CN105636940A - 制备嘧啶中间物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于一种制备嘧啶中间物(即式I-2化合物或其盐)的方法，

Description

制备嘧啶中间物的方法
本发明是关于一种制备嘧啶中间物(即式I-2化合物或其盐)的方法：
该式I-2化合物或其盐可用于制备马西替坦(macitentan)。
马西替坦(化学名称：N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺或N-[5-(4-溴苯基)-6-{2-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]乙氧基}嘧啶-4-基]-N'-丙基硫二酰胺)是一种已尤其经美国食品药品管理局(USFoodandDrugAdministration)及欧洲委员会(EuropeanCommission)批准用于治疗肺动脉高血压的内皮素受体拮抗剂。其已首次公开于WO02/053557中。描述于WO02/053557中的一潜在制备途径的最后一个步骤(称为“可能性A”及“可能性B”)可如下文流程图A1中所示般概述。
在流程图A1中，G1代表反应性残基，且优选是氯原子。
根据WO02/053557的“可能性B”的马西替坦的制备方法此外已描述于Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861中。
据此：
·将KOtBu添加至乙二醇的二甲氧基乙烷溶液中并将式I-1化合物(其中G1是Cl，见上文流程图A1)添加至其中；在100℃下加热70h，进行萃取相关处理及通过管柱层析纯化后，得到产率为86％的式I-2化合物；及
·将式I-2化合物添加至NaH的THF悬浮液中，搅拌该混合物并用DMF稀释，然后添加5-溴-2-氯嘧啶；在60℃下加热及进行萃取相关处理及结晶步骤后，以88％产率得到马西替坦。
作为由Bolli等人描述的方法的第一步骤的替代选择，可将式I-1化合物(其中G1为Cl)与过量乙二醇(约30-50当量)混合，可添加过量tBuOK(3-4当量)，且可加热所得混合物至100℃。在添加水及MeOH及用HCl调节pH后，可滤出式I-2化合物并在真空干燥后以约85％产率得到该化合物。
但是，除非在进行对应于WO02/053557的“可能性B”的步骤前进行许多纯化步骤以除去式I-2化合物的杂质，否则上述制备马西替坦的方法不适于以足够纯度制备马西替坦。就此而言，应提及乙二醇实际上是有害的且因其高沸点而相当难以通过蒸馏移除。
为避免在制备马西替坦的方法的最后一步中形成大量副产物，式I-2化合物中的乙二醇含量必须低于2500ppm。该临限值只有通过若干次过滤及用MeOH/水重复冲洗才能达到，此增加总成本及制程的循环时间。
已出乎意料地发现，式I-1化合物(其中G1是Cl)与过量乙二醇的反应可通过使用特定溶剂(MIBK)显著改善。使用MIBK允许通过简单的萃取处理(在代替另外进行的固-液萃取的均匀液-液条件下自水萃取)完全去除乙二醇，从而不需要多次冲洗及过滤。此外，已发现将MIBK用作溶剂可减少将使用的乙二醇的当量含量，以便得到适宜的式I-2化合物产率及纯度。此等针对MIBK的结果是出乎意料的，因为类似的酮溶剂不允许充分移除乙二醇或产生稳定性及处理问题(见参照实例)。
本发明的多种实施例是如下所述：
1)本发明首先是关于一种制造式I-2化合物的方法，
该方法包括使式I-1化合物或该化合物的盐与乙二醇在碱的存在下反应
其中G1代表卤素，该方法的特征为：在得到式I-2化合物后，进行液-液萃取，其中使用甲基异丁基酮自含有式I-1化合物与乙二醇的反应产物的水相中萃取式I-2化合物。
2)优选地，如实施例1)的方法中所使用的式I-1化合物将是其中G1表示氯者。
3)另外优选地，如实施例1)或2)的方法中所使用的碱将选自由NaOH、KOH及叔丁醇钾组成的群。
4)尤其是，如实施例1)或2)的方法所中使用的碱将是叔丁醇钾。
5)优选地，如实施例1)或4)中任一者的方法，自其中萃取式I-2化合物的水相的pH将是3至5。
6)此外，如实施例1)至5)中任一者的式I-1化合物与乙二醇的反应优选将是其中每当量式I-1化合物使用20至50当量乙二醇的反应。
7)尤其是，如实施例6)的式I-1化合物与乙二醇的反应可是其中每当量式I-1化合物使用25至40当量乙二醇的反应。
8)优选地，如实施例5)至7)中任一者的方法，将使用盐酸或柠檬酸的水溶液以确保自其中萃取式I-2化合物的水相的pH是3至5。
9)更优选地，在如实施例8)的方法中，将使用柠檬酸水溶液以确保自其中萃取式I-2化合物的水相的pH是3至5。
10)亦优选地，在如实施例1)至9)中任一者的方法中，式I-1化合物与乙二醇的反应将在甲基异丁基酮中进行。
11)优选地，在如实施例10)的方法中，用于进行式I-1化合物与乙二醇的反应的甲基异丁基酮体积将是乙二醇体积的3至7倍。
12)更优选地，在如实施例11)的方法中，用于进行式I-1化合物与乙二醇的反应的甲基异丁基酮体积将是乙二醇体积的4至6倍。
13)根据本发明的一特定变型，如实施例10)至12)中任一者的方法将以每当量式I-1化合物使用3至20当量乙二醇进行。
14)尤其是，如实施例13)的方法将以每当量式I-1化合物使用5至7当量乙二醇进行。
15)根据用于进行如实施例1)至14)中任一者的方法的液-液萃取的一优选方法，将该水相及有机相的混合物加热至35至60℃的温度，然后分离各相。
16)优选地，在如实施例15)的优选方法中，将该水相及有机相的混合物加热至45至55℃的温度，然后分离各相。
17)根据本发明的另一变型，在如实施例1)至16)中任一者的方法后得到的式I-2化合物是通过以下方式结晶：自收集到的有机相部分蒸发甲基异丁基酮，向该有机相中添加非极性非质子有机溶剂或非极性非质子有机溶剂混合物，加热由此获得的混合物直至固体完全溶解，及冷却该混合物以使式I-2化合物结晶。
18)优选地，在如实施例17)的方法中，在如实施例1)至16)中任一者的方法后得到的式I-2化合物是通过以下方式结晶：自收集到的有机相部分蒸发甲基异丁基酮，向该有机相中添加庚烷，加热由此获得的混合物直至固体完全溶解，及冷却该混合物以使式I-2化合物结晶。
