av 12,0 g råprodukt på kiselgel (eluent: heksan/isopropanol 90 : 10), oppnåddes 10,08 g metyl-3-amino-2-[1-(4-fluorfenyl)metanoyl]-4-metylpent-2-enoat in form av en gulaktig olje.
Utbytte: 86,3% (konsentrasjon: > 99%).
Eksempel 6
Metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(W-metansulfonyl-W-metylamino)-pyrimidin-5-karboksylat
Ib,R<1>=R2 = R3 = metyl, R<4>= is opropyl.
2,65 g (10,0 mmol) metyl-3-amino-2-[1-(4-fluorfenyl)metanoyl]-4-metylpent-2-enoat ble innført i 5,52 g (50,0 mmol) A/-metylmetansulfonamid og 1,48 g (20,0 mmol) tert-butanol. 4,95 g (50,0 mmol) natrium-tert-butoksyd ble satt til denne løsningen i løpet av 2 minutter mellom 23 og 25°C. En gulaktig, tykk suspensjon ble dannet. Etter 1 time, ble 2,00 g (32,5 mmol) cyanogenkloridgass innført ved 25°C i løpet av 20 minutter. Suspensjonen som nå var lettere å røre, ble rørt i 18 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble helt på vann (20 ml). Det resulterende faste stoff ble filtrert fra og vasket med vann (2x5 ml). Etter tørking i høyvakuum, oppnåddes 740 mg råprodukt i form av et beige fast stoff med en konsentrasjon på 70,0% (HPLC). Dette tilsvarer et utbytte på 13,6% metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(A/-metansulfonyl-A/-metylamino)pyrimidin-5-karboksylat.
Eksempel 7
Metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(W-metansulfonyl-W-metylamino)-pyrimidin-5-karboksylat
Ib,R<1>=R2=R3 = metyl, R<4>= isopropyl
2,50 g (9,42 mmol) metyl-3-amino-2-[1-(4-fluorfenyl)metanoyl]-4-metylpent-2-enoat ble innført i 2,08 g (28,3 mmol) A/-metylmetansulfonamid og 3,49 g (47,1 mmol) tert-butanol sammen med 3,79 g (28,3 mmol) A/-cyano-A/- metylmetansulfonamid. 1,87 g (18,8 mmol) natrium-tert-butoksyd ble satt til denne løsningen ved romtemperatur i løpet av 15 minutter (eksotermisk). Etter 4 timer ved 76°C, ble reaksjonssuspensjonen helt i 20 g isvann. Suspensjonen ble rørt i et isbad, og utfellingen ble filtrert fra og vasket med vann (2 x 2,5 ml). Etter tørking i høyvakuum oppnåddes 1,61 g metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(A/- metansulfonyl-A/-metylamino)pyrimidin-5-karboksylat i form av et lys beige fast stoff.
Utbytte: 9,8%; konsentrasjon (HPLC) 21,9%).
Eksempel 8
Metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(W-metansulfonyl-W-metylamino)-pyrimidin-5-karboksylat
Ib,R<1>=R<2>= R3 =metyl, R<4>= isopropyl, natrium-tert-butoksyd, forbindelse med formel IVb dannet in situ.
132,6 g (0,50 mol) metyl-2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat ble innført i 276,2 g (2,50 mol) /v-metylmetansulfonamid og 74,1 g (1,00 mol) tert-butanol. 243,7 g (2,50 mol) natrium-tert-butoksyd ble satt til denne suspensjonen ved 30°C i porsjoner, slik at temperaturen ikke steg over 60°C. En gulaktig, tykk suspensjon ble dannet. Etter 20 minutter ved 28°C, ble blandingen oppvarmet til 50°C, og 100,0 g (1,63 mol) cyanogenkloridgass ble innført i løpet av 1 time. Suspensjonen som nå var lettere å røre, ble rørt ved 60°C i 19,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (750 ml) og rørt ved romtemperatur i 15 minutter. Det resulterende faste stoff ble felt fra og vasket med 2 x 250 ml vann og 2 x 200 kald metanol. Etter tørking i høyvakuum, oppnåddes 119,1 g råprodukt i form av et beige fast stoff med en konsentrasjon på 90,1 % (HPLC): Dette
