JP2016525094A - ピリミジン中間体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
− KOtBuを、エチレングリコールをジメトキシエタン中に溶解したものに添加し、G1がClである式I−1の化合物(上記スキームA1参照。)をそこに添加した;100℃で70h加熱し、抽出及びカラムクロマトグラフィーによる精製を含む後処理の後に、式I−2の化合物を86%の収率で得た;そして
− 式I−2の化合物を、NaHをTHF中に懸濁したものに添加し、混合物を撹拌し、DMFで希釈した後、5−ブロモ−2−クロロピリミジンを添加した;60℃で加熱し、抽出及び結晶化工程を含む後処理の後に、マシテンタンを88%の収率で得た。
ある。この点に関し、実のところエチレングリコールは毒性であるとともに、沸点が高いために蒸留により除くことが困難であることに言及しておく必要がある。
1) 第1に、本発明は、式I−2の化合物の製造方法に関し、
tert−ブトキシドである。
1、2+1、3+1、3+2+1、4+1、4+2+1、5+2+1、5+4+1、5+4+2+1、6+2+1、6+4+1、6+4+2+1、6+5+2+1、6+5+4+1、6+5+4+2+1、7+6+2+1、7+6+4+1、7+6+4+2+1、7+6+5+2+1、7+6+5+4+1、7+6+5+4+2+1、8+2+1、8+4+1、8+4+2+1、8+5+2+1、8+5+4+1、8+5+4+2+1、8+7+6+2+1、8+7+6+4+1、8+7+6+4+2+1、8+7+6+5+2+1、8+7+6+5+4+1、8+7+6+5+4+2+1、9+8+2+1、9+8+4+1、9+8+4+2+1、9+8+5+2+1、9+8+5+4+1、9+8+5+4
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24+21+18+17+2+1、24+21+18+17+4+1、24+21+18+17+4+2+1、24+21+18+17+5+2+1、24+21+18+17+5+4+1、24+21+18+17+5+4+2+1、24+21+18+17+8+2+1、24+21+18+17+8+4+1、24+21+18+17+8+4+2+1、24+21+18+17+8+5+2+1、24+21+18+17+8+5+4+1、24+21+18+17+8+5+4+2+1、24+21+18+17+8+7+6+2+1、24+21+18+17+8+7+6+4+1、24+21+18+17+8+7+6+4+2+1、24+21+18+17+8+7+6+5+2+1、24+21+18+17+8+7+6+5+4+1、24+21+18+17+8+7+6+5+4+2+1、24+21+18+17+10+2+1、24+21+18+17+10+4+1、24+21+18+17+10+4+2+1、24+21+18+17+10+5+2+1、24+21+18+17+10+5+4+1、24+21+18+17+10+5+4+2+1、24+21+18+17+10+8+2+1、24+21+18+17+10+8+4+1、24+21+18+17+10+8+4+2+1、24+21+18+17+10+8+5+2+1、24+21+18+17+10+8+5+4+1、24+21+18+17+10+8+5+4+2+1、24+21+18+17+10+8+7+6+2+1、24+21+18+17+10+8+7+6+4+1、24+21+18+17+10+8+7+6+4+2+1、24+21+18+17+10+8+7+6+5+2+1、24+21+18+17+10+8+7+6+5+4+1、24+21+18+17+10+8+7+6+5+4+2+1、
24+21+18+17+16+15+2+1、24+21+18+17+16+15+4+1、24+21+18+17+16+15+4+2+1、24+21+18+17+16+15+5+2+1、24+21+18+17+16+15+5+4+1、24+21+18+17+16+15+5+4+2+1、24+21+18+17+16+15+8+2+1、24+21+18+17+16+15+8+4+1、24+21+18+17+16+15+8+4+2+1、24+21+18+17+16+15+8+5+2+1、24+21+18+17+16+15+8+5+4+1、24+21+18+17+16+15+8+5+4+2+1、24+21+18+17+16+15+8+7+6+2+1、24+21+18+17+16+15+8+7+6+4+1、24+21+18+17+16+15+8+7+6+4+2+1、24+21+18+17+16+15+8+7+6+5+2+1、24+21+18+17+16+15+8+7+6+5+4+1、24+21+18+17+16+15+8+7+6+5+4+2+1、24+21+18+17+16+15+10+2+1、24+21+18+17+16+15+10+4+1、24+21+18+17+16+15+10+4+2+1、24+21+18+17+16+15+10+5+2+1、24+21+18+17+16+15+10+5+4+1、24+21+18+17+16+15+10+5+4+2+1、24+21+18+17+16+15+10+8+2+1、24+21+18+17+16+15+10+8+4+1、24+21+18+17+16+15+10+8+4+2+1、24+21+18+17+16+15+10+8+5+2+1、24+21+18+17+16+15+10+8+5+4+1、24+21+18+17+16+15+10+8+5+4+2+1、24+21+18+17+16+15+10+8+7+6+2+1、24+