19)优选地，在如实施例18)的方法中，自收集到的有机相蒸发的甲基异丁基酮的体积将是甲基异丁基酮总体积的20至50％。
20)优选地，在如实施例18)或19)的方法中，添加至有机相中的庚烷体积将是有机相体积的1至3倍。
21)更优选地，在如实施例18)或19)的方法中，添加至有机相中的庚烷体积将是有机相体积的1.5至2.5倍。
22)优选地，如实施例1)至21)中任一者的制造方法将使得所得式I-2化合物中的残留乙二醇的比例(通过描述于“实例”部分的离子层析法测定)低于500ppm。
23)更优选地，如实施例1)至21)中任一者的制造方法将使得所得式I-2化合物中的残留乙二醇的比例(通过描述于“实例”部分的离子层析法测定)低于200ppm。
24)甚至更优选地，如实施例1)至21)中任一者的制造方法将使得所得式I-2化合物中的残留乙二醇的比例(通过描述于“实例”部分的离子层析法测定)低于100ppm。
25)本发明另外是关于一种甲基异丁基酮的用途，该用途是当如实施例1)中所定义的式I-2化合物是通过如实施例1)中所定义的式I-1化合物与乙二醇在碱存在下的反应获得时，自该式I-2化合物移除乙二醇。
26)本发明尤其是关于一种甲基异丁基酮的用途，该用途是当如实施例1)中所定义的式I-2化合物是通过如实施例2)中所定义的式I-1化合物与乙二醇在碱存在下的反应获得时，自该式I-2化合物移除乙二醇。
27)优选地，实施例25)或26)中所使用的碱将是选自由NaOH、KOH及叔丁醇钾组成的群。
28)更优选地，实施例25)或26)中所使用的碱将是叔丁醇钾。
29)优选地，如实施例25)至28)中任一者的甲基异丁基酮的用途将使得在该用途后获得的式I-2化合物中的残留乙二醇的比例(通过描述于“实例”部分的离子层析法测定)低于500ppm。
30)更优选地，如实施例25)至28)中任一者的甲基异丁基酮的用途将使得在该用途后获得的式I-2化合物中的残留乙二醇的比例(通过描述于“实例”部分的离子层析法测定)低于200ppm。
31)甚至更优选地，如实施例25)至28)中任一者的甲基异丁基酮的用途将使得在该用途后获得的式I-2化合物中的残留乙二醇的比例(通过描述于“实例”部分的离子层析法测定)低于100ppm。
因此，本发明尤其是关于如实施例1及25中的一者所定义的制造方法及用途，或在考虑其各自依赖性下是关于进一步受实施例2)至24)及26)至31)中任一者的特征限制的此等制造方法及用途。尤其是，基于如上文所公开的不同实施例的依赖性，以下制造方法及用途实施例因此是可能及预期的且在此以个别化的形式明确公开：
1、2+1、3+1、3+2+1、4+1、4+2+1、5+2+1、5+4+1、5+4+2+1、6+2+1、6+4+1、6+4+2+1、6+5+2+1、6+5+4+1、6+5+4+2+1、7+6+2+1、7+6+4+1、7+6+4+2+1、7+6+5+2+1、7+6+5+4+1、7+6+5+4+2+1、8+2+1、8+4+1、8+4+2+1、8+5+2+1、8+5+4+1、8+5+4+2+1、8+7+6+2+1、8+7+6+4+1、8+7+6+4+2+1、8+7+6+5+2+1、8+7+6+5+4+1、8+7+6+5+4+2+1、9+8+2+1、9+8+4+1、9+8+4+2+1、9+8+5+2+1、9+8+5+4+1、9+8+5+4+2+1、9+8+7+6+2+1、9+8+7+6+4+1、9+8+7+6+4+2+1、9+8+7+6+5+2+1、9+8+7+6+5+4+1、9+8+7+6+5+4+2+1、10+2+1、10+4+1、10+4+2+1、10+5+2+1、10+5+4+1、10+5+4+2+1、10+8+2+1、10+8+4+1、10+8+4+2+1、10+8+5+2+1、10+8+5+4+1、10+8+5+4+2+1、10+8+7+6+2+1、10+8+7+6+4+1、10+8+7+6+4+2+1、10+8+7+6+5+2+1、10+8+7+6+5+4+1、10+8+7+6+5+4+2+1、11+10+2+1、11+10+4+1、11+10+4+2+1、11+10+5+2+1、11+10+5+4+1、11+10+5+4+2+1、11+10+8+2+1、11+10+8+4+1、11+10+8+4+2+1、11+10+8+5+2+1、11+10+8+5+4+1、11+10+8+5+4+2+1、11+10+8+7+6+2+1、11+10+8+7+6+4+1、11+10+8+7+6+4+2+1、11+10+8+7+6+5+2+1、11+10+8+7+6+5+4+1、11+10+8+7+6+5+4+2+1、12+11+10+2+1、12+11+10+4+1、12+11+10+4+2+1、12+11+10+5+2+1、12+11+10+5+4+1、12+11+10+5+4+2+1、12+11+10+8+2+1、12+11+10+8+4+1、12+11+10+8+4+2+1、12+11+10+8+5+2+1、12+11+10+8+5+4+1、12+11+10+8+5+4+2+1、12+11+10+8+7+6+2+1、12+11+10+8+7+6+4+1、12+11+10+8+7+6+4+2+1、12+11+10+8+7+6+5+2+1、12+11+10+8+7+6+5+4+1、12+11+10+8+7+6+5+4+2+1、13+10+2+1、13+10+4+1、13+10+4+2+1、13+10+5+2+1、13+10+5+4+1、13+10+5+4+2+1、13+10+8+2+1、13+10+8+4+1、13+10+8+4+2+1、13+10+8+5+2+1、13+10+8+5+4+1、13+10+8+5+4+2+1、13+10+8+7+6+2+1、13+10+8+7+6+4+1、13+10+8+7+6+4+2+1、13+10+8+7+6+5+2+1、13+10+8+7+6+5+4+1、13+10+8+7+6+5+4+2+1、13+12+11+10+2+1、13+12+11+10+4+1、13+12+11+10+4+2+1、13+12+11+10+5+2+1、13+12+11+10+5+4+1、13+12+11+10+5+4+2+1、13+12+11+10+8+2+1、13+12+11+10+8+4+1、13+12+11+10+8+4+2+1、13+12+11+10+8+5+2+1、13+12+11+10+8+5+4