tilsvarer et utbytte på 56,3% metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(A/-metansulfonyl-/V-metylamino)pyrimidin-5-karboksylat.
Eksempel 9
Metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(W-metansulfonyl)-W-metylamino)-pyrimidin-5-karboksylat
Ib,R<1>=R2 =R<3>= metyl, R<4>= isopropyl, NaOtBu, MMSA, CMMSA
2,97 g (11,2 mmol) metyl-2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat ble innført i 2,45 g (22,4 mmol) /V-metylmetansulfonamid (MMSA) og 4,19 g (55,9 mol) tert-butanol sammen med 4,51 g (36,6 mmol) A/-cyano-/V-metylmetansulfonamid (CMMSA). 2,22 g (22,4 mmol) natrium-tert-butoksyd ble satt til denne suspensjon ved romtemperatur i porsjoner. En orange-farget suspensjon ble oppnådd. Denne ble oppvarmet til 50°C og rørt ved 50°C i 19,9 timer. Suspensjonen ble helt på 20 g isvann, og fellingen ble filtrert fra og vasket med vann (2x5 ml). Etter tørking i høyvakuum, oppnåddes 2,91 g metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(A/-metansulfonyl-A/-metylamino)pyrimidin-5-karboksylat i form av et lyst beige fast stoff med konsentrasjon på 76,4% (HPLC), som tilsvarer et utbytte på 52,1%.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av A/-cyano-A/-alkylalkansulfonamider med den generelle formel
hvori R<1>og R2 er en Ci-6alkylgruppe,karakterisert vedat et cyanogenhalogenid omsettes med et A/-alkylalkansulfonamid med den generelle formel
hvori R<1>og R2 er en Ci-6alkylgruppe, i nærvær av en base.
2. A/-cyano-A/-alkylalkansulfonamider med den generelle formel
hvoriR<1>og R2 er en Ci-6alkylgruppe.
3. Forbindelse ifølge krav 2, som er A/-Cyano-A/-metylmetansulfonamid.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I,
hvori R er hydrogen eller en gruppe med formelen -SO2R<1>; R<1>er Ci-ealkyl; R<2>er hydrogen eller Ci-6alkyl; R<3>er Ci-ealkyl; R<4>er Ci-ealkyl, karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel
hvori R3 og R4 har betydningen over, omsettes med en forbindelse med formel IV
hvori R og R<2>har den ovenfor nevnte betydning.
5. Fremgangemåte ifølge krav 4, for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel Ib
hvoriR<1>, R2 R3 og R<4>like eller forskjellige og er en Ci-6alkylgruppe,karakterisert vedat en forbindelse med formel VI ifølge krav 4 omsettes i nærvær av en base med en forbindelse med formel IVb i et polart organisk løsningsmiddel ved en temperatur fra -5 til 140°C.
6. Forbindelse med formel VI ifølge krav 4, hvori R3 og R<4>har betydningen angitt i krav 1.
NO20092393A 1999-07-13 2009-06-23 Fremgangsmåte for fremstilling av N-cyano-N-alkylalkansulfonamider og 4-fenylpyrimidiner samt slike forbindelser NO334937B1 (no)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99113711 1999-07-13
EP99120417 1999-10-14
US18546500P 2000-02-28 2000-02-28
US18537100P 2000-02-28 2000-02-28
EP00106303 2000-03-23
PCT/EP2000/006099 WO2001004100A1 (en) 1999-07-13 2000-06-30 Process for preparing 2-amino-4-(4-fluorphenyl)-6-alkylpyrimidine-5-carboxylate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20092393L NO20092393L (no) 2002-01-11
NO334937B1 true NO334937B1 (no) 2014-07-21