21+18+17+16+15+10+8+7+6+4+1、24+21+18+17+16+15+10+8+7+6+4+2+1、24+21+18+17+16+15+10+8+7+6+5+2+1、24+21+18+17+16+15+10+8+7+6+5+4+1、24+21+18+17+16+15+10+8+7+6+5+4+2+1、
24+21+19+18+17+2+1、24+21+19+18+17+4+1、24+21+19+18+17+4+2+1、24+21+19+18+17+5+2+1、24+21+19+18+17+5+4+1、24+21+19+18+17+5+4+2+1、24+21+19+18+17+8+2+1、24+21+19+18+17+8+4+1、24+21+19+18+17+8+4+2+1、24+21+19+18+17+8+5+2+1、24+21+19+18+17+8+5+4+1、24+21+19+18+17+8+5+4+2+1、24+21+19+18+17+8+7+6+2+1、24+21+19+18+17+8+7+6+4+1、24+21+19+18+17+8+7+6+4+2+1、24+21+19+18+17+8+7+6+5+2+1、24+21+19+18+17+8+7+6+5+4+1、24+21+19+18+17+8+7+6+5+4+2+1、24+21+19+18+17+10+2+1、24+21+19+18+17+10+4+1、24+21+19+18+17+10+4+2+1、24+21+19+18+17+10+5+2+1、24+21+19+18+17+10+5+4+1、24+21+19+18+17+10+5+4+2+1、24+21+19+18+17+10+8+2+1、24+21+19+18+17+10+8+4+1、24+21+19+18+17+10+8+4+2+1、24+21+19+18+17+10+8+5+2+1、24+21+19+18+17+10+8+5+4+1、24+21+19+18+17+10+8+5+4+2+1、24+21+19+18+17+10+8+7+6+2+1、24+21+19+18+17+10+8+7+6+4+1、24+21+19+18+17+10+8+7+6+4+2+1、24+21+19+18+17+10+8+7+6+5+2+1、24+21+19+18+17+10+8+7+6+5+4+1、24+21+19+18+17+10+8+7+6+5+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+2+1、24+21+19+18+17+16+15+4+1、24+21+19+18+17+16+15+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+5+2+1、24+21+19+18+17+16+15+5+4+1、24+21+19+18+17+16+15+5+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+4+1、24+21+19+18+17+16+15+8+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+5+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+5+4+1、24+21+19+18+17+16+15+8+5+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+7+6+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+7+6+4+1、24+21+19+18+17+16+15+8+7+6+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+7+6+5+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+7+6+5+4+1、24+21+19+18+17+16+15+8+7+6+5+4+2+1、
24+21+19+18+17+16+15+10+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+4+1、24+21+19+18+17+16+15+10+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+5+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+5+4+1、24+21+19+18+17+16+15+10+5+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+4+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+5+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+5+4+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+