+1、13+12+11+10+8+5+4+2+1、13+12+11+10+8+7+6+2+1、13+12+11+10+8+7+6+4+1、13+12+11+10+8+7+6+4+2+1、13+12+11+10+8+7+6+5+2+1、13+12+11+10+8+7+6+5+4+1、13+12+11+10+8+7+6+5+4+2+1、14+13+10+2+1、14+13+10+4+1、14+13+10+4+2+1、14+13+10+5+2+1、14+13+10+5+4+1、14+13+10+5+4+2+1、14+13+10+8+2+1、14+13+10+8+4+1、14+13+10+8+4+2+1、14+13+10+8+5+2+1、14+13+10+8+5+4+1、14+13+10+8+5+4+2+1、14+13+10+8+7+6+2+1、14+13+10+8+7+6+4+1、14+13+10+8+7+6+4+2+1、14+13+10+8+7+6+5+2+1、14+13+10+8+7+6+5+4+1、14+13+10+8+7+6+5+4+2+1、14+13+12+11+10+2+1、14+13+12+11+10+4+1、14+13+12+11+10+4+2+1、14+13+12+11+10+5+2+1、14+13+12+11+10+5+4+1、14+13+12+11+10+5+4+2+1、14+13+12+11+10+8+2+1、14+13+12+11+10+8+4+1、14+13+12+11+10+8+4+2+1、14+13+12+11+10+8+5+2+1、14+13+12+11+10+8+5+4+1、14+13+12+11+10+8+5+4+2+1、14+13+12+11+10+8+7+6+2+1、14+13+12+11+10+8+7+6+4+1、14+13+12+11+10+8+7+6+4+2+1、14+13+12+11+10+8+7+6+5+2+1、14+13+12+11+10+8+7+6+5+4+1、14+13+12+11+10+8+7+6+5+4+2+1、15+2+1、15+4+1、15+4+2+1、15+5+2+1、15+5+4+1、15+5+4+2+1、15+8+2+1、15+8+4+1、15+8+4+2+1、15+8+5+2+1、15+8+5+4+1、15+8+5+4+2+1、15+8+7+6+2+1、15+8+7+6+4+1、15+8+7+6+4+2+1、15+8+7+6+5+2+1、15+8+7+6+5+4+1、15+8+7+6+5+4+2+1、15+10+2+1、15+10+4+1、15+10+4+2+1、15+10+5+2+1、15+10+5+4+1、15+10+5+4+2+1、15+10+8+2+1、15+10+8+4+1、15+10+8+4+2+1、15+10+8+5+2+1、15+10+8+5+4+1、15+10+8+5+4+2+1、15+10+8+7+6+2+1、15+10+8+7+6+4+1、15+10+8+7+6+4+2+1、15+10+8+7+6+5+2+1、15+10+8+7+6+5+4+1、15+10+8+7+6+5+4+2+1、16+15+2+1、16+15+4+1、16+15+4+2+1、16+15+5+2+1、16+15+5+4+1、16+15+5+4+2+1、16+15+8+2+1、16+15+8+4+1、16+15+8+4+2+1、16+15+8+5+2+1、16+15+8+5+4+1、16+15+8+5+4+2+1、16+15+8+7+6+2+1、16+15+8+7+6+4+1、16+15+8+7+6+4+2+1、16+15+8+7+6+5+2+1、16+15+8+7+6+5+4+1、16+15+8+7+6+5+4+2+1、16+15+10+2+1、16+15+10+4+1、16+15+10+4+2+1、16+15+10+5+2+1、16+15+10+5+4+1、16+15+10+5+4+2+1、16+15+10+8+2+1、16+15+10+8+4+1、16+15+10+8+4+2+1、16+15+10+8+5+2+1、16+15+10+8+5+4+1、16+15+10+8+5+4+2+1、16+15+10+8+7+6+2+1、16+15+10+8+7+6+4+1、16+15+10+8+7+6+4+2+1、16+15+10+8+7+6+5+2+1、16+15+10+8+7+6+5+4+1、16+15+10+8+7+6+5+4+2+1、17+2+1、17+4+1、17+4+2+1、17+5+2+1、17+5+4+1、17+5+4+2+1、17+8+2+1、17+8+4+1、17+8+4+2+1、17+8+5+2+1、17+8+5+4+1、17+8+5+4+2+1、17+8+7+6+2+1、17+8+7+6+4+1、17+8+7+6+4+2+1、17+8+7+6+5+2+1、17+8+7+6+5+4+1、17+8+7+6+5+4+2+1、17+10+2+1、17+10+4+1、17+10+4+2+1、17+10+5+2+1、17+10+5+4+1、17+10+5+4+2+1、17+10+8+2+1、17+10+8+4+1、17+10+8+4+2+1、17+10+8+5+2+1、17+10+8+5+4+1、17+10+8+5+4+2+1、17+10+8+7+6+2+1、17+10+8+7+6+4+1、17+10+8+7+6+4+2+1、17+10+8+7+6+5+2+1、17+10+8+7+6+5+4+1、17+10+8+7+6+5+4+2+1、17+16+15+2+1、17+16+15+4+1、17+16+15+4+2+1、17+16+15+5+2+1、17+16+15+5+4+1、17+16+15+5+4+2+1、17+16+15+8+2+1、17+16+15+8+4+1、17+16+15+8+4+2+1、17+16+15+8+5+2+1、17+16+15+8+5+4+1、17+16+15+8+5+4+2+1、17+16+15+8+7+6+2+1、17+16+15+8+7+6+4+1、17+16+15+8+7+6+4+2+1、17+16+15+8+7+6+5+2+1、17+16+15+8+7+6+5+4+1、17+16+15+8+7+6+5+4+2+1、17+16+15+10+2+