CN105073716B - 嘧啶中间物的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明关于一种新颖的合成中间物，即式I‑2的化合物或其盐。该式I‑2的化合物或其盐可用于制备式I‑3的化合物
Description
本发明关于一种新颖的合成中间物，即式I-2的化合物
或其盐。该式I-2的化合物或其盐可用于制备式I-3的化合物
其为一种用于制备马西替坦的重要的合成中间物。此外，本发明关于一种制备式I-2的化合物的方法，一种由式I-2的化合物开始制备式I-3的化合物的方法及式I-2的化合物用于制备式I-3的化合物的方法中的用途。
马西替坦(化学名称：N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N’-丙基磺酰二胺或N-[5-(4-溴苯基)-6-{2-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]乙氧基}嘧啶-4-基]-N’-丙基硫二酰胺)为一种由美国食品及药物管理局(US Food and DrugAdministration)及欧洲委员会批准用于治疗肺动脉高血压的内皮素受体拮抗剂。可如以下反应式A1所示概括WO 02/053557所述的其两种潜在的制备途径(称为“可行方法A”及“可行方法B”)的最后一步。
在反应式A1中，G1代表反应性残基，及优先为氯原子。
而且，在Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861中已经叙述根据WO 02/053557的“可行方法B”的马西替坦的制备。因此：
●将KOtBu添加至乙二醇含于二甲氧基乙烷的溶液中及向其中添加G1为Cl的式I-1的化合物(参见以上反应式A1)；在100℃加热70h及涉及到萃取及通过柱状层析法纯化的处理之后，获得86％产率的式I-3的化合物；及
●将式I-3的化合物添加至NaH含于THF的悬浮液中，搅拌混合物及利用DMF稀释，然后添加5-溴-2-氯嘧啶；在60℃加热及涉及到萃取及结晶步骤的处理之后，获得88％产率的马西替坦。
作为替代Bolli等人所述的方法的第一步，G1为Cl的式I-1的化合物可与过量的乙二醇(约30-50当量)混合，可添加过量的tBuOK(3-4当量)及可将所得混合物加热至100℃。在添加水及MeOH及利用HCl调节pH之后，接着过滤式I-3的化合物及真空干燥之后以约85％产率获得。
然而，除非在进行对应于WO 02/053557的“可行方法B”的步骤之前进行大量的纯化步骤以从式I-3的化合物除去杂质，上述制造马西替坦的方法不适合以足够的纯度制造马西替坦。就此而言，应提及乙二醇实际上有毒及由于高熔点而很通过蒸馏除去。
值得注意地，2-(第三丁氧基)乙醇已经用于US 6136971中及Harrington等人于Org.Process Res.Dev.(2002),6,120-124中所揭示的用于获得波生坦(bosentan)的制造方法中。可如以下反应式A2所示概括该制造方法的最后步骤。
根据US 6136971及Harrington等人的方法，甲酸用于在最后步骤中除去第三丁基，导致波生坦与另外的中间物(即，O-甲酰化中间物)的分离。
然而，由于替代波生坦的前驱物中的磺酰胺基团的更脆弱的磺酰二胺基团的存在，Harrington等人的Org.Process Res.Dev.(2002),6,120-124的方法不适合式I-2的化合物。实际上，发生不想要的副反应，其中该磺酰二胺基团断裂，在嘧啶核上留下胺基(参见以下反应式1)。
利用含水矿物酸(诸如HCl或H2SO4)或路易斯酸(诸如AlCl3、BF3.OEt2、FeCl3、BCl3、Et2AlCl、EtAlCl2、TMSI、TMSCl、Tf2O或TBSOTf)进一步作了许多选择性地除去第三丁基的尝试；然而，其均提供无反应(具有某种程度的降解)或低至适中的转换。然而，出人意料地发现，亦可用于断裂第三丁基醚基团的路易斯酸的TiCl4(Schlessinger及Nugent,J.Am.Chem.Soc.(1982),104,1116-1118)可从式I-2的化合物完全除去第三丁基而不损害磺酰二胺基团。
因此，现已经发现一种新颖的制造途径为可行的，其中该G1为Cl的式I-1的化合物与2-(第三丁氧基)乙醇反应产生一种新颖的合成中间物(即式I-2的化合物)，及该式I-2的化合物选择性地去保护以产生式I-3的化合物。该新颖的制造途径以高纯度提供式I-3的化合物而无需大量的纯化步骤(简单的过滤即足够)。因此，该新颖的制造途径也容许以高纯度由式I-3的化合物获得马西替坦而无需大量的纯化步骤。
以下提供本发明的各种实施例：
1)本发明首先关于一种式I-2的化合物
或其盐。
2)本发明还关于一种制备根据实施例1)中所定义的式I-2的化合物的方法，该方法包括式I-1的化合物
(其中G1代表卤素)，或该化合物的盐与2-(第三丁氧基)乙醇在碱存在下在25至140℃的温度下反应。
3)较佳而言，在根据实施例2)的方法中所用的式I-1的化合物为G1代表氯者。
4)亦较佳而言，在根据实施例2)或3)的方法中所用的碱选自由NaOH、KOH及叔丁醇钾组成的群。
5)亦较佳而言，在根据实施例2)至4)中任一项的方法中，在40至140℃的温度下及特定而言在50至95℃的温度下进行式I-1的化合物与2-(第三丁氧基)乙醇的反应。
6)更佳而言，在根据实施例2)至4)中任一项的方法中，在70至95℃的温度下及特定而言在约85℃的温度下进行式I-1的化合物与2-(第三丁氧基)乙醇的反应。
7)具体而言，根据实施例2)的方法包括在选自由NaOH及叔丁醇钾组成的群的碱存在下在70至95℃的温度下(及特定而言在约85℃的温度下)，G1代表氯的式I-1的化合物或其盐与2-(第三丁氧基)乙醇的反应。
8)较佳而言，在根据实施例2)至7)中任一项的方法中，在非质子性溶剂或溶剂的混合物中进行式I-1的化合物与2-(第三丁氧基)乙醇的反应。
9)更佳而言，在根据实施例2)至7)中任一项的方法中，在非质子性溶剂或包括二氯甲烷、甲苯的溶剂的混合物或二氯甲烷及甲苯的混合物中进行式I-1的化合物与2-(第三丁氧基)乙醇的反应(及尤其在二氯甲烷、甲苯或二氯甲烷及甲苯的混合物中进行)。
10)甚至更佳而言，在根据实施例2)至7)中任一项的方法中，在非质子性溶剂或包括甲苯的溶剂的混合物中进行式I-1的化合物与2-(第三丁氧基)乙醇的反应(及尤其在甲苯中进行)。