5+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+4+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+5+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+5+4+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+5+4+2+1、25、26、27+25、27+26、28+25、28+26、29+25、29+26、29+27+25、29+27+26、29+28+25、29+28+26、30+25、30+26、30+27+25、30+27+26、30+28+25、30+28+26、31+25、31+26、31+27+25、31+27+26、31+28+25及び31+28+26。
態様1)に定義する式I−1の化合物の製造は、WO02/053557又はBolliら、J.Med.Chem.(2012)、55、7849−7861に記載の通りに行うことができる。
態様1)に定義する式I−2の化合物を出発物質とするマシテンタンの製造は、WO02/053557又はBolliら、J.Med.Chem.(2012)、55、7849−7861に記載の通りに行うことができる。
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる:
approx. 約
aq. 水溶液
DCM ジクロロメタン
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EG エチレングリコール
eq. 当量
FID 炎イオン化検出器
GC ガスクロマトグラフィー
Hept ヘプタン
IT 内部温度
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
MEK メチルエチルケトン
MeOH メタノール
MIBK メチルイソ−ブチルケトン
MIPK メチルイソ−プロピルケトン
MS 質量分析
org. 有機
Pd/C パラジウム炭素
%a/a 面積比により決定された百分率
%w/w 重量比により決定された百分率
tBu tert−ブチル
THF テトラヒドロフラン
tR 保持時間
本明細書で使用する特定の用語の定義:
以下の段落は、本発明の化合物の種々の化学的部分並びに本明細書中で使用する他の特定の用語の定義を与えるものであり、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて一律に適用される:
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
すべての温度は外部温度で記載し、℃で記述する。化合物は下記の方法により定性化した:1H−NMR(400MHz)又は13C−NMR(100MHz)(Bruker;化学シフトδは、使用する溶媒と関連して、ppmで示す;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、p=五重項、hex=六重項、hept=七重項、m=多重項、br=広域、結合定数はHzで示す。);LC−MS(Agilent 1200 Binary Pump及びDADを備えたAgilent MS検出器G1956B);イオンクロマトグラフィー;GC−FID。
MeOH中のEG参照溶液を下記の各濃度で調製する:1LのMeOH当たり0、1、2、5、10、20、50、10、200及び500mgのEG。0.02gの被験生成物を1mLのMeOHに溶解する。使用したGC−FID機器のパラメータは下記の通りである:
A.i. プロパン−1−スルファミド:
クロロスルフォニルイソシアネート(12.3mL;0.14mol;1.0eq.)を、ベンジルアルコール(14.7mL;0.14mol;1.0eq.)をDCM(130mL)中に溶解した冷(−35℃)溶液に、30minに渡ってゆっくりと添加した。n−プロピルアミン(14mL、0.17mol;1.2eq.)とトリエチルアミン(29.5mL;0.21mol;1.5eq.)をDCM(35mL)中に溶解したものを、−50℃にてゆっくりと滴下した。混合物を20℃に2h温めた。それを、水、次いで33%HCl水溶液、そして水で洗浄した。混合物を30℃に温め、層を分離した。有機相を、Et3N(20mL;0.14mol;1eq.)と水(50mL)の混合物で
洗浄して、pH>5とした。THF(85mL)、次いで10%Pd/C(1g)を添加した。反応混合物を6barの水素下で25℃にて6h水素化した。それをセライト上でろ過した。揮発物を除いた。DMSO(120mL)を添加した。このようにして得られたプロパン−1−スルファミド(100%の理論的収率)をDMSO中に溶解したものを、そのまま次の工程で使用した。