Family

ID=27513029

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20020163A NO328103B1 (no) 1999-07-13 2002-01-11 Fremgangsmate for fremstilling av 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-alkylpyrimidin-5-karboksylater og mellomprodukter derav
NO20092393A NO334937B1 (no) 1999-07-13 2009-06-23 Fremgangsmåte for fremstilling av N-cyano-N-alkylalkansulfonamider og 4-fenylpyrimidiner samt slike forbindelser

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20020163A NO328103B1 (no) 1999-07-13 2002-01-11 Fremgangsmate for fremstilling av 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-alkylpyrimidin-5-karboksylater og mellomprodukter derav

Country Status (17)

Country Link
US (3) US6579984B1 (no)
EP (1) EP1194414B1 (no)
JP (1) JP4649813B2 (no)
KR (1) KR100649927B1 (no)
CN (1) CN1164577C (no)
AT (1) ATE307120T1 (no)
AU (1) AU6266600A (no)
CA (1) CA2378782C (no)
CZ (1) CZ304307B6 (no)
DE (1) DE60023296T2 (no)
ES (1) ES2251392T3 (no)
HK (1) HK1046682B (no)
HU (1) HU228303B1 (no)
NO (2) NO328103B1 (no)
PL (1) PL211797B1 (no)
SK (1) SK285993B6 (no)
WO (1) WO2001004100A1 (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0003305D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU2002318041B2 (en) 2001-07-13 2008-01-03 Astrazeneca Uk Limited Preparation of aminopyrimidine compounds
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1578731B1 (en) 2002-12-16 2009-11-11 AstraZeneca UK Limited Process for the preparation of pyrimidine compounds
GB0428328D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
EP2423195A1 (en) 2010-07-26 2012-02-29 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of statins or pharmaceutically acceptable salts thereof
EP3915367A1 (en) 2010-08-18 2021-12-01 BioSplice Therapeutics, Inc. Diketones and hydroxyketones as catenin signaling pathway activators
LT2968249T (lt) 2013-02-22 2019-03-12 Samumed, Llc Gama-diketonai, kaip wnt/beta-katenino signalinio kelio aktyvikliai
CN103910644B (zh) * 2014-04-21 2015-06-24 广西师范大学 β-烯胺酮酯类化合物及其合成方法和应用
CN107106549B (zh) 2014-08-20 2020-06-16 萨穆梅德有限公司 用于治疗和预防老化皮肤和皱纹的γ–二酮
CN110483341A (zh) * 2019-07-23 2019-11-22 上海药明康德新药开发有限公司 一种1-氰基-n-甲基甲磺酰胺的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4013706A (en) * 1973-11-14 1977-03-22 Sucreries Du Soissonnais Et Compagnie Sucriere Derivatives of substituted urea, acyl ureas, and sulphonyl ureas, and a process for producing the same
DE3717815A1 (de) * 1987-05-27 1988-12-15 Bayer Ag Fungizide mittel auf basis von substituierten cyanamiden
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
JP3197971B2 (ja) * 1993-03-01 2001-08-13 塩野義製薬株式会社 ５−カルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001004100A1 (en) 2001-01-18
US20030199695A1 (en) 2003-10-23
SK285993B6 (sk) 2008-01-07
EP1194414B1 (en) 2005-10-19
KR100649927B1 (ko) 2006-11-27
NO328103B1 (no) 2009-12-07
ES2251392T3 (es) 2006-05-01
PL353058A1 (en) 2003-10-06
HK1046682B (zh) 2005-04-08
JP2003504359A (ja) 2003-02-04
CZ200261A3 (cs) 2002-05-15
US20040181065A1 (en) 2004-09-16
EP1194414A1 (en) 2002-04-10
CZ304307B6 (cs) 2014-02-26
KR20020012007A (ko) 2002-02-09
CA2378782A1 (en) 2001-01-18
AU6266600A (en) 2001-01-30
NO20020163D0 (no) 2002-01-11
HK1046682A1 (en) 2003-01-24
US6579984B1 (en) 2003-06-17
DE60023296D1 (de) 2006-03-02
US6710178B2 (en) 2004-03-23
CN1370151A (zh) 2002-09-18
DE60023296T2 (de) 2006-07-20
ATE307120T1 (de) 2005-11-15
PL211797B1 (pl) 2012-06-29
US6984757B2 (en) 2006-01-10
SK222002A3 (en) 2002-06-04
NO20092393L (no) 2002-01-11
NO20020163L (no) 2002-01-11
CN1164577C (zh) 2004-09-01
HU228303B1 (hu) 2013-03-28
HUP0202006A2 (hu) 2002-12-28
JP4649813B2 (ja) 2011-03-16
HUP0202006A3 (en) 2003-02-28
CA2378782C (en) 2009-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO334937B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av N-cyano-N-alkylalkansulfonamider og 4-fenylpyrimidiner samt slike forbindelser
AU2002318041B2 (en) Preparation of aminopyrimidine compounds
AU2002318041A1 (en) Preparation of aminopyrimidine compounds
US8212034B2 (en) Process for preparing rosuvastatin calcium
EP2072503A2 (en) Process for the preparation of bosentan
KR20170029656A (ko) 피리미딘 술파미드 유도체의 제조 방법
WO2010038124A1 (en) An improved process for preparing pyrimidine propenaldehyde
JP3805502B2 (ja) ピリミジン誘導体の製造方法
WO2008059519A2 (en) A process for the preparation of intermediates of rosuvastatin
US5382671A (en) Process for the preparation of 2-chloro-5-alkylaminomethyl-pyridines
US5266697A (en) Process for the production of 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines
WO2007074391A2 (en) Preparation of a key intermediate in the synthesis of rosuvastatin
JP2016525094A (ja) ピリミジン中間体の製造方法
NO324982B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av N-(5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl)-N-metylmetansulfonamid
US6160115A (en) Process for preparing N-[5-(diphenylphosphinoylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-isopropylpyrimidin -2-yl]-N-methylmethanesulfonamide
WO2011121598A1 (en) Crystalline 7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonyl-methyl-amino)-pyrimidin-5-yl]-3(r)-hydroxy-5-oxo-hept-6-enoic acid methyl ester and process thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees