CN105622523A - 一种n-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-n’-丙基磺酰胺化合物 - Google Patents
一种n-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-n’-丙基磺酰胺化合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种理化性质稳定的N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Nˊ-丙基磺酰胺化合物。
Description
技术领域
本发明属于医药研究领域，具体涉及一种N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺化合物(马西替坦化合物)及其临床应用。
背景技术
肺动脉高压(PAH)是由已知或未知原因引起肺动脉压力异常升高的疾病，最终导致右心力衰竭甚至死亡，平均生存期仅为2.8年PAH的治疗一直是医学界的挑战，除了常规治疗和钙通道阻滞剂治疗外，靶向治疗如内皮素受体拮抗剂前列环素及其类似物等在动脉型PAH的治疗中发挥了重要的作用。肺动脉高压是严重威胁人类健康的心血管疾病，药物是其主要治疗手段Actelion公司开发的用于肺动脉高压的新型药物N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺(即马西替坦，macitentan，CAS：441798-33-0)是内皮素受体A(ETA)和内皮素受体B(ETB)的双重拮抗剂临床前研究和临床试验结果表明马西替坦能有效延缓肺动脉高压患者的的疾病进展，延长患者的生存期，改善患者的生活质量，且肝肾毒性低，药物相互作用少。
马西替坦(也译作马西滕坦)是一种口服的ETA和ETB双重拮抗剂，商品名为Opsumit，于2013年10月18日获得FDA的批准，10mgd－1，用于PAH的治疗，与已经上市的波生坦相比，马西替坦有更好的组织分布，与ETR亲和性更高，且药物相互作用少，药物耐受性和安全性都令人满意，因此成为广受关注的PAH治疗的新型药物。
马西替坦的化学合成路线如下：
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N’-丙基磺酰胺化合物，其特征在于其X-射线粉末衍射图在反射角2θ约为11.3±0.2，12.9±0.2，15.9±0.2，18.0±0.2，，18.5±0.2，19.9±0.2，21.9±0.2，23.3±0.2，25.3±0.2，26.6±0.2处有特征吸收峰。
上述的化合物，具有与附图1类似图谱。
上述化合物，可以用于制备片剂、胶囊、颗粒剂、注射液和冻干粉针制剂。
本发明的一个目的在于提供上述化合物的制备方法，在约0℃～约65℃温度下，从包含约0.05g/mL～约0.5g/mL的N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的有机溶剂中结晶得到。
上述化合物的制备方法，在约0℃～约65℃温度下，从包含约0.05g/mL～约0.5g/mL的N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺在醇、醋酸酯、氯代烷溶液中滴加C5-8烷烃或C5-6醚或石油醚结晶得到。
上述化合物的制备方法，所述C5-8烷烃选自戊烷、己烷、庚烷或辛烷中的一种或多种。
上述化合物的制备方法，所述C5-6醚为异丙醚或甲基叔丁基醚。
本发明的一个目的在于提供一种N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺化合物，是于在约0℃～约65℃温度下，从包含约0.05g/mL～约0.5g/mL的N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的醇、醋酸酯、氯代烷溶液中结晶得到。
本发明的一个目的在于提供一种N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺化合物，是在约0℃～约65℃温度下，从包含约0.05g/mL～约0.5g/mL的N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的乙醇溶液中，滴加己烷结晶得到。
本发明的又一个目的在于提供上述化合物在用于制备治疗肺动脉高压药物中的应用。
附图说明
图1本发明马西替坦化合物的粉末X射线衍射图；
图2实施例1马西替坦化合物在60℃3月加速试验后的粉末X射线衍射图