11)具体而言，根据实施例2)的方法包括在甲苯中在选自由NaOH及叔丁醇钾组成的群的碱存在下在70至95℃的温度下(及特定而言在约85℃的温度下)，G1代表氯的式I-1的化合物或其盐与2-(第三丁氧基)乙醇的反应。
12)本发明还关于一种制备式I-3的化合物
或其盐的方法，该方法包括在非质子性溶剂或非质子性溶剂的混合物中，如实施例1)中所定义的式I-2的化合物或该化合物的盐与TiCl4反应。
13)较佳而言，在根据实施例12)的方法中所用的非质子性溶剂或非质子性溶剂的混合物包括甲苯、二氯甲烷或甲苯及二氯甲烷的混合物。
14)更佳而言，在甲苯、二氯甲烷或甲苯及二氯甲烷的混合物中进行根据实施例12)的方法中的式I-2的化合物与TiCl4的反应。
15)根据实施例14)的一个变式，在甲苯中进行根据实施例12)的方法中的式I-2的化合物与TiCl4的反应。
16)根据实施例14)的另一变式，在二氯甲烷中进行根据实施例12)的方法中的式I-2的化合物与TiCl4的反应。
17)根据实施例14)的另一变式，在甲苯及二氯甲烷的混合物中进行根据实施例12)的方法中的式I-2的化合物与TiCl4的反应。
18)较佳而言，在0至140℃的温度下进行根据实施例12)至17)中任一项的方法中的式I-2的化合物与TiCl4的反应。
19)更佳而言，在10至100℃的温度下进行根据实施例12)至17)中任一项的方法中的式I-2的化合物与TiCl4的反应。
20)以尤其较佳的方式，在20至70℃的温度下进行根据实施例12)至17)中任一项的方法中的式I-2的化合物与TiCl4的反应。
21)本发明另外关于一种制备式I-3的化合物
或其盐的方法，该方法包括：
a)式I-1的化合物
(其中G1代表卤素)，或该化合物的盐与2-(第三丁氧基)乙醇在碱存在下在25至140℃的温度下反应以获得式I-2的化合物
及
b)在非质子性溶剂或溶剂的混合物中，步骤a)中获得的化合物或盐与TiCl4反应。
22)较佳而言，在根据实施例21)的方法的步骤a)中所用的式I-1的化合物为G1代表氯。
23)亦较佳而言，在根据实施例21)或22)的方法的步骤a)中所用的碱选自由NaOH、KOH及叔丁醇钾组成的群。
24)亦较佳而言，在根据实施例21)至23)中任一项的方法的步骤a)中，在40至100℃的温度下及特定而言在50至95℃的温度下进行式I-1的化合物与2-(第三丁氧基)乙醇的反应。
25)更佳而言，在根据实施例21)至23)中任一项的方法的步骤a)中，在70至95℃的温度下及特定而言在约85℃的温度下进行式I-1的化合物与2-(第三丁氧基)乙醇的反应。
26)特定而言，根据实施例21)的方法的步骤a)中包括在选自由NaOH及叔丁醇钾组成的群的碱存在下在70至95℃的温度下(及特定而言在约85℃的温度下)，G1代表氯的式I-1的化合物或其盐与2-(第三丁氧基)乙醇的反应。
27)较佳而言，在根据实施例21)至26)中任一项的方法的步骤a)中，在非质子性溶剂或溶剂的混合物中进行式I-1的化合物与2-(第三丁氧基)乙醇的反应。
28)更佳而言，在根据实施例21)至26)中任一项的方法的步骤a)中，在非质子性溶剂或包括甲苯的溶剂的混合物中进行式I-1的化合物与2-(第三丁氧基)乙醇的反应(及尤其在甲苯中进行)。
29)特定而言，根据实施例21)的方法的步骤a)包括在甲苯中在选自由NaOH及叔丁醇钾组成的群的碱存在下在70至95℃的温度下(及特定而言在约85℃的温度下)，G1代表氯的式I-1的化合物或其盐与2-(第三丁氧基)乙醇的反应。
30)较佳而言，根据实施例21)至29)中任一项的方法中的步骤b)中所用的非质子性溶剂或非质子性溶剂的混合物包括甲苯或二氯甲烷。
31)更佳而言，在甲苯、二氯甲烷或其混合物中进行根据实施例21)至29)中任一项的方法中的步骤b)中的式I-2的化合物与TiCl4的反应。
32)根据实施例31)的一个变式，在甲苯中进行根据实施例21)至29)中任一项的方法中的步骤b)中的式I-2的化合物与TiCl4的反应。
33)根据实施例31)的另一变式，在二氯甲烷中进行根据实施例21)至29)中任一项的方法中的步骤b)中的式I-2的化合物与TiCl4的反应。
34)根据实施例31)的另一变式，在甲苯及二氯甲烷的混合物中进行根据实施例21)至29)中任一项的方法中的步骤b)中的式I-2的化合物与TiCl4的反应。
35)较佳而言，在0至140℃的温度下进行根据实施例21)至34)中任一项的方法中的步骤b)中的式I-2的化合物与TiCl4的反应。
36)更佳而言，在10至100℃的温度下进行根据实施例21)至34)中任一项的方法中的步骤b)中的式I-2的化合物与TiCl4的反应。
37)以尤其较佳的方式，在20至70℃的温度下进行根据实施例21)至34)中任一项的方法中的步骤b)中的式I-2的化合物与TiCl4的反应。
38)较佳而言，在甲苯中进行根据实施例21)的方法中的步骤a)及b)的反应。
39)特定而言，根据实施例21)的方法包括以下步骤：
a)式I-1的化合物
(其中G1代表卤素)，或该化合物的盐与2-(第三丁氧基)乙醇在碱存在下在非质子性溶剂或包括二氯甲烷、甲苯的溶剂的混合物或二氯甲烷及甲苯的混合物中在25至100℃的温度下反应以获得式I-2的化合物
及
b)在非质子性溶剂或包括二氯甲烷、甲苯的溶剂的混合物或二氯甲烷及甲苯的混合物中，在20至70℃的温度下，步骤a)中获得的式I-2的化合物或该化合物的盐与TiCl4反应。
40)较佳而言，在甲苯中进行根据实施例39)的方法中的步骤a)及b)的反应。
41)根据实施例21)至40)的一个较佳变式，不分离在步骤a)之后获得的产物及在相同的反应器中进行步骤a)及b)(也就是说，2步骤方法是以所谓的“一锅法”进行。)
42)较佳而言，在甲苯中进行根据实施例41)的方法中的步骤a)及b)的反应。
43)较佳而言，根据实施例41)的方法包括：
a)式I-1的化合物
(其中G1代表卤素)，或该化合物的盐与2-(第三丁氧基)乙醇在二氯甲烷、甲苯或甲苯及二氯甲烷的混合物中在碱存在下，在25至100℃的温度下反应以获得式I-2的化合物
及
b)在二氯甲烷、甲苯或甲苯及二氯甲烷的混合物中，在20至70℃的温度下，步骤a)中获得的式I-2的化合物或该化合物的盐与TiCl4反应。
44)根据实施例43)的方法中的步骤a)中所用的碱较佳地选自NaOH及第三丁醇钾。
45)较佳而言，在甲苯中进行根据实施例43)或44)的方法中的步骤a)及b)的反应。
46)更佳而言，根据实施例45)的方法包括：