1、17+16+15+10+4+1、17+16+15+10+4+2+1、17+16+15+10+5+2+1、17+16+15+10+5+4+1、17+16+15+10+5+4+2+1、17+16+15+10+8+2+1、17+16+15+10+8+4+1、17+16+15+10+8+4+2+1、17+16+15+10+8+5+2+1、17+16+15+10+8+5+4+1、17+16+15+10+8+5+4+2+1、17+16+15+10+8+7+6+2+1、17+16+15+10+8+7+6+4+1、17+16+15+10+8+7+6+4+2+1、17+16+15+10+8+7+6+5+2+1、17+16+15+10+8+7+6+5+4+1、17+16+15+10+8+7+6+5+4+2+1、18+17+2+1、18+17+4+1、18+17+4+2+1、18+17+5+2+1、18+17+5+4+1、18+17+5+4+2+1、18+17+8+2+1、18+17+8+4+1、18+17+8+4+2+1、18+17+8+5+2+1、18+17+8+5+4+1、18+17+8+5+4+2+1、18+17+8+7+6+2+1、18+17+8+7+6+4+1、18+17+8+7+6+4+2+1、18+17+8+7+6+5+2+1、18+17+8+7+6+5+4+1、18+17+8+7+6+5+4+2+1、18+17+10+2+1、18+17+10+4+1、18+17+10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0+8+7+6+5+2+1、24+18+17+16+15+10+8+7+6+5+4+1、24+18+17+16+15+10+8+7+6+5+4+2+1、24+21+18+17+2+1、24+21+18+17+4+1、24+21+18+17+4+2+1、24+21+18+17+5+2+1、24+21+18+17+5+4+1、24+21+18+17+5+4+2+1、24+21+18+17+8+2+1、24+21+18+17+8+4+1、24+21+18+17+8+4+2+1、24+21+18+17+8+5+2+1、24+21+18+17+8+5+4+1、24+21+18+17+8+5+4+2+1、24+21+18+17+8+7+6+2+1、24+21+18+17+8+7+6+4+1、24+21+18+17+8+7+6+4+2+1、24+21+18+17+8+7+6+5+2+1、24+21+18+17+8+7+6+5+4+1、24+21+18+17+8+7+6+5+4+2+1、24+21+18+17+10+2+1、24+21+18+17+10+4+1、24+21+18+17+10+4+2+1、24+21+18+17+10+5+2+1、24+21+18+17+10+5+4+1、24+21+18+17+10+5+4+2+1、24+21+18+17+10+8+2+1、24+21+18+17+10+8+4+1、24+21+18+17+10+8+4+2+1、24+21+18+17+10+8+5+2+1、24+21+18+17+10+8+5+4+1、24+21+18+17+10+8+5+4+2+1、24+21+18+17+10+8+7+6+2+1、24+21+18+17+10+8+7+6+4+1、24+21+18+17+10+8+7+6+4+2+1、24+21+18+17+10+8+7+6+5+2+1、24+21+18+17+10+8+7+6+5+4+1、24+21+18+17+10+8+7+6+5+4+2+1、24+21+18+17+16+15+2+1、24+21+18+17+16+15+4+1、24+21+18+17+16+15+4+2+1、24+21+18+17+16+15+5+2+1、24+21+18+17+16+15+5+4+1、24+21+18+17+16+15+5+4+2+1、24+21+18+17+16+15+8+2+1、24+21+18+17+16+15+8+4+1、24+21+18+17+16+15+8+4+2+1、24+21+18+17+16+15+8+5+2+1、24+21+18+17+16+15+8+5+4+1、24+21+18+17+16+15+8+5+4+2+1、24+21+18+17+16+15+8+7+6+2+1、24+21+18+17+16+15+8+7+6+4+1、24+21+18+17+16+15+8+7+6+4+2+1、24+21+18+17+16+15+8+7+6+5+2+1、24+21+18+17+16+15+8+7+6+5+4+1、24+21+18+17+16+15+8+7+6+5+4+2+1、24+21+18+17+16+15+10+2+1、24+21+18+17+16+15+10+4+1、24+21+18+17+16+15+10+4+2+1、24+21+18+17+16+15+10+5+2+1、24+21+18+17+16+15+10+5+4+1、24+21+18+17+16+15+10+5+4+2+1、24+21+18+17+16+15+10+8+2+1、24+21+18+17+16+15+10+8+4+1、24+21+18+17+16+15+10+8+4+2+1、24+21+18+17+16+15+10+8+5+2+1、24+21+18+17+16+15+10+8+5+4+1、24+21+18+17+16+15+10+8+5+4+2+1、24+21+18+17+16+15+10+8+7+6+2+1、24+21+18+17+16+15+10+8+7+6+4+1、24+21+18+17+16+15+10+8+7+6+4+2+1、24+21+18+17+16+15+10+8+7+6+5+2+1、24+21+18+17+16+15+10+8+7+6+5+4+1、24+21+18+17+16+15+10+8+7+6+5+4+2+1、24+21+19+18+17+2+1、24+21+19+18+17+4+1、24+21+19+18+17+4+2+1、24+21+19+18+17+5+2+1、24+21+19+18+17+5+4+1、24+21+19+18+17+5+4+2+1、24+21+19+18+17+8+2+1、24+21+19+18+17