CN109836423A - 一类预防或治疗肺纤维化疾病的新化合物、制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类预防或治疗肺纤维化相关疾病的新化合物、制备方法及其用途，其具有式(1)结构，其中R1‑R3、n和Z1‑Z6如说明书中所定义。动物体内实验结果表明，式(1)化合物可改善BLM诱导的肺纤维化程度，降低模型小鼠体内HYP水平，显示式(1)化合物对肺纤维类疾病尤其是儿童肺纤维化类疾病具有很好的预防或治疗效果，可以作为儿童肺纤维化类疾病的药物。本发明还提供式(1)化合物的制备方法和包含式(1)化合物的药物组合物，本发明化合物制备简单，成本低，具有广泛的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一类预防或治疗肺纤维化疾病的新化合物、制备方法及其用途，尤其是涉及适用于儿童肺纤维化疾病中的用途。
背景技术
肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是以炎症和细胞外基质沉积为特征，呈进展性和致死性的弥漫性肺间质疾病。在弥漫性间质性肺疾病中，特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)发病率最高，且预后极差。特发性肺纤维化是一种原因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病，病理组织学特点是普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)，表现为上皮细胞增生、基底膜裸露、肺泡实变、出现成纤维细胞灶等。根据2013美国胸科学会/欧洲呼吸学会的标准，将特发性间质性肺炎分为以下几类:(1)常见的间质性肺炎:特发性肺纤维化、特发性非特异性间质性肺炎、呼吸性支气管间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、急性间质性肺炎；(2)罕见的特发性间质性肺炎:特发性淋巴性间质性肺炎、特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症；(3)无法分类的间质性肺炎。
临床上肺纤维化表现为进行性呼吸困难和肺功能异常，确诊后其5年病死率可达50％-70％。长期以来糖皮质激素作为特发性肺纤维化的首选治疗方法，尤其适用于急性期肺纤维化的治疗，但对慢性期肺纤维化的疗效较弱。此外，糖皮质激素抗炎作用维持时间短暂，远期疗效欠佳，临床上一直在寻找治疗特发性肺纤维化的新途径。
肺纤维化的发病年龄一般在40岁以上居多，但是据统计，肺纤维化的发病年龄呈低龄化趋势，最小一例发现者仅4个月龄，其原因未明，可能是处于污染的环境，如有毒化学品环境、长期吸入二手烟、感冒发烧引起的肺炎等等，目前针对儿童还没有特效药，因此寻找一种新颖且有效的治疗肺纤维化的药物尤其是适用于儿童使用的药物迫在眉睫。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种能够预防或治疗肺纤维化疾病的化合物，尤其是儿童肺纤维化，其具有式(1)结构
其中：
R1-R3可以一个或多个取代基，选自H、卤素、NO2、CN、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基或卤代烷氧基烷基；
Z1-Z6可以是C或N，其中至少两个为N；
n可以是1-5；
进一步的，R1-R3优选为H、卤素、烷基或卤代烷基。
进一步的，n优选为1-3，优选n为2；
进一步的，卤素优选Cl、Br或F，进一步优选F和Br；
进一步的，烷基优选为C1-6烷基，，例如可以举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、和己基等。
进一步的，烷氧基优选为C1-6烷氧基，例如可以举出：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、异戊基氧基、和己基氧基等。
另一方面，本发明提供上述化合物的立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋异构体、其与酸所形成的医学上可接受的盐。
成盐的酸可以是有机酸或无机酸，例如：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等无机酸的盐；与甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸的盐；与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸的盐。
进一步，式(1)化合物优选为下列化合物：
进一步，式(1)化合物优选为：
本发明还提供式(1)化合物的制备方法。
该制备方法包括下列步骤：
步骤(1)：
式(2)化合物与二胺在有机溶剂中反应生成式(3)化合物；
有机溶剂优选无水二氧六环、无水乙腈或无水二甲基甲酰胺；
反应温度优选室温-100℃。
式(2)与二胺的摩尔比优选1:(1.0-1.5)；
步骤(2)：
式(3)化合物与异氰酸酯于有机溶剂中反应生成式(1)化合物。
有机溶剂优选无水二氯甲烷，氯仿，甲苯和乙腈；
反应温度优选0℃至室温。
本发明还提供一种含式(1)化合物与药学上可接受的载体的组合物。该药物组合物包含至少一种作为活性成分的本发明所述式(1)化合物和一种或多种无机或有机、固体或液体的药学上可接受的载体或者赋形剂。所述药学上可接受的载体为各种药学上常用的辅料和/或赋形剂，包括(但不限于)糖类(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)，淀粉(如玉米淀粉和土豆淀粉)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素)，麦芽，明胶，滑石，固体润滑剂(如硬脂酸和硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油，多元醇(如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇)，海藻酸，乳化剂，润湿剂(如月桂基硫酸钠)，着色剂，调味剂，压片剂、稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水，等渗盐溶液和磷酸盐缓冲液等；该载体可根据需要提高配方的稳定性、活性及生物有效性等，或在口服的情况下产生可接受的口感或气味。