a)式I-1的化合物
(其中G1代表卤素)，或该化合物的盐与2-(第三丁氧基)乙醇在甲苯中在NaOH或第三丁醇钾存在下，在25至100℃的温度下反应以获得式I-2的化合物
及
b)在甲苯中，在20至70℃的温度下，步骤a)中获得的式I-2的化合物或该化合物的盐与TiCl4反应。
47)而且，本发明关于如实施例1)所定义的式I-2的化合物或其盐于制备如实施例12)所定义的式I-3的化合物或其盐的方法中的用途。
因此，本发明尤其关于如在实施例1)、2)、12)、21)及47)中的一者所定义的化合物、制造方法及用途或考虑其各自的依附性藉由实施例3)至11)、13)至20)及22)至46)中的任一项进一步限制的该等化合物、制造方法及用途。特定而言，基于以上揭示的不同实施例的依附性，以下制造化合物、方法及用途实施例因而为可行的及可预期的及以个体化形式在此明确地揭示：
1、2、3+2、4+2、4+3+2、5+2、5+3+2、5+4+2、5+4+3+2、6+2、6+3+2、6+4+2、6+4+3+2、7+2、8+2、8+3+2、8+4+2、8+4+3+2、8+7+2、9+2、9+3+2、9+4+2、9+4+3+2、9+7+2、10+2、10+3+2、10+4+2、10+4+3+2、10+7+2、11+2、12、13+12、14+12、15+14+12、16+14+12、17+14+12、18+12、18+13+12、18+14+12、18+15+14+12、18+16+14+12、18+17+14+12、19+12、19+13+12、19+14+12、19+15+14+12、19+16+14+12、19+17+14+12、20+12、20+13+12、20+14+12、20+15+14+12、20+16+14+12、20+17+14+12、21、22+21、23+21、23+22+21、24+21、24+22+21、24+23+21、24+23+22+21、25+21、25+22+21、25+23+21、25+23+22+21、26+21、27+21、27+22+21、27+23+21、27+23+22+21、27+24+21、27+24+22+21、27+24+23+21、27+24+23+22+21、27+25+21、27+25+22+21、27+25+23+21、27+25+23+22+21、27+26+21、28+21、28+22+21、28+23+21、28+23+22+21、28+24+21、28+24+22+21、28+24+23+21、28+24+23+22+21、28+25+21、28+25+22+21、28+25+23+21、28+25+23+22+21、28+26+21、29+21、30+21、30+22+21、30+23+21、30+23+22+21、30+24+21、30+24+22+21、30+24+23+21、30+24+23+22+21、30+25+21、30+25+22+21、30+25+23+21、30+25+23+22+21、30+26+21、30+27+21、30+27+22+21、30+27+23+21、30+27+23+22+21、30+27+24+21、30+27+24+22+21、30+27+24+23+21、30+27+24+23+22+21、30+27+25+21、30+27+25+22+21、30+27+25+23+21、30+27+25+23+22+21、30+27+26+21、30+28+21、30+28+22+21、30+28+23+21、30+28+23+22+21、30+28+24+21、30+28+24+22+21、30+28+24+23+21、30+28+24+23+22+21、30+28+25+21、30+28+25+22+21、30+28+25+23+21、30+28+25+23+22+21、30+28+26+21、30+29+21、31+21、31+22+21、31+23+21、31+23+22+21、31+24+21、31+24+22+21、31+24+23+21、31+24+23+22+21、31+25+21、31+25+22+21、31+25+23+21、31+25+23+22+21、31+26+21、31+27+21、31+27+22+21、31+27+23+21、31+27+23+22+21、31+27+24+21、31+27+24+22+21、31+27+24+23+21、31+27+24+23+22+21、31+27+25+21、31+27+25+22+21、31+27+25+23+21、31+27+25+23+22+21、31+27+26+21、31+28+21、31+28+22+21、31+28+23+21、31+28+23+22+21、31+28+24+21、31+28+24+22+21、31+28+24+23+21、31+28+24+23+22+21、31+28+25+21、31+28+25+22+21、31+28+25+23+21、31+28+25+23+22+21、31+28+26+21、31+29+21、32+31+21、32+31+22+21、32+31+23+21、32+31+23+22+21、32+31+24+21、32+31+24+22+21、32+31+24+23+21、32+31+24+23+22+21、32+31+25+21、32+31+25+22+21、32+31+25+23+21、32+31+25+23+22+21、32+31+26+21、32+31+27+21、32+31+27+22+21、32+31+27+23+21、32+31+27+23+22+21、32+31+27+24+21、32+31+27+24+22+21、32+31+27+24+23+21、32+31+27+24+23+22+21、32+31+27+25+21、32+31+27+25+22+21、32+31+27+25+23+21、32+31+27+25+23+22+21、32+31+27+26+21、32+31+28+21、32+31+28+22+21、32+31+28+23+21、32+31+28+23+22+21、32+31+28+24+21、32+31+28+24+22+21、32+31+28+24+23+21、32+31+28+24+23+22+21、32+31+28+25+21、32+31+28+25+22+21、32+31+28+25+23+21、32+31+28+25