+8+4+1、24+21+19+18+17+8+4+2+1、24+21+19+18+17+8+5+2+1、24+21+19+18+17+8+5+4+1、24+21+19+18+17+8+5+4+2+1、24+21+19+18+17+8+7+6+2+1、24+21+19+18+17+8+7+6+4+1、24+21+19+18+17+8+7+6+4+2+1、24+21+19+18+17+8+7+6+5+2+1、24+21+19+18+17+8+7+6+5+4+1、24+21+19+18+17+8+7+6+5+4+2+1、24+21+19+18+17+10+2+1、24+21+19+18+17+10+4+1、24+21+19+18+17+10+4+2+1、24+21+19+18+17+10+5+2+1、24+21+19+18+17+10+5+4+1、24+21+19+18+17+10+5+4+2+1、24+21+19+18+17+10+8+2+1、24+21+19+18+17+10+8+4+1、24+21+19+18+17+10+8+4+2+1、24+21+19+18+17+10+8+5+2+1、24+21+19+18+17+10+8+5+4+1、24+21+19+18+17+10+8+5+4+2+1、24+21+19+18+17+10+8+7+6+2+1、24+21+19+18+17+10+8+7+6+4+1、24+21+19+18+17+10+8+7+6+4+2+1、24+21+19+18+17+10+8+7+6+5+2+1、24+21+19+18+17+10+8+7+6+5+4+1、24+21+19+18+17+10+8+7+6+5+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+2+1、24+21+19+18+17+16+15+4+1、24+21+19+18+17+16+15+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+5+2+1、24+21+19+18+17+16+15+5+4+1、24+21+19+18+17+16+15+5+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+4+1、24+21+19+18+17+16+15+8+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+5+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+5+4+1、24+21+19+18+17+16+15+8+5+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+7+6+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+7+6+4+1、24+21+19+18+17+16+15+8+7+6+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+7+6+5+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+7+6+5+4+1、24+21+19+18+17+16+15+8+7+6+5+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+4+1、24+21+19+18+17+16+15+10+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+5+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+5+4+1、24+21+19+18+17+16+15+10+5+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+4+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+5+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+5+4+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+5+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+4+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+5+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+5+4+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+5+4+2+1、25、26、27+25、27+26、28+25、28+26、29+25、29+26、29+27+25、29+27+26、29+28+25、29+28+26、30+25、30+26、30+27+25、30+27+26、30+28+25、30+28+26、31+25、31+26、31+27+25、31+27+26、31+28+25及31+28+26。
在以上列表中，该等数字是指根据上文所提供的编号的实施例，而“+”表示对另一实施例的依赖性。不同特征的实施例是以逗号隔开。换言之，例如“5+2+1”意指实施例5)依赖于实施例2)，而实施例2)依赖于实施例1)，即实施例“5+2+1”相当于受实施例2)及5)的特征进一步限制的实施例1)。同样地，“9+8+2+1”意指实施例9)加以必要的变更是依赖于实施例8)及实施例2)，而实施例2)依赖于实施例1)，即实施例“9+8+2+1”相当于受实施例2)的特征进一步限制的实施例1)，而实施例2)是受实施例8)及实施例9)的特征进一步限制。
制备初始化合物(即如实施例1)中所定义的式I-1化合物)的方法是描述于下文的“初始材料的制备”部分，而自如实施例1)中所定义的式I-2化合物获得马西替坦的方法是描述于下文的“式I-2化合物的用途”部分。
初始材料的制备