本发明的药物制剂可以按照药剂学上的通用方法制成任何常规的形式，包括口服制剂和注射制剂。所述口服制剂优选的是片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、糖浆剂、汤剂和胶囊剂；更优选为片剂、颗粒剂、丸剂和胶囊剂。
本发明还提供一种式(1)化合物预防或治疗与肺纤维化相关的疾病的用途，该用途优选儿童肺纤维化。，所述肺纤维化可由常见慢性炎症、感染、环境剂、辐射、慢性病状、药物、化学毒物等诱导产生；其中：所述慢性炎症包括但不限于目前临床上的结节病、韦格纳氏肉芽肿病等；所述环境剂包括但不限于石棉、二氧化硅、暴露于某些气体等；所述辐射包括但不限于X射线、γ射线等；慢性病状包括但不限于狼疮、咽炎、支气管炎等；所述药物包括但不限于胺碘酮、博莱霉素、平阳霉素、环磷酰胺、阿糖胞苷、卡氮介、丝列霉素、白消安、甲氨喋呤和呋喃妥因等；所述化学毒物包括但不限于四氯化碳、酒精等。
本发明的有效成分的有效量根据给药途径、患者的症状、年龄、性别、体重、疾病的种类而不同，但通常为成人每天0.01-100mg/Kg的范围，儿童药量减半。就给药次数而言，一般可以1天分1-3次给药，如果是吸入剂，则可以根据患者病情，随时使用。但是，由于给药量根据各种条件而变化，因此也有小于上述给药量的量即足够的情形，另外，也有需要超过上述范围的给药量的情形。
具体实施方式
以下实施方式对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1 1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-乙基]-3-(3-甲基苯基)脲
步骤(1)：
将24.2g(0.1mol)4-氯-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶、6g(0.1mol)乙二胺和400ml1,4-二氧六环加入到1L圆底烧瓶中，加热至60℃，TLC监测反应至反应完全，蒸去溶剂，柱层析得化合物1-1 23.0g白色固体(产率86.3％)。
步骤(2)：
将26.7g(0.1mol)化合物1-1、13.3g(0.1mol)3-甲基苯异氰酸酯和300ml无水二氯甲烷加至1L圆底烧瓶中，于室温下搅拌2h。除去溶剂后，柱层析分离得化合物1白色固体37.1g(产率92.8％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.39(s，1H)，7.99(s，1H)，7.50(d,1H),7.44(s,1H),7.12(m,1H)，6.80(d,1H),6.2(s，1H)，6.0(s，1H)，4.0(s，1H)，3.39(d,2H)，3.32(d,2H),2.36(s，3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ167.6,158.7,157.7,157.1,149.5,138.1,137.9,135.5,131.8,128.6,124.8,121.1,117.4,106.7,52.9,46.7,20.9；ESI-MS：401.06[M+H+]。
实施例2 1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-乙基]-3-苯基脲
将26.7g(0.1mol)化合物1-1、11.9g(0.1mol)苯异氰酸酯和300ml无水二氯甲烷加至1L圆底烧瓶中，于室温下搅拌2h。除去溶剂后，柱层析分离得化合物2白色固体36.8g(产率95.3％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.39(s，1H)，7.99(s，1H)，7.64(m,2H),7.01-7.24(m,3H),6.2(s，1H)，6.0(s，1H)，4.0(s，1H)，3.39(d,2H)，3.32(d,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ167.6,158.7,157.7,157.1,149.5,138.2,135.5,131.8，128.7,128.6,124.8,120.4,120.2,106.7，52.9,46.7；ESI-MS：387.05[M+H+]。
实施例3 1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-乙基]-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲
将26.7g(0.1mol)化合物1-1、22.1g(0.1mol)3-三氟甲基-4-氯苯异氰酸酯和400ml无水二氯甲烷加至1L圆底烧瓶中，于室温下搅拌3h。除去溶剂后，柱层析分离得化合物3白色固体44.4g(产率90.9％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.39(s，1H)，7.99(s，1H)，7.77(s,1H),7.58(m,1H),7.18(m,1H)，6.3(s，1H)，6.0(s，1H)，4.0(s，1H)，3.39(d,2H)，3.32(d,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ167.7,158.7,157.7,157.1,149.5,136.6,135.5,131.8,131.6，129.4,126.2,110.2,106.7，52.9,46.7；ESI-MS：489.0[M+H+]。
实施例4 1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-乙基]-3-(3-氟苯基)脲
将26.7g(0.1mol)化合物1-1、13.7g(0.1mol)3-氟苯异氰酸酯和400ml无水二氯甲烷加至1L圆底烧瓶中，于室温下搅拌2h。除去溶剂后，柱层析分离得化合物4白色固体35.8g(产率88.6％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.39(s，1H)，7.99(s，1H)，7.35(s,1H),7.41(d,1H),7.22(m,1H)，6.71(m,1H)，6.1(s，1H)，6.0(s，1H)，4.0(s，1H)，3.39(d,2H)，3.32(d,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ167.7,162.3，158.7,157.7,157.1,149.5,139.8，130.3,135.5,131.8,116.2，111.1，106.7，52.9,46.7；ESI-MS：405.04[M+H+]。
实施例5 1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-乙基]-3-(吡啶-3-基)脲
将26.7g(0.1mol)化合物1-1、12.0g(0.1mol)3-吡啶异氰酸酯和400ml无水二氯甲烷加至1L圆底烧瓶中，于室温下搅拌2h。除去溶剂后，柱层析分离得化合物5白色固体35.8g(产率92.5％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.53(s，1H)，8.39(s，1H)，8.23(d，1H)，7.99(s，1H)，7.40(m,1H),7.26(m,1H)，6.10(s,1H)，6.0(s，1H)，4.0(s，1H)，3.39(d,2H)，3.32(d,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ167.7,158.7,157.7,157.1,149.5，145.1,139.0，137.9，135.5,131.8,,124.5,121.5，106.7，52.9,46.7；ESI-MS：388.04[M+H+]。
实施例6 1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-乙基]-3-(吡啶-4-基)脲
将26.7g(0.1mol)化合物1-1、12.0g(0.1mol)4-吡啶异氰酸酯和400ml无水二氯甲烷加至1L圆底烧瓶中，于室温下搅拌1.5h。除去溶剂后，柱层析分离得化合物6白色固体37.0g(产率95.6％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.44(d，2H)，8.39(s，1H)，7.99(s，1H)，6.64(d,2H),6.10(s,1H)，6.0(s，1H)，4.0(s，1H)，3.39(d,2H)，3.32(d,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ167.7,158.7,157.7,157.1,155.3,150.7,150.7，149.5，135.5,109.8,109.8，106.7，52.9,46.7；ESI-MS：388.04[M+H+]。
实施例7 1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-乙基]-3-(吡啶-2-基)脲
将26.7g(0.1mol)化合物1-1、12.0g(0.1mol)2-吡啶异氰酸酯和400ml无水二氯甲烷加至1L圆底烧瓶中，于室温下搅拌2h。除去溶剂后，柱层析分离得化合物7白色固体34.6g(产率89.5％)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.39(s，1H)，8.11(d，1H)，7.99(s，1H)，7.44(m,1H),6.70(d,1H)，6.60(m,1H)，6.10(s,1H)，6.0(s，1H)，4.0(s，1H)，3.39(d,2H)，3.32(d,2H)；13C-NMR(100 MHz,CDCl3)δ167.7,161.1,158.7，157.7,157.1,148.9，145.1,138.0，135.5,131.8,113.0,108.9，106.7，52.9,46.7；ESI-MS：388.04[M+H+]。
实施例8 1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-乙基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)脲
步骤(1)：
将24.2g(0.1mol)4-氯-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶、7.4g(0.1mol)丙二胺和400ml1,4-二氧六环加入到1L圆底烧瓶中，加热至60℃，TLC监测反应至反应完全，蒸去溶剂，柱层析得化合物8-1 18.9g白色固体(产率79.8％)。
步骤(2)：
将28.1g(0.1mol)化合物8-1、12.0g(0.1mol)4-甲基-3-吡啶异氰酸酯和400ml无水二氯甲烷加至1L圆底烧瓶中，于室温下搅拌2h。除去溶剂后，柱层析分离得化合物8白色固体38.1g(产率91.7％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.61(s，1H)，8.39(s，1H)，7.99(s，1H)，7.29(d,1H),7.25(d,1H)，6.23(s,1H)，6.11(s，1H)，4.0(s，1H)，3.16(d,2H)，3.06(d,2H),2.55(s，3H),1.78(m，2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ167.7,158.7，157.7,157.1,147.9，142.1,137.5，135.5,131.8,123.9,121.7，106.7，48.7,42.6,32.7；ESI-MS：416.08[M+H+]。
实施例9 1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-丙基]-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲
将28.1g(0.1mol)化合物8-1、22.1g(0.1mol)3-三氟甲基-4-氯苯异氰酸酯和500ml无水二氯甲烷加至1L圆底烧瓶中，于室温下搅拌3h。除去溶剂后，柱层析分离得化合物9白色固体45.0g(产率89.7％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.39(s，1H)，7.99(s，1H)，7.77(s,1H),7.58(d,1H)，7.19(d,1H)，6.13(s，1H)，6.01(s，1H)，4.0(s，1H)，3.16(d,2H)，3.06(d,2H),1.78(m，2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ167.7,158.7，157.7,157.1,149.5，136.6,135.5,131.8,131.5,129.4，126.2，125.1,118.5,110.2,106.7，48.7,42.6,32.7；ESI-MS：503.01[M+H+]。
实施例10 1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-丁基]-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲
步骤(1)：
将24.2g(0.1mol)4-溴-6-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶、8.8g(0.1mol)丁二胺和400ml1,4-二氧六环加入到1L圆底烧瓶中，加热至60℃，TLC监测反应至反应完全，蒸去溶剂，柱层析得化合物10-1 20.6g白色固体(产率82.3％)。
步骤(2)：
将29.5g(0.1mol)化合物10-1、22.1g(0.1mol)3-三氟甲基-4-氯苯异氰酸酯和500ml无水二氯甲烷加至1L圆底烧瓶中，于室温下搅拌3h。除去溶剂后，柱层析分离得化合物10白色固体50.1g(产率96.8％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.39(s，1H)，7.99(s，1H)，7.77(s,1H),7.58(d,1H)，7.18(d,1H)，6.11(s，1H)，6.01(s，1H)，4.0(s，1H)，3.16(d,2H)，3.06(d,2H),1.55(m，2H),1.52(m，2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ167.7,158.7，157.7,157.1,149.5，136.6,135.5,131.8,131.5,129.4，126.2，125.1,118.5,110.2,106.7，51.7，44.9,,28.6,28.5；ESI-MS：517.03[M+H+]。
实施例11 1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-丁基]-3-(6甲基吡啶-3基)脲
将29.5g(0.1mol)化合物10-1、12.0g(0.1mol)4-甲基-3-吡啶异氰酸酯和500ml无水二氯甲烷加至1L圆底烧瓶中，于室温下搅拌3h。除去溶剂后，柱层析分离得化合物10白色固体38.6g(产率89.9％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.61(s，1H)，8.39(s，1H)，7.99(s，1H)，7.29(d,1H),7.25(d,1H)，6.13(s，1H)，6.05(s，1H)，4.01(s，1H)，3.16(d,2H)，3.06(d,2H),1.55(m，2H),1.52(m，2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ167.7,158.7，157.7,157.1,149.5,147.8，142.1，137.5，135.5,131.8,123.9,121.7，106.7，51.7，44.9,,28.6,28.5，20.9；ESI-MS：430.09[M+H+]。
实施例12小鼠肺纤维化药效实验
1.实验方法
ICR雄性小鼠(选择体重25-30g范围的幼鼠)，分为空白组、模型组、阳性药组、实验化合物组，每组各30只。空白组注入生理盐水，其余各组均注入博莱霉素(5mg/kg)。造模后第7天开始，空白组、模型组每天灌胃生理盐水，阳性药组灌胃10mg/kg/d醋酸泼尼松，实验化合物组灌胃10mg/kg/d。连续灌胃至第28天。分别于第14、28天处死小鼠，称体重记录，解剖取出肺组织，冰生理盐水洗净，吸水纸吸干后称重，计算肺系数，肺系数＝肺重(mg)/体重(g)。将左小肺放入4％中性甲醛中固定，逐级酒精脱水，二甲苯透明，浸蜡，石蜡包埋后，常规切片，HE、Masson染色，观察肺组织形态、肺损伤及肺纤维化程度。其他肺叶分叶保存，用于HYP含量的测定。
2.实验结果
2.1小鼠体重的影响
表1
| 实验组 | 体重(0天)(g) | 体重(7天)(g) | 体重(14天)(g) | 体重(28天)(g) |
| 空白组 | 28 | 30 | 33 | 38 |
| 模型组 | 28 | 24 | 21 | 18 |
| 阳性组 | 29 | 24 | 26 | 32 |
| 化合物1 | 29 | 26 | 30 | 35 |
| 化合物2 | 29 | 25 | 28 | 33 |
| 化合物3 | 27 | 24 | 28 | 32 |
| 化合物4 | 28 | 23 | 29 | 36 |
| 化合物5 | 29 | 24 | 30 | 33 |
| 化合物6 | 27 | 23 | 30 | 35 |
| 化合物7 | 28 | 23 | 27 | 31 |
| 化合物8 | 27 | 23 | 29 | 35 |
| 化合物9 | 27 | 22 | 30 | 34 |
| 化合物10 | 28 | 23 | 27 | 30 |
| 化合物11 | 29 | 24 | 25 | 29 |
从表1中可以看出，与正常对照组比较，模型组小鼠体重明显下降；与模型组小鼠体重相比较，实验化合物组和阳性药物(醋酸泼尼松)组的体重均有明显上升。显示本发明化合物1-11可改善博莱霉素诱导肺纤维化小鼠的体质，减缓肺纤维化模型小鼠体重下降程度。
2.2小鼠肺系数的影响
表2
从表2可以看出，与正常对照组比较，模型组小鼠肺系数明显增高；与模型组小鼠肺系数相比较，实验化合物组组和阳性药物组的肺系数均有明显下降。显示本发明化合物1-11均可改善博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化，减缓模型小鼠肺纤维化发展程度。
2.3小鼠肺组织中HYP含量的影响
羟脯氨酸(HYP)是由结缔组织蛋白质水解所得的一种氨基酸，约占胶原重量的14％，对胶原蛋白的稳定性起关键作用，由于胶原是唯一含HYP较多的蛋白质，因此，测定HYP含量能反映组织胶原的总量变化。造模之后的第14、28天用消化法检测肺组织中HYP的含量。