+23+22+21、32+31+28+26+21、32+31+29+21、33+31+21、33+31+22+21、33+31+23+21、33+31+23+22+21、33+31+24+21、33+31+24+22+21、33+31+24+23+21、33+31+24+23+22+21、33+31+25+21、33+31+25+22+21、33+31+25+23+21、33+31+25+23+22+21、33+31+26+21、33+31+27+21、33+31+27+22+21、33+31+27+23+21、33+31+27+23+22+21、33+31+27+24+21、33+31+27+24+22+21、33+31+27+24+23+21、33+31+27+24+23+22+21、33+31+27+25+21、33+31+27+25+22+21、33+31+27+25+23+21、33+31+27+25+23+22+21、33+31+27+26+21、33+31+28+21、33+31+28+22+21、33+31+28+23+21、33+31+28+23+22+21、33+31+28+24+21、33+31+28+24+22+21、33+31+28+24+23+21、33+31+28+24+23+22+21、33+31+28+25+21、33+31+28+25+22+21、33+31+28+25+23+21、33+31+28+25+23+22+21、33+31+28+26+21、33+31+29+21、34+31+21、34+31+22+21、34+31+23+21、34+31+23+22+21、34+31+24+21、34+31+24+22+21、34+31+24+23+21、34+31+24+23+22+21、34+31+25+21、34+31+25+22+21、34+31+25+23+21、34+31+25+23+22+21、34+31+26+21、34+31+27+21、34+31+27+22+21、34+31+27+23+21、34+31+27+23+22+21、34+31+27+24+21、34+31+27+24+22+21、34+31+27+24+23+21、34+31+27+24+23+22+21、34+31+27+25+21、34+31+27+25+22+21、34+31+27+25+23+21、34+31+27+25+23+22+21、34+31+27+26+21、34+31+28+21、34+31+28+22+21、34+31+28+23+21、34+31+28+23+22+21、34+31+28+24+21、34+31+28+24+22+21、34+31+28+24+23+21、34+31+28+24+23+22+21、34+31+28+25+21、34+31+28+25+22+21、34+31+28+25+23+21、34+31+28+25+23+22+21、34+31+28+26+21、34+31+29+21、35+21、35+22+21、35+26+21、35+29+21、35+31+21、35+31+22+21、35+31+23+21、35+31+23+22+21、35+31+24+21、35+31+24+22+21、35+31+24+23+21、35+31+24+23+22+21、35+31+25+21、35+31+25+22+21、35+31+25+23+21、35+31+25+23+22+21、35+31+26+21、35+31+27+21、35+31+27+22+21、35+31+27+23+21、35+31+27+23+22+21、35+31+27+24+21、35+31+27+24+22+21、35+31+27+24+23+21、35+31+27+24+23+22+21、35+31+27+25+21、35+31+27+25+22+21、35+31+27+25+23+21、35+31+27+25+23+22+21、35+31+27+26+21、35+31+28+21、35+31+28+22+21、35+31+28+23+21、35+31+28+23+22+21、35+31+28+24+21、35+31+28+24+22+21、35+31+28+24+23+21、35+31+28+24+23+22+21、35+31+28+25+21、35+31+28+25+22+21、35+31+28+25+23+21、35+31+28+25+23+22+21、35+31+28+26+21、35+31+29+21、36+21、36+22+21、36+26+21、36+29+21、36+31+21、36+31+22+21、36+31+23+21、36+31+23+22+21、36+31+24+21、36+31+24+22+21、36+31+24+23+21、36+31+24+23+22+21、36+31+25+21、36+31+25+22+21、36+31+25+23+21、36+31+25+23+22+21、36+31+26+21、36+31+27+21、36+31+27+22+21、36+31+27+23+21、36+31+27+23+22+21、36+31+27+24+21、36+31+27+24+22+21、36+31+27+24+23+21、36+31+27+24+23+22+21、36+31+27+25+21、36+31+27+25+22+21、36+31+27+25+23+21、36+31+27+25+23+22+21、36+31+27+26+21、36+31+28+21、36+31+28+22+21、36+31+28+23+21、36+31+28+23+22+21、36+31+28+24+21、36+31+28+24+22+21、36+31+28+24+23+21、36+31+28+24+23+22+21、36+31+28+25+21、36+31+28+25+22+21、36+31+28+25+23+21、36+31+28+25+23+22+21、36+31+28+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+41+40+39+21、45+44+43+41+21、45+44+43+41+22+21、45+44+43+41+26+21、45+44+43+41+29+21、45+44+43+41+31+21、45+44+43+41+31+22+21、45+