tBuOK(16.0g;0.14mol;1eq.)を、上記で製造した中間体A.iのDMSO中の冷(5℃)溶液に添加した。得られた懸濁液を20℃に加熱し、30min撹拌した。5−(4−ブロモフェニル)−4,6−ジクロロピリミジン(10.7g;0.035mol;0.25eq.)を少しずつ添加し、混合物を50℃に1h加熱した。水を添加した。溶液のpHを、33%HCl水溶液を用いて4〜5に調整した。懸濁液を0℃に冷却し、30min撹拌した。それをろ過し、水とMeOHの溶液でリンスし、減圧下で乾燥して、表題化合物を白色の固体(12.6g、5−(4−ブロモフェニル)−4,6−ジクロロピリミジンに関して89%の収率)として得た。
N−(5−(4−ブロモフェニル)−6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−4−イル)プロパン−1−スルファミド(200g;0.46mol;実施例1を参照。)と5−ブロモ−2−クロロピリミジン(117g;0.60mol;1.3eq)を、トルエン(3L)とDMF(400mL)中に溶解した。反応混合物を50℃まで温め、トルエン(約400mL)を減圧下で溜去した。混合物を0℃に冷却し、tBuOK(156g、3eq、1.38mol)を少しずつ添加した。それを20℃で1h撹拌した。水(1L)を添加し、33%HCl水溶液を用いて溶液のpHを3〜5に調整した。混合物を50℃に加熱し、層を分離した。有機相を木炭で50℃にて処理し、セライト上でろ過した。フィルターケークをトルエンでリンスした。50℃にて水(1L)を有機層に添加した。層を分離した。有機層を減圧下で濃縮して、総体積を1Lとし、0℃に冷却した。得られた固形物を濾別した。それをトルエンとMeOHでリンスした。粗生成物をEA(1L)に懸濁し、50℃に加熱した。300mLのEAを溜去し、MeOH(400mL)を添加した。懸濁液を0℃に冷却した。固形物を濾別し、MeOHでリンスし、減圧下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た(225g;収率83%)。
KOtBu(3.4eq.)を、製造Aの化合物(1eq.)をEG(製造Aの化合物1g当たり4mL)中に溶解したものに、注意深く(発熱反応)添加した。得られた混合物を100℃に15h加熱した。それを50℃に冷却した。水(使用した製造Aの化合物1g当たり4mL)とMeOH(使用した製造Aの化合物1g当たり2mL)を添加した。10min撹拌した後、32%HCl水溶液を用いて、溶液のpHを4に調整した。それを1.5h以内に0℃に冷却し、この温度で30min撹拌した。それをろ過した。固形物を、MeOH(使用した製造Aの化合物1g当たり4mL)中で20℃にて10minスラリー化した。それをろ過し、真空下、50℃にて15h乾燥して、表題化合物を明ベージュ色の固体として得た。種々の量の製造Aの化合物を用いて、実験を数回行った。
留エチレングリコール(イオンクロマトグラフィー):650−4600ppm。
KOtBu(0.96g、8.6mmol、3.5eq.)を、製造Aの化合物(1g、2.5mmol)をEG(5mL、89.4mol、36eq.)中に溶解したものに、注意深く(発熱反応)添加した。得られた混合物を100℃にて15h撹拌した。それを50℃に冷却した。10mLの溶媒、次いで2M HCl(3mL)を添加した。層を分離し、有機相を20〜50℃にて水(7mL)で2回洗浄した。有機相のアリコート(0.5mL)を濃縮乾固した。残留EGの量をCDCl3中で1H−NMRにより分析した。有機相の残りを真空下、50℃にて濃縮乾固して、粗製の表題化合物を得た。さらに、有機相のアリコートを、50℃にて15h加熱するストレス試験に供した;生成物の分解をLC−MS(LC−MS1)を用いて測定した。
KOtBu(0.96g、8.6mmol、3.5eq.)を、製造Aの化合物(1g、2.5mmol)をEG(5mL、89.4mol、36eq.)中に溶解したものに、注意深く(発熱反応)添加した。得られた混合物を100℃にて15h撹拌した。それを50℃に冷却した。MIBK(10mL)、次いで2M HCl(3mL)を添加した。層を分離し、有機相を20〜50℃にて水(7mL)で2回洗浄した。有機相のアリコート(0.5mL)を濃縮乾固した。残留EGの量をCDCl3中で1H−NMRにより分析した。有機相の残りを真空下、50℃にて濃縮乾固して、粗製の表題化合物を得た(収率90%)。さらに、有機相のアリコートを、50℃にて15h加熱するストレス試験に供した;LC−MS(LC−MS1)を用いて測定した生成物の分解の量は26%であった。
KOtBu(97.0g、0.86mol、3.5eq.)をEG(200mL、3.6mol、14.5eq.)中に溶解したものを、製造Aの化合物(100g、0.25mol)をエチレングリコール(200mL、3.6mol、14.5eq.)中に溶解したものに、IT<40℃になるように滴下した。得られた混合物を100℃にて15h撹拌した。反応完了後(LC−MS制御)速やかに20℃に冷却した。MIBK(1L)を添加した。クエン酸一水和物の40%水溶液(300mL)をpH4になるまで添加した