表3
从表3可以看出，与对照组相比，14、28天时模型组肺组织HYP含量显著增加，与模型组相比，实验化合物组可明显降低肺组织中HYP含量。显示本发明化合物1-11均可改善博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化，降低模型肺组织胶原纤维含量，减缓模型小鼠肺纤维化发展程度。
3.结论
从表1、2和3中可以看出，与模型组相比，实验化合物组能够明显提升体重，降低肺系数，降低肺组织中HYP含量。与正常对照组相比，模型组小鼠肺组织中HYP含量显著增加，而在给予药物后，小鼠纤维化程度有不同程度的减轻，肺组织中HYP含量显著下降。说明本发明化合物1-11在肺纤维化过程中发挥作用，并减少肺组织中HYP的表达。本发明化合物可以作为预防或治疗肺纤维化疾病的药物，尤其是预防或治疗儿童肺纤维化疾病的药物。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (10)
1.一种下面式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于式(1)结构如下：
其中：
R1-R3可以一个或多个取代基，选自H、卤素、NO2、CN、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基或卤代烷氧基烷基；
Z1-Z6可以是C或N，其中至少两个为N；
n可以是1-5。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1-R3为H、卤素、烷基或卤代烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于n为1-3。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于Z1、Z2、Z3均为N。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于式(1)化合物为下列化合物：
1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-乙基]-3-(3-甲基苯基)脲；
1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-乙基]-3-苯基脲；
1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-乙基]-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲；
1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-乙基]-3-(3-氟苯基)脲；
1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-乙基]-3-(吡啶-3-基)脲；
1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-乙基]-3-(吡啶-4-基)脲；
1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-乙基]-3-(吡啶-2-基)脲；
1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-乙基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)脲；
1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-丙基]-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲；
1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-丁基]-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲；
1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-丁基]-3-(6甲基吡啶-3基)脲。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于式(1)化合物为下列化合物：
1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-乙基]-3-(3-氟苯基)脲；
1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-乙基]-3-(吡啶-4-基)脲；
1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-乙基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)脲；
1-[2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4基-胺基)-丙基]-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲。
7.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于该制备方法包括下列步骤：
步骤(1)：
式(2)化合物与二胺在有机溶剂中反应生成式(3)化合物；
反应温度为室温-100℃；
式(2)与二胺的摩尔比为1:(1.0-1.5)；
步骤(2)：
式(3)化合物与异氰酸酯于有机溶剂中反应生成式(1)化合物；
反应温度为0℃至室温；
其中R1-R3、n以及Z1-Z6如权利要求1所定义。
8.一种包含权利要求1-6任一项化合物与药学上可接受的载体的组合物。
9.权利要求1-6任一项化合物在制备预防或治疗与肺纤维化疾病相关的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于所述用途为预防或治疗儿童肺纤维化疾病。
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