44+43+41+31+23+21、45+44+43+41+31+23+22+21、45+44+43+41+31+24+21、45+44+43+41+31+24+22+21、45+44+43+41+31+24+23+21、45+44+43+41+31+24+23+22+21、45+44+43+41+31+25+21、45+44+43+41+31+25+22+21、45+44+43+41+31+25+23+21、45+44+43+41+31+25+23+22+21、45+44+43+41+31+26+21、45+44+43+41+31+27+21、45+44+43+41+31+27+22+21、45+44+43+41+31+27+23+21、45+44+43+41+31+27+23+22+21、45+44+43+41+31+27+24+21、45+44+43+41+31+27+24+22+21、45+44+43+41+31+27+24+23+21、45+44+43+41+31+27+24+23+22+21、45+44+43+41+31+27+25+21、45+44+43+41+31+27+25+22+21、45+44+43+41+31+27+25+23+21、45+44+43+41+31+27+25+23+22+21、45+44+43+41+31+27+26+21、45+44+43+41+31+28+21、45+44+43+41+31+28+22+21、45+44+43+41+31+28+23+21、45+44+43+41+31+28+23+22+21、45+44+43+41+31+28+24+21、45+44+43+41+31+28+24+22+21、45+44+43+41+31+28+24+23+21、45+44+43+41+31+28+24+23+22+21、45+44+43+41+31+28+25+21、45+44+43+41+31+28+25+22+21、45+44+43+41+31+28+25+23+21、45+44+43+41+31+28+25+23+22+21、45+44+43+41+31+28+26+21、45+44+43+41+31+29+21、45+44+43+41+38+21、45+44+43+41+39+21、45+44+43+41+40+39+21、46+45+43+41+21、46+45+43+41+22+21、46+45+43+41+26+21、46+45+43+41+29+21、46+45+43+41+31+21、46+45+43+41+31+22+21、46+45+43+41+31+23+21、46+45+43+41+31+23+22+21、46+45+43+41+31+24+21、46+45+43+41+31+24+22+21、46+45+43+41+31+24+23+21、46+45+43+41+31+24+23+22+21、46+45+43+41+31+25+21、46+45+43+41+31+25+22+21、46+45+43+41+31+25+23+21、46+45+43+41+31+25+23+22+21、46+45+43+41+31+26+21、46+45+43+41+31+27+21、46+45+43+41+31+27+22+21、46+45+43+41+31+27+23+21、46+45+43+41+31+27+23+22+21、46+45+43+41+31+27+24+21、46+45+43+41+31+27+24+22+21、46+45+43+41+31+27+24+23+21、46+45+43+41+31+27+24+23+22+21、46+45+43+41+31+27+25+21、46+45+43+41+31+27+25+22+21、46+45+43+41+31+27+25+23+21、46+45+43+41+31+27+25+23+22+21、46+45+43+41+31+27+26+21、46+45+43+41+31+28+21、46+45+43+41+31+28+22+21、46+45+43+41+31+28+23+21、46+45+43+41+31+28+23+22+21、46+45+43+41+31+28+24+21、46+45+43+41+31+28+24+22+21、46+45+43+41+31+28+24+23+21、46+45+43+41+31+28+24+23+22+21、46+45+43+41+31+28+25+21、46+45+43+41+31+28+25+22+21、46+45+43+41+31+28+25+23+21、46+45+43+41+31+28+25+23+22+21、46+45+43+41+31+28+26+21、46+45+43+41+31+29+21、46+45+43+41+38+21、46+45+43+41+39+21、46+45+43+41+40+39+21、46+45+44+43+41+21、46+45+44+43+41+22+21、46+45+44+43+41+26+21、46+45+44+43+41+29+21、46+45+44+43+41+31+21、46+45+44+43+41+31+22+21、46+45+44+43+41+31+23+21、46+45+44+43+41+31+23+22+21、46+45+44+43+41+31+24+21、46+45+44+43+41+31+24+22+21、46+45+44+43+41+31+24+23+21、46+45+44+43+41+31+24+23+22+21、46+45+44+43+41+31+25+21、46+45+44+43+41+31+25+22+21、46+45+44+43+41+31+25+23+21、46+45+44+43+41+31+25+23+22+21、46+45+44+43+41+31+26+21、46+45+44+43+41+31+27+21、46+45+44+43+41+31+27+22+21、46+45+44+43+41+31+27+23+21、46+45+44+43+41+31+27+23+22+21、46+45+44+43+41+31+27+24+21、46+45+44+43+41+31+27+24+22+21、46+45+44+43+41+31+27+24+23+21、46+45+44+43+41+31+27+24+23+22+21、46+45+44+43+41+31