如实施例1)中所定义的式I-1化合物的制备可如WO02/053557或Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861中所述般进行。
尤其是，可如“实例”部分(见子部分“制法”)中所述制备式I-1化合物。
式I-2化合物的用途
自如实施例1)中所定义的式I-2化合物制备马西替坦可如WO02/053557或Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861中所述般进行。
尤其是，可如“实例”部分(见子部分“制法”)中所述自式I-2化合物开始制备马西替坦。
本文所使用的缩写词及术语
缩写词：
以下缩写词是用于整个本说明书及实例中：
approx.约
aq.水性
DCM二氯甲烷
DMSO二甲亚砜
EA乙酸乙酯
EG乙二醇
eq.当量
FID火焰电离检测器
GC气相层析法
Hept庚烷
IT内部温度
LC-MS液相层析–质谱法
MEK甲基乙基酮
MeOH甲醇
MIBK甲基异丁基酮
MIPK甲基异丙基酮
MS质谱法
org.有机
Pd/C碳载钯
％a/a由面积比测定的百分比
％w/w由重量比测定的百分比
tBu叔丁基
THF四氢呋喃
tR滞留时间
用于本文的特定术语的定义:
以下段落提供本发明化合物中的各种化学基团及其他用于本文的特定术语的定义，且除非另外明确提出的定义提供更宽泛或更狭窄的定义，否则其意指一致地应用于整个说明书及申请专利范围中：
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，及优选为氟或氯。
表述“非极性非质子有机溶剂”是指无极性且无酸性氢原子的溶剂。非极性非质子有机溶剂的代表实例包括甲苯、二甲苯、Hex、Hept、CHex及MeCHex。优选非极性非质子有机溶剂是Hex及Hept，且最佳非极性非质子有机溶剂是Hept。
表述“非极性非质子有机溶剂的混合物”是指之前所定义的非极性非质子有机溶剂的混合物。非质子溶剂的混合物的代表实例包括(但不限于)：两种选自由以下物质组成的群的溶剂的混合物：甲苯、二甲苯、Hex、Hept、CHex及MeCHex；或甲苯、二甲苯及选自Hex、Hept、CHex及MeCHex的溶剂的混合物。
如文中所使用，表述“室温”是指20至30℃及优选25℃的温度。
除非针对温度使用，否则在本申请案中，位于数值“X”之前的术语“约”或“大约”是指自X减10％X延伸至X加10％X的区间，且优选是指自X减5％X延伸至X加5％X的区间。在本申请案中，在温度的特定情况下，位于温度“Y”之前的术语“约”是指自温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间，且优选是指自Y减5℃延伸至Y加5℃的区间。
本发明的特定实施例是描述于以下实例中，该等实例是用于更详细地阐述本发明而非以任何方式限制其范围。
实例
所有给定温度是外部温度并以℃表示。化合物特征是通过以下方法加以分析：1H-NMR(400MHz)或13C-NMR(100MHz)(Bruker；化学位移δ是以相对于所用溶剂的ppm给出；多样性：s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、p＝五重峰、hex＝六重峰、hept＝七重峰、m＝多重峰、br.＝宽阔的，偶合常数是以Hz给出)；LC-MS(具有Agilent1200二元泵及DAD的AgilentMS检测器G1956B)；离子层析；及GC-FID。
LC-MS方法1(“LC-MS1”)的参数：
注射体积2μL
管柱：KinetexC18,2.6μm,2.1x50mm
管柱流速：1mL/min
洗脱剂：洗脱剂A：水+0.08％TFA
洗脱剂B：MeCN+0.012％TFA
梯度：2.0min95％B
2.8min95％B
3.0min5％B
温度：40℃
检测器波长210nm
LC-MS方法2(“LC-MS2”)的参数：
注射体积：2μL
管柱：YMCPackProC18,3μm,150x4.6mm
管柱流速：1.5mL/min
洗脱剂：洗脱剂A：水+0.1％TFA
洗脱剂B：MeCN+0.08％TFA
梯度：0min15％B
12min90％B
12.1min15％B
15min15％B
温度：25℃
检测器波长225nm
离子层析法的参数：
注射体积50μL
离子层析仪Methrom733IC分离中心
检测器折射率检测器
前管柱BioRadCarbo-HRefillCardridges
30x4.5mm
管柱BioRadAminexHPX87H300x7.8mm
管柱温度室温
洗脱剂2mmol/L硫酸水溶液
流量等浓度，0.6mL/min
层析图时间约30min
GC-FID方法的方案：
制备具有以下相应浓度的EG/MeOH参考溶液：0、1、2、5、10、20、50、10、200及500mgEG/LMeOH。将0.02g待检测产物溶解于1mLMeOH中。所使用的GC-FID装置的参数如下：
注射体积1mL
管柱：BGBWAX30m/0.25mm/0.25μm
注射温度250℃
载气/流量He/0.8ml/min(恒定流量)
管柱温度初始温度：60℃
温度以15℃/min上升至220℃
最终时间20min
FID温度：300℃
氢气流量：40.0mL/min
空气流量：400.0mL/min
模式：恒定尾吹流
尾吹流量：45.0mL/min
尾吹气体类型：氦
制法A：N-(5-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-基)丙烷-1-磺酰胺：
A.i.丙烷-1-磺酰胺：
将氯磺酰异氰酸酯(12.3mL；0.14mol；1.0当量)以30min缓慢添加至冷却(-35℃)的苯甲醇(14.7mL；0.14mol；1.0当量)的DCM(130mL)溶液中。在-50℃下，缓慢滴加正丙胺(14mL；0.17mol；1.2当量)及三乙胺(29.5mL；0.21mol；1.5当量)的DCM(35mL)溶液。将该混合物升温至20℃维持2h。先后用水、33％HCl水溶液及水清洗该混合物。使该混合物升温至30℃，并分离各层。使用Et3N(20mL；0.14mol；1当量)及水(50mL)的混合物清洗有机相，以使pH大于5。依序添加THF(85mL)及10％Pd/C(1g)。在6bar氢气及25℃下，使该反应混合物氢化6h。在Celite上加以过滤。去除挥发物，添加DMSO(120mL)。由此获得的丙烷-1-磺酰胺(100％理论产率)的DMSO溶液依原样用于下一步骤中。