。層を分離した。有機相を水(750mL)で洗浄し、層を分離した。水(750mL)を添加し、混合物を50℃にて5min撹拌した。層を分離した。200mLのMIBKが除かれるまで、有機相を真空下、50℃にて濃縮した。60−65℃にて濁りが観察されるまで、Hept(650mL)を60−65℃にて滴下した。混合物を、N−(5−(4−ブロモフェニル)−6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−4−イル)プロパン−1−スルファミドの分析上純粋な試料でシードし、60−65℃にて30min撹拌した。それを3h以内に5℃に冷却した。それをろ過し、冷MIBK/Hept混合物(400mL、1:1)でリンスし、真空下、50℃にて乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た(80g;収率75%)。
EG(124mL、3.7mol、6.0eq.)を、製造Aの化合物(150g、0.37mol)をMIBK(600mL)中に懸濁した温(40−50℃)懸濁液に添加した。固体KOtBu(114g、1.11mol、3.0eq.)を、IT<60℃になるように少しずつ添加した。混合物を100〜105℃にて2〜3h撹拌した。反応完了後(LC−MS制御)、それを50℃に冷却した。クエン酸一水和物の40%水溶液(300mL)をpH4になるまで添加した。層を分離した。有機相を水(450mL)で洗浄し、層を分離した。水(450mL)を添加し、混合物を50℃に温めた。それを50℃にて5min撹拌した。層を分離した。200mLのMIBKが除かれるまで、有機相を真空下、50℃にて濃縮した。濁りが観察されるまで、Hept(800mL)を70−75℃にて滴下した。混合物を、N−(5−(4−ブロモフェニル)−6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−4−イル)プロパン−1−スルファミドの分析上純粋な試料でシードし、60−65℃にて30min撹拌した。それを5h以内に5℃に冷却した。それをろ過し、冷MIBK/Hept混合物(300mL、1:1)でリンスし、真空下、50℃にて乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た(121g;収率76%)。
Claims (15)
- 式I−1の化合物が、G1が塩素を表すような化合物である、請求項1に記載の方法。
- 前記塩基がカリウム tert−ブトキシドである、請求項1又は2に記載の製造方法。
- 1当量の式I−1の化合物当たり20〜50当量のエチレングリコールを使用する、請求項1〜3の1項に記載の方法。
- 式I−2の化合物が抽出される水相のpHが3から5の間である、請求項1〜4の1項に記載の方法。
- 式I−1の化合物とエチレングリコールとの反応がメチルイソ−ブチルケトン中で行われる、請求項1〜5の1項に記載の方法。
- 式I−1の化合物とエチレングリコールとの反応を行うために使用されるメチルイソ−ブチルケトンの体積が、エチレングリコールの体積の3から7倍である、請求項6に記載の方法。
- 1当量の式I−1の化合物当たり5〜20当量のエチレングリコールを使用する、請求項6又は7に記載の方法。
- 水相と有機相の混合物を35℃から60℃の温度に加熱した後に相を分離する、請求項1〜9の1項に記載の方法。
- 集めた有機相からメチルイソ−ブチルケトンを部分的に蒸発させ、非極性非プロトン性有機溶媒又は非極性非プロトン性有機溶媒の混合物を当該有機相に添加し、このようにして得られた混合物を固形物が完全に溶解するまで加熱し、そして上記混合物を冷却して式I−2の化合物を結晶化させることにより、式I−1の化合物とエチレングリコールとの反応及び前記液−液抽出の後に得られる式I−2の化合物を結晶化する、請求項1〜9の1項に記載の方法。
- 集めた有機相からメチルイソ−ブチルケトンを部分的に蒸発させ、ヘプタンを当該有機相に添加し、このようにして得られた混合物を固形物が完全に溶解するまで加熱し、そして上記混合物を冷却して式I−2の化合物を結晶化させることにより、式I−1の化合物とエチレングリコールとの反応及び前記液−液抽出の後に得られる式I−2の化合物を結晶化する、請求項10に記載の方法。
- 得られる式I−2の化合物中の残留エチレングリコールの割合が、500ppm未満である、請求項1〜11の1項に記載の方法。
- 請求項1に定義する式I−2の化合物が、塩基の存在下、請求項1に定義する式I−1の化合物とエチレングリコールとの反応により得られる場合における、上記式I−2の化合物からエチレングリコールを除くためのメチルイソ−ブチルケトンの使用。
- 請求項1に定義する式I−2の化合物が、塩基の存在下、請求項2に定義する式I−1の化合物とエチレングリコールとの反応により得られる場合における、上記式I−2の化合物からエチレングリコールを除くためのメチルイソ−ブチルケトンの使用。
- 当該使用に従って得られる式I−2の化合物中の残留エチレングリコールの割合が、500ppm未満である、請求項13又は14に記載の使用。
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