+27+25+21、46+45+44+43+41+31+27+25+22+21、46+45+44+43+41+31+27+25+23+21、46+45+44+43+41+31+27+25+23+22+21、46+45+44+43+41+31+27+26+21、46+45+44+43+41+31+28+21、46+45+44+43+41+31+28+22+21、46+45+44+43+41+31+28+23+21、46+45+44+43+41+31+28+23+22+21、46+45+44+43+41+31+28+24+21、46+45+44+43+41+31+28+24+22+21、46+45+44+43+41+31+28+24+23+21、46+45+44+43+41+31+28+24+23+22+21、46+45+44+43+41+31+28+25+21、46+45+44+43+41+31+28+25+22+21、46+45+44+43+41+31+28+25+23+21、46+45+44+43+41+31+28+25+23+22+21、46+45+44+43+41+31+28+26+21、46+45+44+43+41+31+29+21、46+45+44+43+41+38+21、46+45+44+43+41+39+21、46+45+44+43+41+40+39+21及47。
在以上列表中，数字是指根据以上提供的其编号的实施例，而“+”表示与另一实施例的依附性。不同的个别化实施例通过逗号分开。换言之，例如，“5+3+2”是指实施例5)，其取决于实施例3)，其又取决于实施例2)，即，实施例“5+3+2”对应于实施例2)，其进一步受实施例3)+5)的特征限制。同样地，“19+15+14+12”是指实施例19)，其实际上取决于实施例15)及14)做修正，其又取决于实施例12)，即，实施例“19+15+14+12”对应于实施例12)，其进一步受实施例14)的特征限制，其进一步受实施例15)+19)的特征限制。
以下章节“起始物质的制备”叙述制备起始化合物(即实施例2)中所定义的式I-1的化合物)的方法，而以下章节“式I-3的化合物的用途”叙述从实施例12)中所定义的式I-3的化合物获得马西替坦的方法。
起始物质的制备
可按在WO 02/053557中或含于Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861所述的方式进行如实施例2)中所定义的式I-1的化合物的制备。
特定而言，可按章节“实例”(参见子章节“制备”)所述的方式进行式I-1的化合物的制备。
式I-3的化合物的用途
可按在WO 02/053557中或含于Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861所述的方式从实施例12)中所定义的式I-3的化合物开始的马西替坦的制备。在根据如实施例39)至43)中的任一项的一锅法获得式I-3的化合物的情形下，该一锅法可有利地通过添加碱如KOtBu及5-溴-2-氯嘧啶进行以直接获得马西替坦。
特定而言，可按章节“实例”(参见子章节“制备”)所述的方式由式I-3的化合物开始而制备马西替坦。
本文所用的缩写及术语
缩写：
在说明书及实例中使用以下缩写：
Ac 乙酰基
approx. 约
aq. 水溶液
CHex 环己烷
DCM 二氯甲烷
DMAC 二甲基乙酰胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
d6-DMSO 全氘化二甲基亚砜
EA 乙酸乙酯
eq. 当量
Hept 庚烷
Hex 己烷
iPrOH 异丙醇
iPrOAc 乙酸异丙酯
LC-MS 液体层析法-质谱法
MS 质谱法
MeCHex 甲基环己烷
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
NMP N-甲基吡咯啶酮
org. 有机
Pd/C 碳载钯
％a/a 通过面积比测定的百分比
rt 室温
TBME 第三丁基甲基醚
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMSI 三甲基碘硅烷
TMSCl 三甲基氯硅烷
tR 滞留时间
本文所用的特定术语的定义：
以下段落提供用于根据本发明的化合物中的各种化学部份以及本文所用的其他特定的术语的定义及除非另外明确阐明的定义提供范围更广的或更窄的定义，否则其欲统一地应用在该说明书及权利要求书中。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，较佳而言氟或氯。
用辞“非质子性溶剂”是指不具有酸性氢的溶剂。非质子性溶剂的代表性实例包括DCM、MeCN、EA、iPrOAc、THF、2-甲基-四氢呋喃、DMAC、DME、DMF、DMSO、二恶烷、二乙基醚、NMP、TBME、环戊基甲基醚、甲苯、二甲苯、Hex、Hept、CHex及MeCHex。
用辞“非质子性溶剂的混合物”是指此前定义的非质子性溶剂的混合物。非质子性溶剂的混合物的代表性实例包括但不限于，选自由如下组成的群的两溶剂的混合物：DCM、MeCN、EA、iPrOAc、THF、2-甲基-四氢呋喃、DMAC、DME、DMF、DMSO、二恶烷、二乙基醚、NMP、TBME、环戊基甲基醚、甲苯、二甲苯、Hex、Hept、CHex及MeCHex；或甲苯、DCM及选自MeCN、EA、iPrOAc、THF、2-甲基-四氢呋喃、DMAC、DME、DMF、DMSO、二恶烷、二乙基醚、NMP、TBME、环戊基甲基醚、Hex、Hept、CHex及MeCHex的溶剂的混合物。
文中所用的用辞“室温”指20至30℃的温度，较佳而言25℃。
除非就温度而言使用，否则在数值“X”之前的术语“约”在本申请中是指由X减X的10％至X加X的10％的区间，及较佳而言至由X减X的5％至X加X的5％的区间。在温度的特定情形下，在温度“Y”之前的术语“约”在本申请中是指由温度Y减10℃至Y加10℃的区间，及较佳而言由Y减5℃至Y加5℃的区间。
以下实例叙述本发明的特定实施例，其用于更详细地说明本发明而不以任何方式限制其范围。
实例
所有给定的温度为外部温度且以℃表示。化合物是通过如下表征：1H-NMR(400MHz)或13C-NMR(100MHz)(Bruker；化学位移δ是相对所用溶剂而以ppm表示；多重性：s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰；p＝五重峰、hex＝六重峰、hept＝七重峰、m＝多重峰、br.＝宽，偶合常数是以Hz表示)；LC-MS(配有Agilent 1200 Binary Pump及DAD的Agilent MS侦测器G1956B)。