A.iiN-(5-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-基)丙烷-1-磺酰胺：
将tBuOK(16.0g；0.14mol；1当量)加入上文所制备的中间物A.i的DMSO冷(5℃)溶液中。将得到的悬浮液加热至20℃，并搅拌30min。逐份添加5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶(10.7g；0.035mol；0.25当量)，并将该混合物加热至50℃维持1h。添加水。使用33％HCl水溶液将该溶液的pH调整至4-5。冷却该悬浮液至0℃并搅拌30min。过滤该悬浮液，使用水及MeOH的溶液冲洗并在减压下干燥，以获得标题化合物的白色固体(12.6g，相对于5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶产率为89％)。
制法B：N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N′-丙基磺酰胺(马西替坦)：
将N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基)丙烷-1-磺酰胺(200g；0.46mol，见实例1)及5-溴-2-氯嘧啶(117g；0.60mol；1.3当量)溶解于甲苯(3L)及DMF(400ml)中。使该反应混合物升温至50℃并在减压下蒸馏出甲苯(约400ml)。冷却该混合物至0℃，并逐份添加tBuOK(156g，3当量，1.38mol)。在20℃下搅拌1h。添加水(1L)并使用33％HCl水溶液将溶液pH调节至3-5。加热该混合物至50℃并分层。在50℃下，以木炭处理有机相并在Celite上过滤。使用甲苯冲洗滤饼。在50℃下，向有机层中加水(1L)。分离各层。在减压下，浓缩该有机层至1L的总体积并冷却至0℃。滤出得到的固体。用甲苯及MeOH冲洗该固体。将粗制物悬浮于EA(1L)中并加热至50℃。蒸馏出300mlEA并添加MeOH(400mL)。冷却该悬浮液至0℃。滤出固体，用MeOH冲洗并在减压下干燥以得到标题化合物的白色固体(225g；83％产率)。
参照实例1：N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基)丙烷-1-磺酰胺
将KOtBu(3.4当量)小心添加(放热反应)至制法A化合物(1当量)的EG(4ml/g制法A的化合物)溶液中。将所得混合物加热至100℃维持15h。将其冷却至50℃。添加水(4ml/g所用的制法A化合物)及MeOH(2ml/g所用的制法A化合物)。搅拌10min后，使用32％HCl水溶液将该溶液的pH调节至4。在1.5h内将其冷却至0℃并在该温度下搅拌30min。过滤该溶液。在20℃下，使固体在MeOH(4ml/g所用的制法A化合物)中浆化10min。滤出该固体并在50℃真空下干燥15h，以产出标题化合物的浅米黄色固体。使用不同量的制法A化合物进行该实验几次。该产物的NMR数据与那些在Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861中所记录的数据相当。产率范围：79-96％。LC-MS2：tR＝8.04min；纯度范围：93.7-97.4％(面积/面积)。残留乙二醇(离子层析)：650-4600ppm。
参照实例2及3：N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基)丙烷-1-磺酰胺用不同于MIBK的酮溶剂进行处理：
将KOtBu(0.96g，8.6mmol，3.5当量)小心添加(放热反应)至制法A的化合物(1g，2.5mmol)的EG(5mL，89.4mol，36当量)溶液中。在100℃下搅拌所得混合物15h。将该混合物冷却至50℃。依序添加10mL该溶剂及2MHCl(3mL)。分层并在20-50℃下用水(7mL)清洗有机相两次。将有机相的等分试样(0.5mL)浓缩至干。通过在CDCl3中进行1H-NMR分析残留EG的含量。在50℃真空下，将有机相的剩余部分浓缩至干，以得到粗制标题化合物。此外，对有机相的等分试样进行压力测试(由在50℃下加热15h组成)；使用LC-MS(LC-MS1)测定该产物的分解。
利用MIPK及MEK获得的结果是汇总于下表1中。
溶剂 产率 残留EG(1H NMR) 分解(50℃压力测试)
MIPK 94％ 20000ppm 22％
MEK 92％ <1000ppm 47％
表1
实例1：N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基)丙烷-1-磺酰胺(用MIBK处理)
将KOtBu(0.96g，8.6mmol，3.5当量)小心添加(放热反应)至制法A的化合物(1g，2.5mmol)的EG(5mL，89.4mol，36当量)溶液中。在100℃下搅拌所得混合物15h。冷却该混合物至50℃。依序添加MIBK(10mL)及2MHCl(3mL)。分层并在20-50℃下用水(7mL)清洗有机相两次。将有机相的等分试样(0.5mL)浓缩至干。通过在CDCl3中进行1H-NMR分析残留EG的含量。在50℃真空下，将有机相的剩余部分浓缩至干，以得到粗制标题化合物(90％产率)。此外，对有机相的等分试样进行压力测试(由在50℃下加热15h组成)；使用LC-MS(LC-MS1)测得的产物分解总计达26％。
该产物的NMR数据与那些在Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861中所记录的数据相当。基于NMR的残留EG含量为约2000ppm。
实例2：N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基)丙烷-1-磺酰胺(用MIBK处理)：