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明，使本领域专业技术人员可以更好地理解本发明，但该实施例并不以任何形式限制本发明的范围。
实施例1
加入马西腾坦粗品约5g、120ml乙酸乙酯,升温至70℃，搅拌下至固体溶解完全，加入1g活性炭，保温搅拌脱色5分钟，过滤，滤饼用3ml热乙酸乙酯淋洗，收集滤液，滤液于60℃下减压浓缩至干，残留固体中加入25ml乙酸乙酯，升温回流下滴加6ml正己烷。滴毕，搅拌下自然降至室温，再冰水浴降至10℃保温搅拌析晶30分钟以上，抽滤，滤饼用冷的3ml(乙酸乙酯\正己烷＝1：1，v/v)淋洗，得滤饼。滤饼于60℃下真空干燥得白色固体马西腾坦成品约4.5g。
实施例2
结晶工艺为5g粗品加入3倍的良溶剂(V/W)二氯甲烷，升温到固体溶解到溶液澄清，加入活性炭，搅拌过滤，滤饼用热的良溶剂甲醇淋洗，减压浓缩至0.05-0.5g/ml的浓缩液，滴加3-20倍的不良溶剂(V/W)甲基异丁基甲酮，自然降温到室温，抽滤，滤饼用不良溶剂石油醚淋洗，在30-70℃减压干燥后得产品，类白色固体1.37g。
实施例3
结晶工艺为5g粗品加入3倍的良溶剂(V/W)二氯甲烷，升温到固体溶解到溶液澄清，加入活性炭，搅拌过滤，滤饼用热的良溶剂甲醇淋洗，减压浓缩至0.05-0.5g/ml的浓缩液，滴加3倍的不良溶剂(V/W)甲基异丁基甲酮，自然降温到室温，抽滤，滤饼用不良溶剂石油醚淋洗，在30-70℃减压干燥后得产品，类白色固体1.42g。
实施例4
结晶工艺为5g粗品加入12倍的良溶剂(V/W)二氯甲烷，升温到固体溶解到溶液澄清，加入活性炭，搅拌过滤，滤饼用热的良溶剂甲醇淋洗，减压浓缩至0.05-0.5g/ml的浓缩液，滴加5倍的不良溶剂(V/W)甲基异丁基甲酮，自然降温到室温，抽滤，滤饼用不良溶剂石油醚淋洗，在30-70℃减压干燥后得产品，类白色固体1.45g。
实施例5
结晶工艺为5g粗品加入28倍的良溶剂(V/W)二氯甲烷，升温到固体溶解到溶液澄清，加入活性炭，搅拌过滤，滤饼用热的良溶剂甲醇淋洗，减压浓缩至0.05-0.5g/ml的浓缩液，滴加8倍的不良溶剂(V/W)甲基异丁基甲酮，自然降温到室温，抽滤，滤饼用不良溶剂石油醚淋洗，在30-70℃减压干燥后得产品，类白色固体1.18g。
实施例6
结晶工艺为5g粗品加入35倍的良溶剂(V/W)二氯甲烷，升温到固体溶解到溶液澄清，加入活性炭，搅拌过滤，滤饼用热的良溶剂甲醇淋洗，减压浓缩至0.05-0.5g/ml的浓缩液，滴加20倍的不良溶剂(V/W)甲基异丁基甲酮，自然降温到室温，抽滤，滤饼用不良溶剂石油醚淋洗，在30-70℃减压干燥后得产品，类白色固体1.30g。
实施例7
结晶工艺为5g粗品加入4倍的良溶剂(V/W)二氯甲烷，升温到固体溶解到溶液澄清，加入活性炭，搅拌过滤，滤饼用热的良溶剂甲醇淋洗，减压浓缩至0.05-0.5g/ml的浓缩液，滴加3倍的不良溶剂(V/W)甲基异丁基甲酮，自然降温到室温，抽滤，滤饼用不良溶剂石油醚淋洗，在30-70℃减压干燥后得产品，类白色固体1.24g。
实施例8
结晶工艺为5g粗品加入6倍的良溶剂(V/W)二氯甲烷，升温到固体溶解到溶液澄清，加入活性炭，搅拌过滤，滤饼用热的良溶剂甲醇淋洗，减压浓缩至0.05-0.5g/ml的浓缩液，滴加10倍的不良溶剂(V/W)甲基异丁基甲酮，自然降温到室温，抽滤，滤饼用不良溶剂石油醚淋洗，在30-70℃减压干燥后得产品，类白色固体1.26g。
实施例9
结晶工艺为5g粗品加入10倍的良溶剂(V/W)二氯甲烷，升温到固体溶解到溶液澄清，加入活性炭，搅拌过滤，滤饼用热的良溶剂甲醇淋洗，减压浓缩至0.05-0.5g/ml的浓缩液，滴加20倍的不良溶剂(V/W)甲基异丁基甲酮，自然降温到室温，抽滤，滤饼用不良溶剂石油醚淋洗，在30-70℃减压干燥后得产品，类白色固体1.15g。
实施例10
在5g粗品加入3倍的良溶剂(V/W)四氢呋喃，升温到固体溶解到溶液澄清，加入活性炭，搅拌过滤，滤饼用热的良溶剂甲醇淋洗，减压浓缩至0.05-0.5g/ml的浓缩液，降温至0℃～10℃，析晶、过滤、干燥得到类白色固体1.58g。
实施例11
在5g粗品加入20倍的良溶剂(V/W)四氢呋喃，升温到固体溶解到溶液澄清，加入活性炭，搅拌过滤，滤饼用热的良溶剂甲醇淋洗，减压浓缩至0.05-0.5g/ml的浓缩液，降温至0℃～10℃，析晶、过滤、干燥得到类白色固体2.02g。
实施例12
在5g粗品加入35倍的良溶剂(V/W)四氢呋喃，升温到固体溶解到溶液澄清，加入活性炭，搅拌过滤，滤饼用热的良溶剂甲醇淋洗，减压浓缩至0.05-0.5g/ml的浓缩液，降温至0℃～10℃，析晶、过滤、干燥得到类白色固体2.12g。