LC-MS法的参数：
制备A：N-(5-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-基)丙-1-磺酰二胺：
A.i.丙-1-磺醯二胺：
历时30min将氯磺酰异氰酸酯(12.3mL；0.14mol；1.0eq.)缓慢地添加至含于DCM(130mL)的苯甲醇冷(-35℃)溶液(14.7mL；0.14mol；1.0eq.)中。在-50℃缓慢地滴加含于DCM(35mL)的正丙胺(14mL，0.17mol；1.2eq.)及三乙胺(29.5mL；0.21mol；1.5eq.)溶液。历时2h将混合物升温至20℃。利用水，接着通过33％HCl水溶液及水洗涤。将混合物升温至30℃及将层分离。利用Et3N(20mL；0.14mol；1eq.)及水(50mL)的混合物洗涤有机相从而pH>5。添加THF(85mL)，然后添加10％Pd/C(1g)。在6巴氢气压下，在25℃氢化反应混合物6h。在硅藻土上过滤。除去挥发物。添加DMSO(120mL)。如此获得的丙-1-磺酰二胺(100％理论产率)含于DMSO中的溶液可原样用于下一步中。
A.ii.N-(5-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-基)丙-1-磺酰二胺：
将tBuOK(16.0g；0.14mol；1eq.)添加至以上制备的中间物A.i含于DMSO的冷(5℃)溶液。将所得悬浮液加热至20℃且搅拌30min。分批加入5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶(10.7g；0.035mol；0.25eq.)及历时1h将混合物加热至50℃。添加水。利用33％HCl水溶液将溶液的pH调节至4-5。将悬浮液冷却至0℃且搅拌30min。过滤，利用水及MeOH的溶液冲洗及减压干燥以产生呈白色固体的标题化合物(12.6g，相对于5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶为89％的产率)。
制备B：N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N’-丙基磺酰二胺(马西替坦)：
将N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基)丙-1-磺酰二胺(200g；0.46mol；参见实例2或3)及5-溴-2-氯嘧啶(117g；0.60mol；1.3eq)溶于甲苯(3L)及DMF(400mL)中。将反应混合物升温至50℃及减压蒸馏甲苯(approx.400mL)。将混合物冷却至0℃及分批加入tBuOK(156g，3eq，1.38mol)。在20℃搅拌1h。添加水(1L)及利用33％HCl水溶液将溶液的pH调节至3-5。将混合物加热至50℃及将层分离。在50℃利用活性炭处理有机相及在硅藻土上过滤。利用甲苯冲洗滤饼。在50℃，将水(1L)添加至有机层。将层分离。减压浓缩有机层至1L的总体积且冷却至0℃。过滤获得的固体。利用甲苯及MeOH冲洗。将粗物质悬浮于EA(1L)中及加热至50℃。蒸馏300mL EA及添加MeOH(400mL)。将悬浮液冷却至0℃。滤出固体，利用MeOH冲洗及减压干燥以提供呈白色固体的标题化合物(225g；83％产率)。
实例1：N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-(第三丁氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)丙-1-磺酰二胺：
变式1：
将2-(第三丁氧基)乙醇(38.9mL，296mol，6.0eq.)及粉末NaOH(7.9g，197mmol，4.0eq.)添加至N-(5-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-基)丙-1-磺酰二胺(20g，1.0eq.；参见制备A)含于甲苯(200mL)的悬浮液中。历时5h将混合物加热至回流。冷却至rt及添加水(200mL)。在添加25％HCl水溶液以达到pH 2-4之后，将有机层分离，利用水(200mL)洗涤两次及浓缩至干。获得呈棕色油的预料的粗产物，其经静置隔夜固化(20.6g；86％产率；纯度：85％a/aLC)。该物质原样使用而无需进一步纯化。藉由从iPrOAc/Hept再结晶制备分析上纯的样本。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：9.82(s,1H)；8.48(s,1H)；7.62(d,J＝8.4Hz,2H)；7.24(d,J＝8.4Hz,3H)；4.33-4.30(m,2H)；3.51-3.48(m,2H)；2.82-2.77(m,2H)；1.42(hept,J＝7.4Hz,2H)；1.03(s,9H)；0.80(t,J＝7.4Hz,3H)。
LC-MS：tR＝1.77min；[M+1]+＝487及489。
变式2：
将N-(5-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-基)丙-1-磺酰二胺(1000g，2.30mol；参见制备A)及粉末NaOH(394g，9.9mol，4.0eq.)装入30L Büchi反应器中。添加甲苯(10L)。在20℃搅拌所得悬浮液5min。滴加2-(第三丁氧基)乙醇(1.95L，14.8mol，6.0eq.)。在完成添加之后，历时16h将反应混合物加热至85℃。将混合物冷却至20℃。添加水(10L)，然后添加25％aq.HCl(1.5L，12.3mol，5eq.)。将层分离。利用水(10L)洗涤有机相。重复该操作两次。在减压(50℃，100毫巴)下浓缩该有机相至干以提供呈粗棕色油的预料的产物，其经静置隔夜固化(1038g；86％产率；纯度(LC-MS)：90％a/a)。该物质原样用于下一步中而无需进一步纯化。该产物具有等于针对变式1的产物所获得的那些NMR资料。
变式3：