将KOtBu(97.0g，0.86mol，3.5当量)的EG(200mL，3.6mol，14.5当量)溶液滴加至制法A的化合物(100g，0.25mol)的乙二醇(200mL，3.6mol，14.5当量)溶液中，以使IT小于40℃。在100℃下搅拌所得混合物15h。在反应完成(LC-MS控制)后，将其冷却至20℃。添加MIBK(1L)。添加柠檬酸单水合物的40％水溶液(300mL)，直至达到pH4。分离各层。用水(750mL)清洗有机相且分离各层。添加水(750mL)并在50℃下搅拌该混合物5min。分离各层。在50℃真空下浓缩有机相直至移除200mLMIBK。在60-65℃下滴加Hept(650mL)，直至在60-65℃下观察到浑浊。将N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基)丙烷-1-磺酰胺的分析纯样品接种于该混合物中并在60-65℃下搅拌30min。在3h内使其冷却至5℃。过滤，使用冷MIBK/Hept混合物(400mL，1:1)冲洗，在50℃真空下干燥，以得到标题化合物的白色固体(80g；75％产率)。
该产物的NMR数据与那些在Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861中所记录的数据相当。基于NMR分析的产物纯度为99％(重量/重量)。[M+H]+＝431及433。LC-MS：tR＝1.46min；纯度：98.5％(面积/面积)。残留乙二醇(GC-FID)：72ppm。
实例3：N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基)丙烷-1-磺酰胺(在MIBK中反应并用其处理)：
将EG(124mL，3.7mol，6.0当量)添加至制法A的化合物(150g，0.37mol)的MIBK(600mL)温(40-50℃)悬浮液中。逐份添加固体KOtBu(114g，1.11mol，3.0当量)，以使IT小于60℃。在100-105℃下搅拌该混合物2-3h。在反应完成(LC-MS控制)后，将其冷却至50℃。添加柠檬酸单水合物的40％水溶液(300mL)，直至达到pH4。分离各层。用水(450mL)清洗有机相并分离各层。添加水(450mL)并使该混合物升温至50℃。在50℃下搅拌该混合物5min。分离各层。在50℃真空下浓缩有机相直至移除200mLMIBK。在70-75℃下滴加Hept(800mL)，直至观察到浑浊。将N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基)丙烷-1-磺酰胺的分析纯样品接种于该混合物中并在60-65℃下搅拌30min。在5h内使其冷却至5℃。过滤，使用冷MIBK/Hept混合物(300mL，1:1)冲洗，并在50℃真空下干燥，以得到标题化合物的白色固体(121g；76％产率)。
该产物的NMR数据与那些在Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861中所记录的数据相当。[M+H]+＝430及432。LC-MS：tR＝1.46min；纯度：98.4％(面积/面积)。残留乙二醇(GC-FID)：530ppm。

Claims (15)

1.一种制造式I-2化合物的方法，
该方法包括使式I-1化合物或该化合物的盐与乙二醇在碱存在下反应，
其中G1代表卤素，该方法的特征在于：在得到该式I-2化合物后，进行液-液萃取，其中使用甲基异丁基酮自含有该式I-1化合物与乙二醇的反应产物的水相中萃取该式I-2化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中该式I-1化合物中的G1代表氯。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中该碱是叔丁醇钾。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中每当量式I-1化合物使用20至50当量乙二醇。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中自其中萃取式I-2化合物的水相的pH是3至5。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中该式I-1化合物与乙二醇的反应是在甲基异丁基酮中进行。
7.如权利要求6所述的方法，其中用于进行该式I-1化合物与乙二醇的反应的甲基异丁基酮的体积是乙二醇体积的3至7倍。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中每当量式I-1化合物使用5至20当量乙二醇。
9.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中将该水相及有机相的混合物加热至35至60℃的温度，然后分离各相。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中在式I-1化合物与乙二醇的反应及液-液萃取后得到的式I-2化合物是通过以下方式结晶：自收集到的有机相部分蒸发甲基异丁基酮，向该有机相中添加非极性非质子有机溶剂或非极性非质子有机溶剂混合物，加热由此获得的混合物直至固体完全溶解，及冷却该混合物以使式I-2化合物结晶。
11.如权利要求10所述的方法，其中在式I-1化合物与乙二醇的反应及液-液萃取后得到的式I-2化合物是通过以下方式结晶：自收集到的有机相部分蒸发甲基异丁基酮，向该有机相中添加庚烷，加热由此获得的混合物直至固体完全溶解，及冷却该混合物以使式I-2化合物结晶。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所得的式I-2化合物中残留乙二醇的比例是低于500ppm。
13.一种甲基异丁基酮的用途，其是当如权利要求书1中所定义的式I-2化合物是通过如权利要求书1中所定义的式I-1化合物与乙二醇在碱存在下的反应获得时，自该式I-2化合物移除乙二醇。
14.一种甲基异丁基酮的用途，其是当如权利要求书1中所定义的式I-2化合物是通过如权利要求书2中所定义的式I-1化合物与乙二醇在碱存在下的反应获得时，自该式I-2化合物移除乙二醇。
15.如权利要求13或14所述的用途，其中在该用途后得到的式I-2化合物中的残留乙二醇的比例是低于500ppm。
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