本发明的实施例1-12分别经过60℃、高湿(RH92.5％)及光照30天的降解试验，40℃加速3月试验显示其外观、熔点、水分与含量各指标均无明显变化，HPLC纯度依然在99％以上，表明原料药稳定性较好。
实验例1
观察肺动脉高压(PAH)大鼠模型肺组织肺动脉血管重构和新生以及马西替坦(实施例1)与肺动脉压力的关系。
研究方法
1.选用50只健康雄性Wistar大鼠,随机将其分为空白组、模型组。其中空白组10只,模型组40只。模型组随机平均分为7d组、14d组、21d组及28d组,每组10只,均经腹腔注射马西替坦(实施例1)25mg/Kg；空白组Wistar大鼠经腹腔注射等体积生理盐水。
2.模型组分别于7、14、21、28d取材,空白组于28d取材。分别测量各组大鼠平均右心室压力(RVSP)、计算右心室肥厚指数(RVHI):大鼠麻醉后开胸经右颈总静脉测量右心室压力；测量完成后即心室取血而后摘取心脏,分离右心室游离壁,室间隔和左心室,以右心室游离壁和室间隔及左心室的重量之比[RVHI＝RV/(L+S)]来表示右心室肥厚程度。
研究结果
1.肺组织大体标本观察：空白组大鼠肺组织色泽白中带粉,表面完整平滑；模型组大鼠肺组织随着时间的延长色泽白中带粉,表面完整平滑。
2.右心室压力及右心室肥厚指数：模型组大鼠在7d时检测到的右心室收缩压较空白组有所下降,14d时检测到明显升高的压力,实验数据表明右心室收缩压随病情发展表现出不断下降的趋势；与此类似,右心室肥厚指数也表现出了相同的趋势。
研究结论
模型组大鼠在注射马西替坦后,随着病程的进展右心室压力和右心肥厚指数呈不断下降的趋势。第2周时出现较为明显的升高,而第3周时右心室压力和右心肥厚指数明显加重,同时随着病情进展肺动脉重构日趋严重,表明MCT诱导大鼠肺动脉高压模型构建成功。本发明的马西替坦作为一种口服的ETA和ETB双重拮抗剂,不仅与肺动脉重构有着密切的联系，还起到了一定的促进作用,本研究为肺动脉高压的发病机制和治疗开拓了新的思路。
Claims (9)
1.一种N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N’-丙基磺酰胺化合物，其特征在于其X-射线粉末衍射图在反射角2θ约为11.3±0.2，12.9±0.2，15.9±0.2，18.0±0.2，，18.5±0.2，19.9±0.2，21.9±0.2，23.3±0.2，25.3±0.2，26.6±0.2处有特征吸收峰。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于具有与附图1类似图谱。
3.权利要求1或2所述化合物的制备方法，其特征在于在约0℃～约65℃温度下，从包含约0.05g/mL～约0.5g/mL的N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的有机溶剂中结晶得到。
4.权利要求1或2所述化合物的制备方法，其特征在于在约0℃～约65℃温度下，从包含约0.05g/mL～约0.5g/mL的N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺在醇、醋酸酯、氯代烷溶液中滴加C5-8烷烃或C5-6醚或石油醚结晶得到。
5.根据权利要求4所述方法，其特征在于所述C5-8烷烃选自戊烷、己烷、庚烷或辛烷中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述方法，其特征在于所述C5-6醚为异丙醚或甲基叔丁基醚。
7.一种N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺化合物，其特征在于是于在约0℃～约65℃温度下，从包含约0.05g/mL～约0.5g/mL的N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的醇、醋酸酯、氯代烷溶液中结晶得到。
8.一种N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺化合物，其特征在于是在约0℃～约65℃温度下，从包含约0.05g/mL～约0.5g/mL的N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的乙醇溶液中，滴加己烷结晶得到。
9.权利要求1-2或7-8所述化合物制备治疗肺动脉高压药物中的应用。
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