将N-(5-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-基)丙-1-磺酰二胺(35g，86mmol；参见制备A)及KOtBu(38.7g，0.35mol，4.0eq.)装入圆底烧瓶中。添加甲苯(350mL)。在20℃搅拌所得悬浮液5min。滴加2-(第三丁氧基)乙醇(34.0mL，0.26mol，3.0eq.)。在完成添加之后，历时2h将反应混合物加热至85℃。将混合物冷却至20℃。添加水(0.5L)，然后添加10％柠檬酸水溶液(0.5L)。将层分离。利用盐水洗涤有机相3次(每次0.5L)及浓缩至干以提供呈棕色油的预料的粗产物(37.8g，90％产率)。
该产物具有等于针对变式1的产物所获得的那些NMR资料。
实例2：N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基)丙-1-磺酰二胺：
变式1：
将实例1的粗化合物(100g；0.20mol；根据实例1、变式2获得)含于DCM(1L)的溶液冷却至0℃。滴加TiCl4含于DCM的1M溶液(309mL；309mmol；1.5eq.)。在完成添加之后，在20℃搅拌反应混合物15h。添加水(1L)。将层分离。将有机层浓缩至约500mL。添加水(400mL)及藉由蒸馏除去余量的DCM。添加MeOH(200mL)及激烈地搅拌所得悬浮液1h。滤出固体及利用冷水及冷甲醇冲洗。将其在真空下干燥以提供呈灰棕色固体的标题化合物(86g；97％产率)。
该产物具有等于Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861中所记录的那些NMR数据。
LC-MS：tR＝1.46min；[M+1]+＝431及433。
变式2：
将实例1的粗化合物(2g，4.1mmol；根据实例1、变式1获得)含于甲苯(20mL)的溶液冷却至0℃。滴加TiCl4含于甲苯的1M溶液(6.15mL，6.15mmol，1.5eq.)。在完成添加之后，在20℃搅拌反应混合物15h。此时，滴加TiCl4含于甲苯的1M溶液(1.0mL，1.0mmol，0.25eq.)。4h之后，添加水。激烈地搅拌所得悬浮液4h。滤出及利用iPrOH冲洗以提供呈白色固体的标题化合物(1.5g；85％产率)。
该产物具有等于Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861中所记录的那些NMR数据。
实例3：N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基)丙-1-磺酰二胺(一锅式制备)：
将N-(5-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-基)丙-1-磺酰二胺(100g；0.246mol；参见制备A)及KOtBu(110g；0.99mol；4.0eq.)装入2L反应器中。添加甲苯(1L)。在20℃搅拌所得悬浮液5min。滴加2-(第三丁氧基)乙醇(97mL；0.74mol；3.0eq.)。在完成添加之后，历时2h将反应混合物加热至85℃。在反应完成之后，将混合物冷却至20℃。添加水(0.5L)，然后添加10％柠檬酸水溶液(0.5L)。将层分离。利用盐水洗涤有机相3次(每次0.5L)及利用甲苯(1L)共沸干燥至约1L的体积。将反应混合物加热至50℃。在激烈地搅拌下滴加TiCl4含于甲苯的1M溶液(420mL，0.42mol；1.7eq.)。在完成添加之后，在35℃搅拌其20h。添加水(0.75L)及搅拌所得灰棕色悬浮液15h。将其过滤，利用甲苯(300mL)冲洗及干燥以提供呈白色固体的标题化合物(91g；86％产率；纯度(LC-MS)：100％a/a)。
该产物具有等于Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861中所记录的那些NMR数据。
Claims (18)
1.一种式I-2的化合物
或其盐。
2.一种制备如权利要求1中所述的式I-2的化合物的方法，所述方法包括式I-1的化合物
其中G1代表卤素，或所述化合物的盐，与2-(第三丁氧基)乙醇在碱存在下在25至140℃的温度下反应。
3.如权利要求2所述的方法，其中式I-1的所述化合物为G1代表氯的化合物。
4.如权利要求2或3所述的方法，其中所述碱选自由NaOH、KOH及叔丁醇钾组成的群。
5.如权利要求2至3中任一项所述的方法，其在非质子性溶剂的混合物中进行。
6.如权利要求2至3中任一项所述的方法，其在包括二氯甲烷或甲苯的溶剂的混合物中进行。
7.如权利要求2至3中任一项所述的方法，其在 二氯甲烷及甲苯的混合物中进行。
8.一种如权利要求1中所述的式I-2的化合物在制备式I-3的化合物
或其盐的方法中的用途。
9.一种制备式I-3的化合物
或其盐的方法，所述方法包括在非质子性溶剂或非质子性溶剂的混合物中如权利要求1中所定义的式I-2的化合物或所述化合物的盐与TiCl4反应。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述非质子性溶剂或非质子性溶剂的混合物包括甲苯、二氯甲烷或甲苯及二氯甲烷的混合物。
11.如权利要求9所述的方法，其中在甲苯中进行式I-2的所述化合物与TiCl4的所述反应。
12.如权利要求9至11中任一项所述的方法，其中在10至100℃的温度下进行式I-2的所述化合物与TiCl4的所述反应。
13.如权利要求12所述的方法，其中在20至70℃的温度下进行式I-2的所述化合物与TiCl4的所述反应。
14.一种制备式I-3的化合物
或其盐的方法，该方法包括：
a)式I-1的化合物
其中G1代表卤素，或所述化合物的盐与2-(第三丁氧基)乙醇在碱存在下在25至140℃的温度下反应以获得如权利要求1中所定义的式I-2的所述化合物或所述化合物的盐，以及
b)在非质子性溶剂或溶剂的混合物中将步骤a)中获得的化合物或盐与TiCl4反应。
15.如权利要求14所述的方法，其中式I-1的所述化合物为G1代表氯的化合物。
16.如权利要求14或15所述的方法，其中如权利要求14或15所述的方法中的步骤a)和步骤b)中的反应均在甲苯中进行。
17.如权利要求14至15中任一项所述的方法，其中不分离在步骤a)之后获得的产物并且在相同的反应器中进行步骤a)和步骤b)。
18.如权利要求16所述的方法，其中不分离在步骤a)之后获得的产物并且在相同的反应器中进行步骤a)和步骤b)。
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